La leucoencefalopatia comprende un gruppo di malattie neurologiche rare che danneggiano principalmente la sostanza bianca del cervello, dove il rivestimento protettivo attorno alle cellule nervose inizia a deteriorarsi. Gli approcci terapeutici variano significativamente a seconda del tipo specifico di disturbo, ma generalmente si concentrano sul rallentare la progressione, gestire i sintomi e affrontare le cause sottostanti che indeboliscono le difese immunitarie del corpo.

Come si affrontano le leucoencefalopatìe: obiettivi e strategie di trattamento

Quando una persona riceve una diagnosi di leucoencefalopatia, il percorso terapeutico inizia con la comprensione di ciò che si può realisticamente ottenere. Gli obiettivi principali del trattamento non riguardano sempre la guarigione della malattia, ma piuttosto il rallentamento della sua progressione, la gestione dei sintomi che influenzano la vita quotidiana e il miglioramento della qualità di vita complessiva per il maggior tempo possibile. L’approccio al trattamento dipende fortemente dal tipo specifico di leucoencefalopatia che una persona ha, da quanto è avanzata la malattia e da quali condizioni sottostanti potrebbero contribuire al problema.^[1]

I team medici oggi utilizzano sia trattamenti standard che sono stati approvati dalle società mediche, sia ricercano attivamente nuove terapie attraverso studi clinici. La sostanza bianca del cervello, costituita da fibre nervose ricoperte da mielina (una sostanza grassa che isola e protegge i nervi), viene danneggiata in queste condizioni. Quando la mielina si deteriora, i segnali nervosi non possono viaggiare correttamente, causando problemi di movimento, pensiero, linguaggio e vista. Le strategie terapeutiche mirano a proteggere ciò che rimane di questo rivestimento protettivo e a sostenere il sistema immunitario nella lotta contro il processo patologico.^[2]

La causa sottostante della leucoencefalopatia determina l’intero piano di trattamento. Ad esempio, se la condizione si sviluppa perché il sistema immunitario di qualcuno è stato gravemente indebolito dall’HIV/AIDS, da trattamenti contro il cancro o da farmaci immunosoppressori, il primo passo è affrontare quella debolezza immunitaria. Senza un sistema immunitario funzionante, il corpo non può difendersi dalla riattivazione virale o dal danno continuo al tessuto cerebrale.^[3]

Trattamenti standard: rafforzare le difese naturali del corpo

Il cardine del trattamento di molte forme di leucoencefalopatia, in particolare la leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), implica il rafforzamento del sistema immunitario piuttosto che l’attacco diretto al virus o al processo patologico. Attualmente non esistono farmaci in grado di bloccare efficacemente l’infezione virale responsabile della PML senza causare grave tossicità al paziente. Questo significa che i professionisti medici devono concentrarsi nell’aiutare i meccanismi di difesa del corpo a recuperare la loro forza.^[1]

Per le persone con PML associata all’HIV, il trattamento standard è la terapia antiretrovirale (ART). Si tratta di farmaci potenti progettati per ridurre la quantità di virus HIV nel corpo, il che consente al sistema immunitario di ricostruirsi gradualmente. Quando iniziata immediatamente dopo la diagnosi di PML, l’ART può essere benefica per la maggior parte degli individui, con studi che mostrano che fino alla metà delle persone con HIV-PML può sopravvivere quando la loro funzione immunitaria viene ripristinata attraverso questi farmaci. Prima che la terapia antiretrovirale efficace diventasse disponibile, fino al cinque percento delle persone che vivono con l’HIV sviluppava eventualmente la PML, rendendola una delle malattie caratteristiche dell’AIDS.^[1]

Quando la PML si sviluppa in persone che assumono farmaci immunosoppressori per condizioni come la sclerosi multipla, l’artrite reumatoide, il lupus sistemico o per prevenire il rigetto di trapianti d’organo, l’approccio terapeutico si sposta sulla rimozione o riduzione di questi farmaci che sopprimono il sistema immunitario. Farmaci come natalizumab, rituximab e altri che modificano o sopprimono il sistema immunitario possono aumentare il rischio di PML. Interrompere questi farmaci consente al sistema immunitario di iniziare a recuperare, anche se questo processo richiede tempo.^[3]

Una procedura specializzata chiamata plasmaferesi viene talvolta utilizzata per accelerare la rimozione di questi agenti terapeutici dal flusso sanguigno, particolarmente quando il farmaco è natalizumab. Questa tecnica comporta la filtrazione del sangue per rimuovere le molecole del farmaco, il che può aiutare il sistema immunitario a recuperare più rapidamente. L’obiettivo è invertire lo stato di immunodeficienza che ha permesso alla PML di svilupparsi in primo luogo.^[1][8]

La durata del trattamento varia significativamente da persona a persona. Per coloro con PML associata all’HIV, la terapia antiretrovirale continua tipicamente a tempo indeterminato, poiché l’interruzione di questi farmaci permetterebbe al virus di riprendersi e indebolire nuovamente il sistema immunitario. Per le persone la cui PML si è sviluppata a causa di altri trattamenti immunosoppressori, la tempistica di recupero dipende da quanto rapidamente il sistema immunitario può ricostruirsi dopo che quei farmaci sono stati interrotti. Questo processo può richiedere diversi mesi, durante i quali i pazienti richiedono un monitoraggio ravvicinato sia per il miglioramento che per potenziali complicazioni.^[5]

Le cure di supporto svolgono un ruolo cruciale durante tutto il trattamento. Questo include la gestione di sintomi specifici man mano che si presentano. La fisioterapia può aiutare le persone a mantenere mobilità e forza nonostante la debolezza progressiva. La terapia del linguaggio può assistere coloro che lottano con difficoltà di comunicazione. La terapia occupazionale aiuta le persone ad adattare le loro attività quotidiane alle capacità in cambiamento. La gestione del dolore, la prevenzione delle convulsioni quando necessario e il supporto emotivo fanno tutti parte dell’approccio di cura completo.^[3]

Gli effetti collaterali dal ripristino del sistema immunitario possono essere significativi. Quando la terapia antiretrovirale viene iniziata in persone con HIV-PML, potrebbero sperimentare ciò che i medici chiamano sindrome infiammatoria da ricostituzione immunitaria. Questo accade perché il sistema immunitario in recupero riconosce improvvisamente l’infezione nel cervello e monta una risposta infiammatoria aggressiva. Questo può temporaneamente peggiorare i sintomi neurologici e causare nuovi problemi come mal di testa gravi, confusione o convulsioni. Gli operatori sanitari devono osservare attentamente queste complicazioni e possono utilizzare farmaci antinfiammatori per gestirle.^[5]

Trattamenti innovativi negli studi clinici: nuove speranze per i pazienti

Poiché i trattamenti standard per la PML hanno limitazioni significative, i ricercatori stanno esplorando attivamente nuovi approcci terapeutici attraverso studi clinici. Questi studi sono particolarmente importanti per le persone i cui sistemi immunitari non possono essere prontamente ripristinati o che continuano a peggiorare nonostante il trattamento standard. La comunità di ricerca ha sviluppato diverse strategie promettenti che funzionano in modi fondamentalmente diversi dagli approcci tradizionali.^[5]

Una strategia innovativa in fase di test implica il trasferimento adottivo di linfociti T. Questo approccio riconosce che le persone con PML mancano di cellule immunitarie sufficienti specificamente addestrate a riconoscere e combattere il virus JC (il virus responsabile della PML). In questa terapia, i ricercatori raccolgono cellule immunitarie da donatori sani che hanno forti risposte anti-virus JC. Queste cellule vengono poi preparate in laboratorio e trasferite nel paziente. L’idea è dare al sistema immunitario del paziente un esercito immediato di cellule che combattono il virus piuttosto che aspettare che il proprio sistema immunitario si ricostruisca lentamente. I primi studi di questo approccio hanno mostrato promesse nel promuovere risposte immunitarie anti-virus JC in persone che altrimenti hanno un’immunità molto debole.^[5]

Un altro approccio all’avanguardia implica le terapie con inibitori dei checkpoint immunitari. Questi farmaci sono già approvati per il trattamento di alcuni tumori, ma i ricercatori li stanno ora testando nei pazienti con PML. Gli inibitori dei checkpoint immunitari funzionano rimuovendo i “freni” sul sistema immunitario. Normalmente, il corpo ha meccanismi per prevenire che il sistema immunitario diventi iperattivo, ma nei pazienti con PML con immunità indebolita, rimuovere questi freni può aiutare a scatenare una risposta immunitaria più forte contro il virus. Queste terapie rappresentano studi di Fase II, dove i ricercatori stanno studiando non solo la sicurezza ma anche se i trattamenti migliorano effettivamente gli esiti dei pazienti. I risultati preliminari hanno mostrato che alcuni pazienti sperimentano miglioramenti nei parametri clinici, anche se i trattamenti devono essere usati con attenzione per evitare di scatenare un’infiammazione eccessiva.^[5]

Diversi farmaci antivirali sperimentali sono stati utilizzati in persone con PML sotto permesso speciale della Food and Drug Administration statunitense. I test di laboratorio hanno trovato questi farmaci efficaci contro l’infezione da virus JC, ma il loro uso in pazienti reali è stato limitato e attentamente monitorato. Questi trattamenti sono tipicamente riservati alle persone che non stanno rispondendo agli approcci standard di ripristino immunitario. Poiché la PML è così rara, condurre studi clinici su larga scala per provare definitivamente se questi farmaci funzionano è stato impegnativo.^[1]

Il meccanismo d’azione di queste terapie innovative varia, ma tutte mirano a potenziare la capacità del corpo di riconoscere ed eliminare il virus che causa il danno cerebrale. Le terapie con linfociti T forniscono direttamente cellule immunitarie virus-specifiche. Gli inibitori dei checkpoint potenziano l’attività di qualunque cellula immunitaria rimanga. Gli antivirali sperimentali tentano di interferire con la replicazione virale a livello molecolare, impedendo al virus di fare copie di se stesso e diffondersi a nuove cellule cerebrali.^[5]

Gli studi clinici per i trattamenti della PML vengono condotti in molteplici località inclusi Stati Uniti, Europa e altre regioni. L’idoneità dei pazienti per questi studi dipende tipicamente da diversi fattori: il tipo specifico di leucoencefalopatia, la causa sottostante, quanto è avanzata la malattia e se i trattamenti standard sono già stati provati. Alcuni studi sono specificamente progettati per persone con PML associata all’HIV, mentre altri si concentrano sulla PML che si sviluppa in persone che assumono certi farmaci. I ricercatori esaminano attentamente i potenziali partecipanti per assicurarsi che soddisfino i criteri specifici di ogni studio.^[5]

Gli studi clinici di Fase I si concentrano principalmente sulla sicurezza, testando se un nuovo trattamento causa effetti collaterali inaccettabili negli esseri umani. Gli studi di Fase II esaminano sia la sicurezza che l’efficacia, valutando se il trattamento migliora effettivamente gli esiti della malattia in un piccolo gruppo di pazienti. Gli studi di Fase III coinvolgono numeri maggiori di pazienti e confrontano il nuovo trattamento direttamente con gli approcci standard attuali per determinare se offre vantaggi genuini. Per malattie rare come la PML, anche raggiungere la Fase II può essere impegnativo a causa della difficoltà di trovare abbastanza pazienti idonei.^[5]

I risultati preliminari di alcuni studi sui trattamenti innovativi sono stati cautamente incoraggianti. Alcuni studi riportano miglioramenti nei parametri clinici come il rallentamento della progressione dei sintomi neurologici, la stabilizzazione delle lesioni cerebrali visibili nelle scansioni RM e la riduzione dei livelli di virus rilevati nel liquido cerebrospinale. Alcuni pazienti hanno mostrato profili di sicurezza positivi, tollerando i trattamenti sperimentali senza complicazioni potenzialmente fatali. Tuttavia, i ricercatori sottolineano che questi sono risultati preliminari e che è necessaria molta più ricerca per determinare quali approcci si riveleranno alla fine più efficaci.^[5]

Metodi di trattamento più comuni

• Ripristino del sistema immunitario
  • Terapia antiretrovirale (ART) per persone con PML associata all’HIV, utilizzando farmaci per ridurre l’HIV e consentire il recupero del sistema immunitario
  • Interruzione dei farmaci immunosoppressori come natalizumab, rituximab e altri farmaci immunomodulatori
  • Plasmaferesi per accelerare la rimozione dei farmaci immunosoppressori dal flusso sanguigno
• Approcci immunoterapici
  • Trasferimento adottivo di linfociti T, fornendo cellule immunitarie virus-specifiche da donatori sani
  • Terapie con inibitori dei checkpoint immunitari per rimuovere i freni sul sistema immunitario
• Cure di supporto
  • Fisioterapia per mantenere mobilità e forza
  • Terapia del linguaggio per difficoltà di comunicazione
  • Terapia occupazionale per adattare le attività quotidiane
  • Gestione dei sintomi inclusi controllo del dolore e prevenzione delle convulsioni
• Farmaci antivirali sperimentali
  • Farmaci trovati efficaci contro il virus JC nei test di laboratorio, utilizzati sotto permesso speciale FDA
  • Riservati ai pazienti che non rispondono agli approcci standard di ripristino immunitario