La leucoencefalopatia multifocale progressiva è una rara ma grave infezione cerebrale che colpisce le persone con un sistema immunitario severamente indebolito. Comprendere le sue cause, i sintomi e i fattori di rischio può aiutare chi è a rischio a riconoscere i segnali d’allarme precocemente e a cercare un’adeguata assistenza medica.

Cos’è la Leucoencefalopatia Multifocale Progressiva?

La leucoencefalopatia multifocale progressiva, comunemente nota come PML, è una rara infezione cerebrale che attacca il rivestimento protettivo delle cellule nervose. Questo rivestimento, chiamato mielina, è una sostanza oleosa che isola i neuroni nella sostanza bianca del cervello e del midollo spinale, proprio come il rivestimento di plastica attorno a un filo elettrico protegge il metallo all’interno. Quando la mielina si deteriora, le cellule nervose non possono trasmettere correttamente i segnali, portando a gravi problemi neurologici.^[1]

Il nome stesso ci dice molto sulla malattia. “Progressiva” significa che la condizione peggiora nel tempo. “Multifocale” indica che tipicamente colpisce più parti del cervello piuttosto che una sola area. “Leucoencefalopatia” si riferisce alla malattia della sostanza bianca nel cervello. Queste tre caratteristiche insieme descrivono una condizione che si diffonde attraverso diverse regioni cerebrali e peggiora senza intervento.^[2]

La PML causa un danno cerebrale significativo che può portare a una serie di problemi neurologici tra cui difficoltà di pensiero, perdita della vista, debolezza e cambiamenti nella personalità. Poiché è progressiva, i sintomi tipicamente iniziano in modo sottile ma diventano più gravi nel corso di settimane o mesi. La condizione può essere fatale e, anche con il trattamento, molte persone rimangono con disabilità permanenti.^[1]

Epidemiologia

La leucoencefalopatia multifocale progressiva è considerata una malattia rara. Tuttavia, la sua incidenza è cambiata drasticamente nel corso dei decenni a causa dei cambiamenti nella popolazione a rischio. Prima dell’epidemia di HIV/AIDS negli anni ’80, la PML era estremamente rara e si manifestava principalmente nelle persone con tumori del sangue come leucemia o linfoma, e in coloro che avevano ricevuto trapianti di organi.^[3]

La pandemia di AIDS ha portato la PML in primo piano. Gli studi stimano che, prima che la terapia antiretrovirale efficace diventasse disponibile, fino al cinque percento delle persone che vivevano con l’HIV alla fine sviluppavano la PML. Per questi pazienti, la PML era considerata una malattia che definiva l’AIDS, il che significa che la sua presenza indicava che l’infezione da HIV era progredita fino all’AIDS.^[1]

L’introduzione della terapia antiretrovirale ha cambiato drasticamente il panorama. Questo trattamento ripristina efficacemente la funzione del sistema immunitario nelle persone con HIV e, di conseguenza, fino alla metà di tutte le persone con PML correlata all’HIV può ora sopravvivere. Mentre l’HIV rimane la condizione sottostante più comune per la PML in tutto il mondo, rappresentando circa l’85 percento dei casi, le prospettive sono migliorate significativamente con il trattamento moderno.^[10]

Più recentemente, l’uso crescente di alcuni farmaci immunosoppressivi e immunomodulatori ha portato a una nuova popolazione di persone a rischio di PML. Si tratta di pazienti in trattamento per malattie autoimmuni come sclerosi multipla, artrite reumatoide e lupus, così come coloro che ricevono trattamenti per prevenire il rigetto del trapianto di organi. Man mano che questi potenti farmaci sono diventati più ampiamente prescritti, la proporzione di casi di PML che si verificano in persone senza HIV è gradualmente aumentata.^[7]

Cause

La leucoencefalopatia multifocale progressiva è causata da un virus comune chiamato virus JC, dal nome di John Cunningham, la prima persona dal cui tessuto il virus è stato identificato con successo. Gli scienziati lo chiamano anche poliomavirus umano 2 o poliomavirus JC. Questo virus è notevolmente diffuso nella popolazione generale.^[2]

Gli studi dimostrano che tra il 39 e il 90 percento degli adulti è stato infettato dal virus JC ad un certo punto della loro vita. Ciò significa che la maggior parte delle persone porta il virus senza mai saperlo. Il virus tipicamente infetta le persone durante l’infanzia, possibilmente attraverso cibo o acqua contaminati, o attraverso il contatto con l’urina. Una volta che una persona è infettata, il virus stabilisce quella che i medici chiamano un’infezione latente, il che significa che rimane nel corpo senza causare sintomi o problemi.^[3]

Nelle persone sane con un sistema immunitario normale, il virus JC non causa alcun sintomo. Il sistema immunitario mantiene il virus sotto controllo, impedendogli di diventare attivo. Il virus tipicamente vive silenziosamente nei reni, nel midollo osseo o possibilmente nel cervello, dove rimane dormiente per anni o anche per tutta la vita senza causare alcun danno.^[2]

La PML si sviluppa solo quando qualcosa va seriamente storto con il sistema immunitario. Quando le difese immunitarie diventano gravemente indebolite, il virus JC può riattivarsi e subire cambiamenti genetici che gli permettono di attaccare il cervello. Il virus colpisce e distrugge specificamente gli oligodendrociti, che sono le cellule responsabili della produzione di mielina. Quando queste cellule muoiono, il rivestimento di mielina sulle cellule nervose si deteriora, interrompendo la comunicazione tra diverse parti del cervello e causando i sintomi neurologici caratteristici della PML.^[1]

Gli esperti stanno ancora cercando di capire completamente perché alcune persone con un sistema immunitario indebolito sviluppano la PML mentre altre no, anche quando portano il virus JC. Sembra che il virus possa aver bisogno di essere presente in luoghi specifici del corpo, subire particolari mutazioni genetiche e trovare un’opportunità quando la sorveglianza immunitaria è al minimo. Alcune ricerche suggeriscono che l’HIV stesso possa avere effetti sul tessuto cerebrale o sul virus JC che rendono la PML più probabile nelle persone con AIDS rispetto ad altre condizioni di immunosoppressione.^[3]

Fattori di Rischio

Il fattore di rischio più importante per lo sviluppo della PML è avere un sistema immunitario gravemente compromesso. Senza un’adeguata funzione immunitaria, il corpo non può tenere sotto controllo il virus JC, e il virus può riattivarsi e attaccare il cervello. Diverse condizioni e situazioni possono indebolire il sistema immunitario abbastanza da mettere qualcuno a rischio.^[2]

Le persone che vivono con HIV e AIDS rappresentano il gruppo più numeroso a rischio di PML. Prima che la terapia antiretrovirale diventasse disponibile, l’HIV era di gran lunga la principale causa di PML, e rimane la condizione sottostante più comune ancora oggi. La maggior parte delle persone con HIV che sviluppano la PML hanno conteggi di cellule CD4 molto bassi, tipicamente inferiori a 200 cellule per microlitro, indicando un’immunità gravemente indebolita. Tuttavia, ci sono stati rari rapporti di PML che si verificano in pazienti con HIV con conteggi di CD4 più elevati.^[10]

I pazienti oncologici rappresentano un altro gruppo ad alto rischio, in particolare quelli con tumori del sangue e tumori del sistema linfatico. Le persone con leucemia, malattia di Hodgkin o linfoma hanno sistemi immunitari compromessi sia dalla loro malattia che dalla chemioterapia utilizzata per trattarla. Questi pazienti erano tra i primi casi identificati di PML prima dell’epidemia di AIDS.^[1]

Le persone che hanno ricevuto trapianti di organi devono assumere farmaci immunosoppressivi per il resto della loro vita per impedire ai loro corpi di rigettare l’organo trapiantato. Questi farmaci indeboliscono intenzionalmente il sistema immunitario e, sebbene questo sia necessario affinché il trapianto abbia successo, crea anche una finestra di vulnerabilità per la riattivazione del virus JC.^[2]

Gli individui con malattie autoimmuni come sclerosi multipla, artrite reumatoide e lupus eritematoso sistemico possono essere a rischio, specialmente se vengono trattati con determinati farmaci. Alcuni dei trattamenti più efficaci per queste condizioni funzionano sopprimendo o modificando il sistema immunitario. In particolare, un farmaco chiamato natalizumab, usato per trattare la sclerosi multipla, è stato collegato a un aumentato rischio di PML. Altri farmaci associati al rischio di PML includono rituximab, efalizumab e vari altri immunosoppressori e terapie biologiche.^[3]

I pazienti che assumono determinati farmaci per condizioni infiammatorie come psoriasi e malattia di Crohn possono anche affrontare un rischio aumentato. Il rischio sembra aumentare con la durata del trattamento e quando vengono utilizzate insieme più terapie immunosoppressive. Per farmaci come il natalizumab, i medici monitorano attentamente i pazienti e possono testare gli anticorpi del virus JC prima di iniziare il trattamento per aiutare a valutare il rischio individuale.^[4]

Sintomi

I sintomi della PML variano considerevolmente da persona a persona a seconda di quali parti del cervello sono colpite dall’infezione e di quanto esteso è il danno. Per la maggior parte delle persone, i sintomi iniziano gradualmente e in modo sottile, poi peggiorano progressivamente nel corso di diverse settimane o mesi. Questa progressione è uno dei segni distintivi della malattia.^[1]

Uno dei sintomi più precoci e comuni è la goffaggine o la mancanza di coordinazione. Le persone possono trovarsi a far cadere le cose più spesso, urtare contro gli oggetti o avere difficoltà con compiti che richiedono un controllo motorio fine. Questo accade perché la PML colpisce le parti del cervello che coordinano il movimento. Insieme alla goffaggine, spesso si sviluppa una debolezza progressiva, che può colpire un lato del corpo più dell’altro o può essere limitata a un singolo arto.^[2]

Anche le difficoltà nel parlare e nel pensare sono sintomi precoci prominenti. Le persone possono avere difficoltà a trovare le parole giuste, parlare più lentamente del solito o avere problemi ad esprimere chiaramente i loro pensieri. Il pensiero può diventare più lento e meno acuto, e le persone possono avere difficoltà a concentrarsi o a risolvere problemi. I membri della famiglia potrebbero notare questi cambiamenti prima della persona colpita.^[1]

Man mano che la malattia progredisce, emergono tipicamente sintomi più gravi. Possono svilupparsi problemi alla vista, tra cui cecità parziale che colpisce metà del campo visivo, o visione doppia. Alcune persone sviluppano cecità completa se il virus danneggia le parti del cervello responsabili dell’elaborazione delle informazioni visive. Le difficoltà nel parlare possono peggiorare al punto in cui una persona perde completamente la capacità di parlare.^[2]

Molte persone con PML sperimentano cambiamenti di personalità o problemi comportamentali. Possono diventare più ritirate, mostrare meno interesse nelle attività che una volta apprezzavano o mostrare emozioni che sembrano inappropriate per la situazione. In alcuni casi, le persone sviluppano demenza, con significativa perdita di memoria e confusione. Man mano che la malattia avanza, molte persone diventano incapaci di prendersi cura di se stesse e possono alla fine diventare allettate.^[5]

Sebbene meno comuni, alcune persone sperimentano mal di testa o convulsioni, in particolare quelle con infezione da HIV in stadio terminale. La gamma e la gravità dei sintomi riflettono il fatto che la PML può colpire più aree del cervello simultaneamente, causando danni in luoghi diversi. Questa natura multifocale della malattia è ciò che rende la sua presentazione così variabile da una persona all’altra.^[5]

Senza trattamento, la progressione dei sintomi porta a disabilità potenzialmente letali. La morte si verifica comunemente entro uno-nove mesi dopo l’inizio dei sintomi, anche se alcune persone sopravvivono più a lungo. Le prospettive dipendono fortemente da ciò che ha causato la debolezza del sistema immunitario in primo luogo e se quella condizione sottostante può essere efficacemente trattata.^[5]

Prevenzione

Poiché il virus JC è così comune e la maggior parte delle persone viene infettata durante l’infanzia, prevenire l’infezione iniziale con il virus non è una strategia realistica. Non è disponibile alcun vaccino per il virus JC, e il virus tipicamente non causa problemi negli individui sani, quindi le misure di prevenzione di routine per la popolazione generale non sono necessarie.^[2]

Per le persone a rischio di PML a causa di un sistema immunitario indebolito, la prevenzione si concentra sul monitoraggio attento e sulla valutazione del rischio. Prima di iniziare determinati farmaci immunosoppressivi, in particolare il natalizumab per la sclerosi multipla, i medici tipicamente testano i pazienti per gli anticorpi del virus JC. Questo esame del sangue può rilevare se qualcuno è stato esposto al virus e può aiutare a stimare il rischio di sviluppare la PML. I pazienti che risultano negativi hanno un rischio inferiore, mentre quelli con test positivi, specialmente con alti livelli di anticorpi, possono affrontare un rischio più elevato.^[15]

Anche se il test iniziale è negativo, i medici tipicamente ripetono l’esame del sangue ogni sei mesi durante il trattamento, perché le persone possono essere infettate dal virus JC in qualsiasi momento. Per i farmaci con il più alto rischio di PML, i medici possono raccomandare di limitare la durata del trattamento o di evitare combinazioni di più farmaci immunosoppressivi, che possono aumentare il rischio.^[15]

Per le persone che vivono con l’HIV, mantenere una forte funzione immunitaria attraverso l’uso costante della terapia antiretrovirale è la strategia di prevenzione più efficace. Mantenere la carica virale bassa e i conteggi delle cellule CD4 alti aiuta a mantenere il sistema immunitario abbastanza forte da controllare il virus JC. Il follow-up medico regolare e l’aderenza ai farmaci prescritti sono cruciali.^[1]

Le persone a rischio dovrebbero essere educate sui sintomi della PML in modo da poter segnalare immediatamente qualsiasi nuovo problema neurologico ai loro medici. La diagnosi precoce, sebbene non prevenga la PML, può portare a un intervento più tempestivo e potenzialmente a risultati migliori. I pazienti che assumono farmaci ad alto rischio dovrebbero avere valutazioni neurologiche regolari e imaging cerebrale come parte del loro piano di monitoraggio.^[2]

Per i pazienti che già assumono farmaci immunosoppressivi e che sviluppano sintomi preoccupanti, può essere necessario interrompere il farmaco incriminato. Questa decisione deve essere attentamente bilanciata contro i rischi del peggioramento della malattia sottostante, e dovrebbe sempre essere presa in stretta consultazione con i medici. In alcuni casi, una procedura chiamata plasmaferesi può essere utilizzata per rimuovere rapidamente determinati farmaci dal flusso sanguigno, in particolare il natalizumab.^[5]

Fisiopatologia

La fisiopatologia della PML coinvolge una complessa serie di eventi che iniziano con la riattivazione del virus JC e terminano con la distruzione diffusa della sostanza bianca del cervello. Comprendere questi cambiamenti aiuta a spiegare perché la PML causa danni neurologici così devastanti e perché il trattamento è così impegnativo.^[7]

In circostanze normali, il virus JC rimane dormiente in vari tessuti del corpo, compresi i reni e possibilmente il midollo osseo. Il virus può essere trovato nell’urina di circa il 30 percento degli individui sani, dove viene eliminato in modo intermittente senza causare alcun sintomo. Il sistema immunitario, in particolare la risposta immunitaria cellulare che coinvolge le cellule T, mantiene il virus sotto stretto controllo e impedisce che diventi attivo.^[10]

Quando il sistema immunitario diventa gravemente indebolito, questo controllo si rompe. Il virus può quindi subire mutazioni genetiche e eventi di ricombinazione che gli permettono di acquisire nuove proprietà. Questi cambiamenti consentono al virus di attraversare la barriera emato-encefalica, entrare nel sistema nervoso centrale e colpire specificamente gli oligodendrociti—le cellule responsabili della produzione e del mantenimento della mielina nel cervello.^[4]

Una volta all’interno del cervello, il virus JC infetta gli oligodendrociti e inizia a replicarsi. Man mano che il virus si moltiplica, distrugge queste cellule critiche dall’interno. Quando gli oligodendrociti muoiono, non possono più produrre o mantenere le guaine mieliniche che isolano le fibre nervose. Senza questo rivestimento protettivo, le cellule nervose non possono trasmettere efficientemente i segnali elettrici, portando a una comunicazione interrotta tra diverse parti del cervello.^[1]

La distruzione della mielina, chiamata demielinizzazione, si verifica in più posizioni in tutta la sostanza bianca del cervello—da cui il termine “multifocale”. Queste aree di danno appaiono come lesioni negli studi di imaging cerebrale. Le lesioni possono verificarsi praticamente in qualsiasi parte della sostanza bianca, ma più comunemente colpiscono le regioni coinvolte nel controllo motorio, nella visione, nella cognizione e nel linguaggio. La posizione specifica delle lesioni determina quali sintomi una persona sperimenta.^[2]

Oltre agli oligodendrociti, il virus JC può anche infettare gli astrociti, un altro tipo di cellula cerebrale che fornisce supporto e nutrimento ai neuroni. L’infezione degli astrociti può portare a ulteriori danni cerebrali e può contribuire alla natura progressiva della malattia. Man mano che sempre più aree di sostanza bianca vengono distrutte, la funzione neurologica continua a deteriorarsi.^[7]

Una situazione particolarmente complessa può verificarsi nelle persone con HIV che iniziano la terapia antiretrovirale. Man mano che il loro sistema immunitario inizia a riprendersi, possono sviluppare quella che viene chiamata sindrome infiammatoria da ricostituzione immunitaria, o IRIS. In questo scenario, il sistema immunitario in ripresa riconosce il virus JC nel cervello e monta una risposta infiammatoria contro di esso. Sebbene l’infiammazione sia normalmente utile per combattere le infezioni, nello spazio confinato del cervello, può effettivamente causare danni aggiuntivi. Questi casi, chiamati PML-IRIS, possono verificarsi da una settimana a 26 mesi dopo l’inizio del trattamento.^[4]

La sfida nel trattamento della PML risiede nel fatto che attualmente non esistono farmaci antivirali che possano efficacemente eliminare il virus JC dal cervello senza causare tossicità inaccettabile. La strategia di trattamento primaria si concentra quindi sul ripristino della funzione immunitaria in modo che le difese del corpo possano controllare il virus. Tuttavia, questo ripristino deve avvenire abbastanza rapidamente da prevenire danni fatali, gestendo anche il rischio di complicazioni infiammatorie. Questo delicato equilibrio rende la PML una condizione particolarmente difficile da trattare.^[1]