La lesione traumatica da riperfusione è una condizione medica paradossale in cui il ripristino del flusso sanguigno ai tessuti dopo un periodo di privazione di ossigeno causa effettivamente danni aggiuntivi invece di portare solo sollievo. Questo paradosso rappresenta una sfida per i medici che trattano infarti, ictus e altre emergenze in cui ristabilire la circolazione è essenziale per la sopravvivenza.

Che cos’è la lesione traumatica da riperfusione?

La lesione traumatica da riperfusione, chiamata anche lesione da ischemia-riperfusione o lesione da riossigenazione, si verifica quando l’apporto di sangue ritorna al tessuto dopo un periodo senza ossigeno adeguato. Durante il tempo in cui il tessuto è privo di flusso sanguigno—una condizione chiamata ischemia—le cellule si danneggiano a causa della carenza di ossigeno e nutrienti. Sorprendentemente, quando il flusso sanguigno viene ripristinato, l’improvviso ritorno di sangue ricco di ossigeno può scatenare infiammazione e ulteriore morte cellulare invece di permettere semplicemente ai tessuti di guarire. Questo crea un “secondo colpo” di danno che si aggiunge alla lesione originale.^[1][2]

La condizione colpisce molteplici organi in tutto il corpo, inclusi cuore, cervello, reni, fegato, intestino e muscoli scheletrici. Nei casi gravi, il danno causato dalla lesione da riperfusione può diffondersi oltre l’organo inizialmente colpito e scatenare un’infiammazione diffusa, portando potenzialmente all’insufficienza multiorgano—una situazione pericolosa in cui diversi organi smettono di funzionare correttamente contemporaneamente.^[3][4]

Comprendere la lesione da riperfusione è cruciale perché si verifica in molte emergenze mediche comuni. Quando qualcuno subisce un infarto, un ictus o una lesione traumatica che interrompe l’apporto di sangue, i medici lavorano urgentemente per ripristinare la circolazione. Tuttavia, l’atto stesso di ristabilire il flusso sanguigno può paradossalmente peggiorare il danno tissutale già verificatosi durante il periodo di insufficiente apporto di sangue.^[5]

Dove e quanto spesso si verifica la lesione da riperfusione?

La lesione da riperfusione è direttamente correlata alla durata del periodo in cui i tessuti rimangono senza flusso sanguigno adeguato. Più lungo è il periodo di ischemia, maggiore è il rischio di danno significativo quando il flusso sanguigno ritorna. La ricerca ha dimostrato che i pazienti che ricevono terapia trombolitica entro un’ora dall’infarto sperimentano una riduzione del 51% nelle dimensioni del tessuto cardiaco danneggiato, rispetto a una riduzione di solo il 31% in coloro trattati dopo una o due ore. Questo dimostra quanto sia critico il fattore tempo nel prevenire una lesione da riperfusione estesa.^[3]

Nel contesto degli ictus, i tassi di complicanze emorragiche nel cervello—una grave conseguenza della lesione da riperfusione—variano a seconda del tipo di trattamento utilizzato. Quando i farmaci trombolitici vengono somministrati direttamente nelle arterie cerebrali, circa il 10% dei pazienti sperimenta complicanze emorragiche. Quando questi farmaci vengono somministrati attraverso una vena, il tasso scende a circa il 6,4%. Le procedure più recenti basate su dispositivi per rimuovere i coaguli di sangue mostrano tassi ancora più bassi, che vanno dal 2% al 4%.^[3][13]

Dopo un arresto cardiaco, quando il cuore smette di battere e viene poi riavviato, la lesione da riperfusione gioca un ruolo importante nel determinare se i pazienti sopravvivono e si riprendono. Solo il 20%-40% delle persone che subiscono un arresto cardiaco fuori dall’ospedale raggiunge il ritorno della circolazione spontanea—cioè il loro cuore ricomincia a battere. Tra coloro il cui cuore riparte, il 40%-50% sopravvive abbastanza a lungo da lasciare l’ospedale. Molti sopravvissuti affrontano problemi duraturi, incluse difficoltà cognitive sottili o, in alcuni casi, gravi disabilità neurologiche. La qualità della rianimazione cardiopolmonare eseguita durante l’arresto cardiaco influenza significativamente la gravità della lesione da riperfusione che segue.^[14]

La lesione da riperfusione è anche una preoccupazione importante in contesti chirurgici, particolarmente nel trapianto di fegato e nelle chirurgie vascolari dove i chirurghi devono temporaneamente interrompere e poi ripristinare il flusso sanguigno ai tessuti. Nei pazienti con ischemia critica degli arti—grave blocco delle arterie nelle gambe—il ripristino del flusso sanguigno può risultare in aumento del dolore e gonfiore, anche se questo tipicamente colpisce meno del 10% dei pazienti e di solito si risolve entro una settimana.^[2][9]

Quali sono le cause della lesione da riperfusione?

La lesione da riperfusione sorge da diverse situazioni mediche in cui i tessuti sperimentano un periodo senza flusso sanguigno adeguato, seguito dal ripristino della circolazione. Le cause più comuni includono infarti del miocardio (quando i vasi sanguigni che irrorano il cuore si bloccano), ictus (quando le arterie cerebrali sono ostruite), lesioni traumatiche che danneggiano i vasi sanguigni, trapianto d’organo e procedure chirurgiche che richiedono l’interruzione temporanea del flusso sanguigno. In tutte queste situazioni, l’iniziale mancanza di sangue causa danno, ma il ripristino del flusso può paradossalmente causare ulteriore danno.^[3][6]

La causa principale della lesione da riperfusione risiede in ciò che accade all’interno delle cellule quando sono private di ossigeno e poi improvvisamente lo ricevono di nuovo. Durante il periodo senza flusso sanguigno adeguato, le cellule non possono produrre energia nel loro modo normale. Passano a un processo meno efficiente che non richiede ossigeno ma produce acido lattico come sottoprodotto. Questo acido lattico rende i tessuti più acidi, il che interferisce con la normale funzione cellulare. Quando l’ossigeno torna improvvisamente durante la riperfusione, innesca una catena di reazioni chimiche dannose.^[1]

Diverse emergenze mediche comuni portano a condizioni in cui può verificarsi la lesione da riperfusione. Queste includono situazioni con massiva perdita di sangue, formazione di coaguli che bloccano i vasi, o emboli (coaguli viaggianti o detriti) che si depositano nelle arterie. La sepsi—una risposta potenzialmente letale all’infezione—può anche compromettere il flusso sanguigno agli organi, preparando il terreno per la lesione da riperfusione quando la circolazione migliora.^[3]

Il trattamento di prima linea per molte di queste condizioni comporta farmaci trombolitici o procedure chirurgiche per ripristinare il flusso sanguigno. Sebbene questi interventi siano necessari e salvavita, possono inavvertitamente innescare i processi infiammatori che caratterizzano la lesione da riperfusione. Questo crea una situazione difficile in cui i medici devono agire rapidamente per ripristinare la circolazione pur essendo consapevoli che il ripristino stesso comporta rischi.^[3]

Fattori di rischio per la lesione da riperfusione

Il fattore di rischio più significativo per una grave lesione da riperfusione è la durata dell’ischemia. Più a lungo i tessuti rimangono senza flusso sanguigno adeguato, più esteso diventa il danno iniziale e più grave tende a essere la successiva lesione da riperfusione. Inoltre, l’ischemia prolungata consente l’accumulo di sostanze nei tessuti che diventano problematiche quando l’ossigeno ritorna improvvisamente.^[3]

La scarsa qualità della rianimazione cardiopolmonare durante l’arresto cardiaco aumenta il rischio di lesione da riperfusione. Quando le compressioni toraciche sono inadeguate o ritardate, i tessuti sperimentano periodi più lunghi di grave privazione di ossigeno, il che peggiora il danno che si verifica quando la circolazione normale viene ripristinata.^[14]

I pazienti sottoposti a determinati tipi di interventi chirurgici affrontano rischi più elevati di lesione da riperfusione. Le chirurgie vascolari, le procedure di trapianto d’organo e qualsiasi operazione che richieda un’interruzione prolungata del flusso sanguigno a grandi aree di tessuto comportano un rischio aumentato. Il rischio è particolarmente elevato quando i chirurghi devono clampare i vasi sanguigni principali per periodi prolungati o quando la riperfusione coinvolge grandi volumi di tessuto simultaneamente.^[15]

Le condizioni che comportano cicli ripetuti di flusso sanguigno inadeguato seguito da ripristino possono aumentare la vulnerabilità alla lesione da riperfusione. Ad esempio, le ferite croniche come le ulcere da pressione e le ulcere del piede diabetico comportano episodi ripetuti di ischemia e riperfusione man mano che la pressione sui tessuti varia. Ogni ciclo causa danno incrementale, alla fine risultando in ferite che faticano a guarire.^[2]

Sintomi ed effetti della lesione da riperfusione

I sintomi della lesione da riperfusione variano a seconda di quale organo è colpito e di quanto grave è il danno. Nel cuore, la lesione da riperfusione contribuisce al dolore toracico continuo, ritmi cardiaci irregolari e disfunzione persistente del muscolo cardiaco anche dopo il ripristino del flusso sanguigno a seguito di un infarto. Alcuni pazienti sviluppano insufficienza cardiaca, dove il cuore non può pompare il sangue in modo abbastanza efficace da soddisfare i bisogni del corpo.^[6]

Quando la lesione da riperfusione colpisce il cervello dopo un ictus, può causare o peggiorare i problemi neurologici. I pazienti possono sperimentare confusione, difficoltà a parlare, debolezza o paralisi su un lato del corpo, problemi di vista o perdita di coscienza. Una complicanza particolarmente grave è l’emorragia nel tessuto cerebrale, che si verifica quando i vasi sanguigni danneggiati si rompono sotto la pressione del flusso sanguigno che ritorna. Questa emorragia può peggiorare significativamente l’ictus e i suoi effetti a lungo termine.^[13]

Negli arti, particolarmente dopo procedure per ripristinare il flusso sanguigno alle gambe colpite da gravi blocchi arteriosi, la lesione da riperfusione causa aumento del dolore e gonfiore. L’arto colpito può diventare notevolmente più gonfio e il dolore può intensificarsi nonostante il ripristino della circolazione. Nei casi gravi, questo può portare alla sindrome compartimentale—una condizione pericolosa in cui il gonfiore all’interno dei compartimenti muscolari chiusi aumenta la pressione al punto di danneggiare muscoli, nervi e vasi sanguigni.^[9]

La lesione da riperfusione può causare iperkaliemia—livelli pericolosamente alti di potassio nel sangue. Questo si verifica perché le cellule danneggiate rilasciano il loro contenuto, incluse grandi quantità di potassio, nel flusso sanguigno quando il flusso sanguigno ritorna. Livelli elevati di potassio possono causare disturbi del ritmo cardiaco potenzialmente letali.^[2]

Quando più organi sono colpiti simultaneamente, i pazienti possono sviluppare segni di infiammazione sistemica, tra cui febbre, gonfiore diffuso, difficoltà respiratorie, cambiamenti dello stato mentale e disfunzione di organi che non erano inizialmente danneggiati. Questo può progredire verso l’insufficienza multiorgano, una condizione critica che richiede supporto medico intensivo.^[4]

Prevenzione della lesione da riperfusione

La prevenzione della lesione da riperfusione inizia con la riduzione al minimo della durata dell’ischemia. Quando qualcuno subisce un infarto, un ictus o una lesione traumatica, ogni minuto conta. Cercare immediatamente attenzione medica e ricevere un trattamento tempestivo per ripristinare il flusso sanguigno riduce l’entità sia del danno ischemico iniziale che della successiva lesione da riperfusione. La consapevolezza pubblica dei segnali di allarme e l’attivazione rapida dei servizi medici di emergenza sono passi cruciali nella prevenzione.^[3]

Per le condizioni che aumentano il rischio di eventi che richiedono riperfusione, la prevenzione si concentra sulla gestione delle malattie sottostanti. Il controllo dei fattori di rischio per le malattie cardiovascolari—come pressione alta, diabete, colesterolo alto e fumo—riduce la probabilità di infarti e ictus. I controlli medici regolari possono aiutare a identificare e affrontare questi fattori di rischio prima che portino a emergenze.^[6]

In contesti chirurgici, le strategie di prevenzione si concentrano sulla minimizzazione della durata dell’interruzione del flusso sanguigno e sull’uso di tecniche che proteggono i tessuti. I chirurghi possono ripristinare gradualmente il flusso sanguigno invece di consentire un ritorno improvviso e completo della circolazione. Questo approccio controllato dà ai tessuti il tempo di adattarsi ai crescenti livelli di ossigeno e riduce l’intensità della risposta infiammatoria. Alcuni team chirurgici usano tecniche di raffreddamento per abbassare il metabolismo tissutale durante i periodi di interruzione del flusso sanguigno, il che può ridurre il danno.^[15]

Per i pazienti con condizioni che comportano cicli ripetuti di ischemia-riperfusione, come quelli con ferite croniche, la prevenzione comporta l’alleggerimento della pressione sui tessuti colpiti, il mantenimento di una buona nutrizione per supportare la guarigione, il controllo delle condizioni sottostanti come il diabete e l’assicurazione di una circolazione adeguata alle aree colpite. Il riposizionamento regolare per i pazienti allettati e un’adeguata cura dei piedi per le persone con diabete sono misure preventive importanti.^[2]

Nelle situazioni di arresto cardiaco, una rianimazione cardiopolmonare di alta qualità è essenziale per prevenire una grave lesione da riperfusione. Questo significa eseguire compressioni toraciche alla profondità e frequenza corrette con interruzioni minime, il che aiuta a mantenere un certo flusso sanguigno agli organi vitali e riduce la gravità dell’ischemia. Testimoni ben addestrati e soccorritori di emergenza che possono fornire una RCP efficace migliorano significativamente i risultati.^[14]

Come si sviluppa la lesione da riperfusione nell’organismo

Lo sviluppo della lesione da riperfusione comporta cambiamenti complessi a livello cellulare e molecolare. Comprendere questi meccanismi aiuta a spiegare perché il ripristino del flusso sanguigno può paradossalmente peggiorare il danno tissutale. Il processo inizia durante il periodo ischemico, prima ancora che il flusso sanguigno sia ripristinato, e si intensifica drammaticamente quando la circolazione ritorna.^[1]

Il fallimento energetico e i cambiamenti cellulari formano il fondamento della lesione da riperfusione. Le cellule dipendono da una molecola chiamata ATP (adenosina trifosfato) come loro valuta energetica. L’ATP è normalmente prodotto da strutture cellulari chiamate mitocondri attraverso un processo che richiede ossigeno. Quando il flusso sanguigno si ferma, le cellule non possono produrre ATP in modo efficiente. Passano a un processo alternativo che non richiede ossigeno ma produce solo piccole quantità di ATP insieme ad acido lattico. L’accumulo di acido lattico abbassa il pH all’interno dei tessuti, rendendoli acidi, il che inibisce ulteriormente la produzione di ATP e danneggia i macchinari cellulari.^[1]

Man mano che i livelli di ATP scendono, le pompe cellulari che normalmente mantengono il corretto equilibrio di sostanze chimiche dentro e fuori le cellule smettono di funzionare. Il sodio si precipita nelle cellule insieme all’acqua, causando il gonfiore delle cellule. Il potassio fuoriesce dalle cellule nei tessuti circostanti. Il calcio, che normalmente esiste a livelli molto bassi all’interno delle cellule, inonda l’interno cellulare dalle aree di stoccaggio nei mitocondri. Questo sovraccarico di calcio attiva enzimi distruttivi che scompongono i componenti cellulari.^[1]

Durante l’ischemia, una sostanza chiamata succinato si accumula drammaticamente all’interno dei mitocondri. Simultaneamente, gli enzimi nelle cellule subiscono cambiamenti. Specificamente, un enzima chiamato xantina deidrogenasi viene convertito in una forma diversa chiamata xantina ossidasi. Questi cambiamenti preparano il terreno per ciò che accade quando l’ossigeno ritorna improvvisamente.^[2]

Le specie reattive dell’ossigeno e lo stress ossidativo rappresentano un meccanismo centrale della lesione da riperfusione. Quando il flusso sanguigno ritorna improvvisamente, l’ossigeno inonda i tessuti che sono stati privati di ossigeno. Il succinato accumulato e gli enzimi alterati interagiscono con l’ossigeno che ritorna per generare grandi quantità di specie reattive dell’ossigeno (ROS)—molecole altamente reattive che includono superossido, perossido di idrogeno e radicali idrossili. Queste molecole agiscono come tossine cellulari, danneggiando virtualmente tutti i componenti delle cellule incluse membrane, proteine e DNA.^[2][3]

La generazione di specie reattive dell’ossigeno avviene principalmente nei mitocondri attraverso un processo chiamato trasferimento inverso di elettroni. In condizioni normali, gli elettroni fluiscono in una direzione attraverso la catena respiratoria mitocondriale per produrre ATP. Durante l’ischemia e la riperfusione precoce, il succinato accumulato e la perdita di alcuni componenti mitocondriali causano il flusso degli elettroni all’indietro. Questo flusso inverso genera enormi quantità di specie reattive dell’ossigeno dannose.^[2]

L’infiammazione e l’attivazione del sistema immunitario costituiscono un’altra componente importante della lesione da riperfusione. Il danno cellulare e lo stress causati dall’ischemia e dalle specie reattive dell’ossigeno innescano una risposta infiammatoria. Le cellule danneggiate rilasciano segnali chimici che attivano il sistema immunitario. I globuli bianchi, che normalmente combattono le infezioni, diventano attivati e migrano nei tessuti colpiti. Mentre l’infiammazione fa parte della risposta di guarigione del corpo, nella lesione da riperfusione diventa eccessiva e causa danni aggiuntivi.^[3][4]

I globuli bianchi attivati rilasciano le proprie specie reattive dell’ossigeno e molecole infiammatorie chiamate citochine. Possono anche fisicamente ostruire piccoli vasi sanguigni, impedendo il corretto flusso sanguigno anche se i vasi più grandi sono stati riaperti. Questo fenomeno, a volte chiamato “no-reflow”, significa che nonostante il successo tecnico nel ripristinare il flusso sanguigno attraverso i vasi principali, i vasi minuscoli rimangono bloccati da cellule infiammatorie e detriti cellulari.^[6]

Il danno alle pareti dei vasi sanguigni si verifica durante la riperfusione attraverso meccanismi multipli. Le cellule che rivestono i vasi sanguigni, chiamate cellule endoteliali, sono particolarmente vulnerabili alla lesione da riperfusione. Le specie reattive dell’ossigeno danneggiano queste cellule, facendole diventare permeabili e permettendo al fluido di fuoriuscire dai vasi sanguigni nei tessuti circostanti, risultando in gonfiore. Le cellule endoteliali danneggiate diventano anche “appiccicose”, attirando più globuli bianchi e promuovendo la formazione di coaguli.^[3]

Nel cervello, la lesione da riperfusione può disturbare la barriera emato-encefalica—una struttura specializzata che normalmente protegge il cervello controllando strettamente quali sostanze possono passare dal sangue al tessuto cerebrale. Quando questa barriera si rompe, il fluido fuoriesce nel cervello, causando gonfiore. La rottura della barriera consente anche a sostanze potenzialmente dannose e cellule infiammatorie di entrare nel cervello, contribuendo a ulteriori danni.^[4]

Le vie di morte cellulare vengono attivate durante la lesione da riperfusione attraverso diversi meccanismi. L’apoptosi è una forma di morte cellulare programmata in cui le cellule essenzialmente si autodistruggono in modo ordinato. La necrosi è una forma più caotica di morte cellulare in cui le cellule si rompono e versano il loro contenuto, causando infiammazione e danni alle cellule vicine. Più recentemente, i ricercatori hanno identificato un’altra forma di morte cellulare chiamata ferroptosi, che coinvolge ferro e ossidazione lipidica, che contribuisce anche alla lesione da riperfusione.^[4]

L’apertura di strutture chiamate pori di transizione della permeabilità mitocondriale gioca un ruolo critico nella morte cellulare durante la riperfusione. Quando questi pori si aprono in risposta al sovraccarico di calcio e allo stress ossidativo, permettono alle sostanze di fuoriuscire dai mitocondri in modi che innescano la morte cellulare. Prevenire l’apertura di questi pori è diventato un obiettivo per potenziali trattamenti.^[14]

I cambiamenti nell’espressione genica si verificano sia durante l’ischemia che durante la riperfusione. Gli studi hanno dimostrato che centinaia di geni cambiano i loro livelli di attività in risposta a un flusso sanguigno inadeguato e al suo ripristino. Questi geni controllano varie risposte cellulari incluse infiammazione, morte cellulare, difese antiossidanti e riparazione tissutale. I geni particolari attivati possono determinare se le cellule sopravvivono o muoiono e se i tessuti alla fine si riprendono o sviluppano danni permanenti.^[1]