Il trattamento dell’ipogonadismo maschile comprende molto più della semplice sostituzione del testosterone. Dai metodi consolidati di terapia ormonale sostitutiva alle terapie emergenti in fase di sperimentazione negli studi clinici, le opzioni continuano ad evolversi, offrendo speranza agli uomini che sperimentano sintomi che possono avere un impatto significativo sulla qualità della vita, sulle relazioni e sulla salute generale.

Come il trattamento può ripristinare l’equilibrio e il benessere

Quando il corpo non produce abbastanza testosterone, le conseguenze vanno ben oltre i sintomi fisici. Il trattamento dell’ipogonadismo maschile si concentra sul ripristino dei livelli ormonali per alleviare sintomi come riduzione del desiderio sessuale, bassa energia, depressione, perdita di massa muscolare e indebolimento delle ossa. L’obiettivo principale è aiutare gli uomini a ritrovare il proprio senso di benessere e mantenere importanti funzioni corporee che il testosterone sostiene^[1].

L’approccio al trattamento dell’ipogonadismo dipende fortemente da ciò che causa il problema e in quale fase della vita si manifesta. Per gli uomini che hanno sviluppato la condizione durante lo sviluppo fetale o prima della pubertà, il trattamento aiuta ad avviare il normale sviluppo fisico e la maturazione sessuale. Per coloro che la sviluppano in età adulta, la terapia mira a ripristinare le caratteristiche fisiche maschili, mantenere la funzione sessuale, proteggere la densità ossea e prevenire la perdita muscolare^[5].

Le società mediche e le linee guida cliniche raccomandano che il trattamento debba iniziare solo dopo aver confermato bassi livelli di testosterone attraverso esami del sangue ripetuti, tipicamente eseguiti al mattino presto quando i livelli di testosterone raggiungono il picco. Questo perché i livelli di testosterone fluttuano naturalmente durante il giorno, essendo più alti tra le 8 e le 10 del mattino^[11]. Una diagnosi di ipogonadismo richiede non solo livelli di testosterone costantemente bassi—generalmente inferiori a 300 nanogrammi per decilitro—ma anche la presenza di sintomi coerenti con la carenza di testosterone^[3].

La pianificazione del trattamento tiene conto di molti fattori oltre ai semplici livelli ormonali. Gli operatori sanitari considerano l’età del paziente, lo stato di salute generale, gli obiettivi di fertilità, i fattori di rischio cardiovascolare e le preferenze personali. Questo approccio individualizzato aiuta a garantire che la terapia fornisca il massimo beneficio riducendo al minimo i potenziali rischi^[13].

Metodi di trattamento consolidati

Terapia sostitutiva con testosterone

La terapia sostitutiva con testosterone, spesso abbreviata come TRT, rimane la pietra angolare del trattamento per la maggior parte degli uomini con ipogonadismo. Questo approccio fornisce direttamente al corpo il testosterone che i testicoli non sono in grado di produrre in quantità sufficienti. La terapia è disponibile in diverse forme, ciascuna con i propri vantaggi e considerazioni^[11].

Il testosterone iniettabile è una delle forme più comunemente utilizzate. Il testosterone enantato e il testosterone cipionato vengono somministrati attraverso iniezioni intramuscolari, tipicamente effettuate ogni due settimane. Per i ragazzi che stanno appena iniziando la pubertà, i medici possono iniziare con dosi più piccole—circa 50 milligrammi al mese—e aumentare gradualmente fino alla tipica dose sostitutiva per adulti di 200-250 milligrammi ogni due settimane. Questo approccio graduale consente al corpo di sviluppare le caratteristiche sessuali secondarie a un ritmo più naturale^[18].

Le preparazioni topiche di testosterone includono gel, cerotti e soluzioni applicate sulla pelle. Questi prodotti rilasciano testosterone attraverso la pelle e nel flusso sanguigno durante tutto il giorno, aiutando a mantenere livelli ormonali più stabili rispetto alle iniezioni. Tuttavia, i pazienti che utilizzano gel o soluzioni devono fare attenzione a evitare di trasferire il farmaco ad altri attraverso il contatto con la pelle, il che è particolarmente importante per le famiglie con bambini o donne in gravidanza^[11].

La Food and Drug Administration statunitense ha approvato il testosterone undecanoato orale, commercializzato con nomi di marca come Jatenzo, Tlando e Kyzatrex. A differenza delle vecchie formulazioni orali di testosterone che potevano causare gravi problemi al fegato, queste versioni più recenti vengono assorbite attraverso il sistema linfatico, riducendo potenzialmente le complicazioni epatiche. Tuttavia, il testosterone orale richiede ancora un attento monitoraggio^[11].

Altri metodi di somministrazione includono pellet di testosterone impiantati sotto la pelle, che rilasciano lentamente l’ormone per diversi mesi, e gel nasali applicati all’interno delle narici. Ogni metodo ha caratteristiche diverse in termini di velocità di assorbimento del testosterone, durata nel corpo ed eventuali effetti collaterali^[12].

Monitoraggio durante il trattamento

Chiunque riceva terapia sostitutiva con testosterone richiede controlli medici regolari per garantire che il trattamento funzioni correttamente e per monitorare gli effetti collaterali. Durante il primo anno di trattamento, i pazienti necessitano tipicamente di esami del sangue e valutazioni cliniche diverse volte, poi annualmente successivamente. Gli operatori sanitari controllano i livelli di testosterone per confermare che siano nella norma, monitorano il numero di globuli rossi, valutano i livelli di antigene prostatico specifico negli uomini sopra i 40 anni e valutano il miglioramento dei sintomi^[11].

I potenziali effetti collaterali della terapia con testosterone includono aumento della produzione di globuli rossi, che può addensare il sangue; peggioramento dell’apnea notturna in coloro che hanno già questa condizione; acne e pelle grassa; ingrossamento del seno; e aumento dei sintomi urinari correlati all’ingrossamento della prostata. Una considerazione particolarmente importante è che la terapia con testosterone sopprime la produzione di spermatozoi, rendendo gli uomini temporaneamente infertili durante il trattamento^[12].

Durata della terapia

Per la maggior parte degli uomini con ipogonadismo permanente—cioè la condizione deriva da danni ai testicoli o problemi permanenti con la ghiandola pituitaria o l’ipotalamo—la terapia sostitutiva con testosterone è per tutta la vita. Il corpo continua ad aver bisogno di testosterone esterno perché non può produrre quantità adeguate da solo. Tuttavia, alcuni uomini con cause temporanee di testosterone basso, come quelle correlate all’obesità, a determinati farmaci o a malattie acute, potrebbero essere in grado di interrompere la terapia una volta risolta la condizione sottostante^[2].

Approcci terapeutici alternativi per situazioni specifiche

Trattamenti che preservano la fertilità

Per gli uomini che desiderano mantenere la capacità di avere figli, la terapia sostitutiva standard con testosterone pone un problema significativo perché sopprime la produzione di spermatozoi. In questi casi, diventano cruciali trattamenti alternativi che stimolano la produzione naturale di testosterone del corpo^[19].

Il citrato di clomifene, spesso abbreviato come CC, è un farmaco originariamente sviluppato per trattare l’infertilità femminile ma si è rivelato utile per gli uomini con ipogonadismo che vogliono preservare la fertilità. Questo farmaco appartiene a una classe chiamata modulatori selettivi del recettore degli estrogeni, o SERM. Funziona bloccando i recettori degli estrogeni nel cervello, il che induce l’ipotalamo e la ghiandola pituitaria a produrre più ormoni che segnalano ai testicoli di produrre testosterone e spermatozoi. Gli studi hanno dimostrato che il citrato di clomifene può aumentare con successo i livelli di testosterone mantenendo o addirittura migliorando la produzione di spermatozoi^[15].

Gli inibitori dell’aromatasi rappresentano un’altra opzione per il trattamento che preserva la fertilità. Questi farmaci bloccano un enzima chiamato aromatasi che converte il testosterone in estrogeni nel corpo. Impedendo questa conversione, rimane disponibile più testosterone. Tuttavia, gli inibitori dell’aromatasi hanno limitazioni—possono causare perdita di densità ossea nel tempo, rendendoli meno adatti per l’uso a lungo termine^[15].

La gonadotropina corionica umana, o hCG, è l’unico trattamento non a base di testosterone approvato dalla FDA specificamente per l’ipogonadismo maschile. Questo ormone imita l’ormone luteinizzante, stimolando direttamente i testicoli a produrre testosterone e sostenendo la produzione di spermatozoi. Tuttavia, l’hCG richiede iniezioni regolari e tende ad essere costosa, il che ne limita l’uso diffuso^[15].

Per gli uomini con ipogonadismo ipogonadotropo—dove il problema ha origine nel cervello piuttosto che nei testicoli—l’ormone di rilascio delle gonadotropine pulsatile o combinazioni di ormone follicolo-stimolante e ormone luteinizzante possono indurre la fertilità. Questi trattamenti producono con successo spermatozoi e ovulazione in circa il 95% dei casi quando somministrati correttamente. Tuttavia, la complessità di questi regimi significa che sono tipicamente riservati a quando la fertilità è attivamente desiderata^[18].

Interventi sullo stile di vita

Per alcuni uomini, in particolare quelli il cui testosterone basso è correlato all’obesità o allo stile di vita sedentario, gli interventi non farmaceutici possono fare una differenza significativa. La perdita di peso attraverso una dieta equilibrata e l’esercizio fisico regolare ha dimostrato di aumentare la produzione di testosterone fino al 30% in alcuni studi di ricerca. Questo è particolarmente rilevante dato che l’obesità, il diabete di tipo 2 mal gestito e l’apnea notturna sono tutti associati a livelli di testosterone più bassi^[21].

L’attività fisica regolare, in particolare l’allenamento di resistenza che coinvolge grandi gruppi muscolari come squat e panca, insieme all’esercizio cardiovascolare, può aiutare ad aumentare naturalmente i livelli di testosterone. I miglioramenti più significativi si osservano con allenamenti di intensità moderata o alta. Un sonno adeguato, la gestione dello stress e il mantenimento di un peso sano contribuiscono tutti a sostenere la produzione naturale di ormoni del corpo^[21].

Terapie innovative in fase di studio

Modulatori selettivi del recettore degli androgeni

Una delle aree di ricerca più promettenti riguarda i modulatori selettivi del recettore degli androgeni, comunemente chiamati SARM. Questi sono composti sperimentali progettati per attivare i recettori del testosterone in tessuti specifici evitandone altri. L’obiettivo è fornire gli effetti benefici del testosterone su muscoli, ossa e funzione sessuale riducendo al minimo gli effetti indesiderati su prostata, pelle e altri tessuti^[12].

I SARM sono oggetto di studio in varie fasi di studi clinici. I ricercatori stanno verificando se queste molecole possano mantenere la massa muscolare e la densità ossea negli uomini con ipogonadismo senza causare l’ingrossamento della prostata o i cambiamenti nel numero di globuli rossi a volte osservati con la terapia tradizionale con testosterone. Se di successo, i SARM potrebbero rappresentare un progresso significativo, offrendo un approccio più mirato alla terapia sostitutiva ormonale. Tuttavia, questi farmaci rimangono sperimentali e non sono ancora approvati per l’uso clinico^[12].

Nuove formulazioni di testosterone

Gli scienziati continuano a sviluppare nuovi modi per somministrare il testosterone che potrebbero offrire vantaggi rispetto ai metodi esistenti. Le formulazioni più recenti mirano a fornire livelli ematici più stabili durante il giorno, ridurre la frequenza di dosaggio, eliminare il rischio di trasferimento del farmaco ad altri e migliorare la comodità e l’aderenza del paziente^[12].

Il gel di testosterone nasale rappresenta una di queste innovazioni. Applicato all’interno delle narici due o tre volte al giorno, questa formulazione consente al testosterone di essere assorbito rapidamente attraverso la mucosa nasale direttamente nel flusso sanguigno. Piccoli studi hanno suggerito che questo metodo potrebbe preservare meglio la fertilità rispetto ad alcuni metodi tradizionali di sostituzione del testosterone, anche se sono necessari studi clinici più ampi per confermare questi risultati preliminari^[19].

Preparazioni di diidrotestosterone

Il diidrotestosterone, o DHT, è un potente metabolita del testosterone che svolge ruoli importanti nello sviluppo e nella funzione maschile. I ricercatori hanno studiato il gel topico di DHT come potenziale alternativa alla terapia con testosterone. Poiché il DHT non può essere riconvertito in testosterone e non si converte in estrogeni, la terapia con DHT può avere un profilo di effetti collaterali diverso. Tuttavia, l’esperienza clinica con le preparazioni di DHT rimane limitata rispetto alla terapia tradizionale con testosterone^[12].

Partecipazione agli studi clinici

Gli uomini interessati ad accedere a trattamenti sperimentali possono considerare la partecipazione a studi clinici. Questi studi di ricerca testano nuovi farmaci o approcci terapeutici per determinarne la sicurezza e l’efficacia. Gli studi tipicamente procedono attraverso tre fasi: la Fase I si concentra principalmente sulla sicurezza e sul dosaggio appropriato in piccoli gruppi; la Fase II si espande a gruppi più grandi per valutare l’efficacia e continuare a monitorare la sicurezza; la Fase III coinvolge popolazioni ancora più grandi e confronta il nuovo trattamento direttamente con le cure standard^[2].

Gli studi clinici sui trattamenti per l’ipogonadismo sono condotti presso centri medici e università in tutti gli Stati Uniti, Europa e altre regioni. I criteri di ammissibilità variano a seconda dello studio specifico ma generalmente includono diagnosi confermata di ipogonadismo, presenza di sintomi specifici, determinate fasce d’età e assenza di condizioni che potrebbero interferire con la ricerca. I partecipanti agli studi clinici ricevono tipicamente un monitoraggio e cure ravvicinate da team sanitari specializzati, anche se dovrebbero comprendere sia i potenziali benefici che i rischi dei trattamenti sperimentali^[2].

Metodi di trattamento più comuni

• Terapia sostitutiva con testosterone
  • Iniezioni intramuscolari di testosterone enantato o cipionato, tipicamente somministrate ogni due settimane
  • Gel e soluzioni topici applicati quotidianamente sulla pelle
  • Cerotti transdermici indossati sulla pelle
  • Capsule orali di testosterone undecanoato (Jatenzo, Tlando, Kyzatrex)
  • Pellet sottocutanei di testosterone impiantati sotto la pelle
  • Gel di testosterone nasale applicato all’interno delle narici
• Trattamenti che preservano la fertilità
  • Citrato di clomifene (modulatore selettivo del recettore degli estrogeni) assunto per via orale
  • Gonadotropina corionica umana (hCG) somministrata tramite iniezione
  • Inibitori dell’aromatasi per prevenire la conversione del testosterone in estrogeni
  • Terapia con gonadotropine (FSH e LH) per uomini con ipogonadismo ipogonadotropo
  • Ormone di rilascio delle gonadotropine pulsatile per casi specifici
• Modifiche dello stile di vita
  • Perdita di peso attraverso un’alimentazione equilibrata per uomini sovrappeso o obesi
  • Allenamento di resistenza regolare ed esercizio cardiovascolare
  • Trattamento delle condizioni sottostanti come apnea notturna, diabete o malattie croniche
  • Riduzione dello stress e sonno adeguato
• Terapie in fase di studio
  • Modulatori selettivi del recettore degli androgeni (SARM) in studi clinici
  • Nuovi sistemi di somministrazione del testosterone in fase di sviluppo
  • Preparazioni di gel di diidrotestosterone (DHT)