L’ipoglicemia iperinsulinemica congenita è una condizione rara ma grave in cui il pancreas produce troppa insulina, causando livelli pericolosamente bassi di zucchero nel sangue nei neonati e nei bambini. Un trattamento efficace dipende dalla diagnosi precoce e dalla scelta accurata di farmaci o interventi chirurgici per prevenire danni cerebrali e sostenere un normale sviluppo.

Come il trattamento può aiutare i bambini con ipoglicemia iperinsulinemica congenita

L’ipoglicemia iperinsulinemica congenita, spesso abbreviata come CHI o HH, è la causa più comune di ipoglicemia grave e persistente nei neonati e nei bambini. La condizione colpisce circa 1 bambino su 50.000 nati, anche se può essere più frequente in alcune popolazioni^[1]. L’obiettivo principale del trattamento è mantenere i livelli di zucchero nel sangue stabili e sufficientemente alti per proteggere il cervello dai danni. Senza un trattamento adeguato, i bambini possono manifestare convulsioni, ritardi nello sviluppo, problemi alla vista o complicazioni ancora più gravi^[2].

Il trattamento per la CHI varia notevolmente a seconda della forma della malattia, della sua gravità e di come ogni bambino risponde ai farmaci. Alcuni bambini hanno una forma diffusa, in cui tutte le cellule che producono insulina nel pancreas sono colpite, mentre altri hanno una forma focale, in cui solo una piccola area del pancreas produce troppa insulina. Esiste anche una forma transitoria che può risolversi con la crescita del bambino^[12]. A causa di questa complessità, il trattamento deve essere personalizzato sulla situazione specifica di ogni bambino.

Le società mediche hanno sviluppato linee guida cliniche per aiutare i medici a diagnosticare e trattare la CHI in modo più efficace. Queste linee guida raccomandano che il trattamento inizi non appena viene confermata la diagnosi, con i farmaci che rappresentano il primo approccio nella maggior parte dei casi. Quando i farmaci non funzionano o quando viene trovata una lesione focale, può essere raccomandato un intervento chirurgico^[13]. Oltre a questi trattamenti consolidati, i ricercatori stanno testando attivamente nuove terapie in studi clinici, offrendo speranza per opzioni migliori in futuro.

Trattamento medico standard per l’ipoglicemia iperinsulinemica congenita

Il cardine del trattamento della CHI è il farmaco diazossido, considerato la terapia di prima linea raccomandata dalle linee guida internazionali. Il diazossido agisce aprendo specifici canali nelle cellule del pancreas che producono insulina, contribuendo a ridurre la quantità di insulina rilasciata nel flusso sanguigno. Questo medicinale è considerato un farmaco essenziale dall’Organizzazione Mondiale della Sanità ed è l’unico trattamento per la CHI approvato dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti^[13].

Il diazossido è particolarmente efficace per i bambini con determinate forme genetiche di CHI e può controllare con successo i livelli di zucchero nel sangue in molti pazienti. Il medicinale viene somministrato per via orale, di solito più volte al giorno. Quando il diazossido funziona bene, i bambini possono mantenere livelli di zucchero nel sangue sicuri e possono sviluppare la capacità di digiunare per periodi appropriati all’età senza sperimentare cali pericolosi di zucchero nel sangue^[1]. Tuttavia, non tutti i bambini rispondono al diazossido. Quelli con specifiche mutazioni genetiche, in particolare quelle che colpiscono i canali del potassio in un modello diffuso in tutto il pancreas, sono spesso resistenti a questo medicinale^[1].

Gli effetti collaterali comuni del diazossido includono la ritenzione di liquidi, motivo per cui i medici spesso prescrivono un medicinale diuretico chiamato clorotiazide insieme ad esso. La clorotiazide non solo aiuta a ridurre l’accumulo di liquidi, ma può anche avere un effetto sinergico che aumenta la capacità del diazossido di innalzare i livelli di zucchero nel sangue^[10]. Altri possibili effetti collaterali del diazossido includono aumento della crescita dei peli sul corpo, perdita di appetito e, raramente, effetti più gravi sulle cellule del sangue o sul cuore.

Quando il diazossido non riesce a controllare adeguatamente i livelli di zucchero nel sangue, il trattamento di seconda linea è l’octreotide, una versione sintetica di un ormone naturale chiamato somatostatina. L’octreotide funziona in modo diverso dal diazossido: sopprime la secrezione di insulina attraverso un percorso differente nelle cellule pancreatiche. Questo medicinale deve essere somministrato tramite iniezione sottocutanea, di solito più volte durante il giorno, il che può essere impegnativo per le famiglie e scomodo per i bambini^[9].

L’octreotide è particolarmente utile come terapia ponte quando si pianifica un intervento chirurgico o quando il diazossido ha fallito ma la chirurgia non è immediatamente possibile. Il medicinale può causare vari effetti collaterali, tra cui problemi digestivi come diarrea, disagio addominale e cambiamenti nel funzionamento della cistifellea. Alcuni bambini possono sviluppare calcoli biliari con l’uso a lungo termine. Il dosaggio necessita di un’attenta regolazione e i bambini in terapia con octreotide richiedono un monitoraggio attento per garantire che lo zucchero nel sangue rimanga stabile^[1].

Un altro medicinale talvolta utilizzato è il lanreotide, che è simile all’octreotide ma è un analogo della somatostatina a più lunga durata d’azione. Il lanreotide offre il vantaggio di iniezioni meno frequenti, il che può migliorare la qualità della vita per i bambini e le famiglie^[14].

La nifedipina, un calcio-antagonista tipicamente usato per la pressione alta, è stata anche impiegata nel trattamento della CHI. Funziona influenzando i canali del calcio nelle cellule pancreatiche, che svolgono un ruolo nella secrezione di insulina. Sebbene la nifedipina sia utilizzata in alcuni centri, la sua efficacia può variare ed è tipicamente considerata quando sono state provate altre opzioni^[10].

Le opzioni terapeutiche aggiuntive includono il glucagone, che può essere somministrato tramite infusione continua per aiutare a mantenere i livelli di zucchero nel sangue promuovendo il rilascio di glucosio immagazzinato dal fegato. Questo viene spesso utilizzato in situazioni di emergenza o come misura temporanea. Alcuni medici hanno anche usato l’acarbosio, un medicinale che rallenta la scomposizione dei carboidrati complessi nell’intestino, sebbene il suo ruolo nella gestione della CHI sia più limitato^[14].

La durata della terapia medica varia notevolmente. Alcuni bambini con forme più lievi o transitorie potrebbero aver bisogno di trattamento solo per settimane o mesi, mentre quelli con forme genetiche persistenti potrebbero richiedere farmaci per tutta la vita. Il monitoraggio regolare attraverso controlli dello zucchero nel sangue, misurazioni della crescita e valutazioni dello sviluppo è essenziale durante tutto il trattamento^[11].

La chirurgia come opzione di trattamento

Quando i farmaci non possono controllare adeguatamente i livelli di zucchero nel sangue, la chirurgia diventa necessaria per prevenire episodi continui di ipoglicemia che potrebbero danneggiare il cervello. Il tipo di intervento chirurgico eseguito dipende dal fatto che il bambino abbia una malattia focale o diffusa. Questa distinzione è critica e viene fatta utilizzando tecniche di imaging specializzate e test genetici^[3].

Il gold standard per determinare se la CHI è focale o diffusa è una scansione specializzata chiamata tomografia a emissione di positroni con fluoro-18-diidrossifenilalanina, o PET 18F-DOPA. Questo test di imaging può identificare piccole lesioni focali nel pancreas dove sono concentrate cellule anomale che producono insulina. Quando viene trovata una lesione focale, può essere rimossa chirurgicamente in una procedura chiamata lesionectomia focale. Questo intervento rimuove solo l’area problematica del pancreas, lasciando il resto dell’organo intatto e funzionante normalmente. Molti bambini che subiscono una lesionectomia focale di successo sono guariti dalla CHI e non hanno più bisogno di farmaci^[1].

Per i bambini con malattia diffusa che non rispondono ai farmaci, viene eseguito un intervento chirurgico molto più esteso chiamato pancreasectomia quasi totale. In questa procedura, i chirurghi rimuovono la maggior parte del pancreas, tipicamente il 95% o più. Questo riduce drasticamente la produzione di insulina e può aiutare a controllare i livelli di zucchero nel sangue. Tuttavia, questo intervento comporta conseguenze significative a lungo termine. Molti bambini che subiscono una pancreasectomia quasi totale sviluppano infine il diabete mellito perché non hanno più abbastanza pancreas per produrre insulina adeguata. Possono anche sviluppare problemi nella digestione del cibo perché il pancreas produce enzimi necessari per la digestione^[10].

Sia gli approcci chirurgici laparoscopici (minimamente invasivi) che quelli aperti possono essere utilizzati, a seconda dell’anatomia del bambino e dell’esperienza del chirurgo. La chirurgia per la CHI richiede un team altamente specializzato, inclusi chirurghi pediatrici esperti in chirurgia pancreatica, endocrinologi pediatrici e specialisti in terapia intensiva^[1].

Nuovi trattamenti promettenti in fase di sperimentazione negli studi clinici

I ricercatori stanno attivamente indagando nuovi farmaci che potrebbero offrire un migliore controllo dello zucchero nel sangue nella CHI o fornire opzioni per i bambini che non rispondono ai trattamenti attuali. Una delle aree di ricerca più promettenti riguarda medicinali chiamati inibitori dell’mTOR, in particolare sirolimus ed everolimus. Questi farmaci sono stati originariamente sviluppati per prevenire il rigetto degli organi nei pazienti trapiantati, ma hanno mostrato potenziale nel trattamento della CHI^[14].

Il sirolimus e l’everolimus funzionano attraverso un meccanismo completamente diverso rispetto ai trattamenti esistenti per la CHI. Influenzano un percorso cellulare chiamato via mTOR, che svolge un ruolo nella crescita cellulare e nel metabolismo. Inibendo questa via, questi medicinali possono aiutare a ridurre la secrezione di insulina dalle cellule pancreatiche. I primi rapporti dall’uso clinico hanno mostrato che alcuni bambini con CHI che erano precedentemente non responsivi al diazossido e all’octreotide hanno ottenuto un migliore controllo dello zucchero nel sangue con questi inibitori dell’mTOR^[9].

Gli studi clinici che testano il sirolimus e l’everolimus nella CHI sono condotti in vari paesi, inclusi gli Stati Uniti e l’Europa. Questi studi stanno esaminando sia la sicurezza che l’efficacia di questi medicinali nei bambini con diverse forme di CHI. Gli studi seguono tipicamente un approccio in fasi: gli studi di fase iniziale (Fase I e Fase II) si concentrano sulla determinazione della dose giusta e se il medicinale mostra effetti promettenti, mentre gli studi di fase successiva (Fase III) confrontano il nuovo trattamento in modo più rigoroso con le cure standard o il placebo^[13].

I risultati preliminari di alcuni studi clinici sono stati incoraggianti. I bambini trattati con inibitori dell’mTOR hanno mostrato miglioramenti nella loro capacità di mantenere normali livelli di zucchero nel sangue e alcuni sono stati in grado di ridurre o interrompere altri farmaci. Tuttavia, questi medicinali presentano anche una propria serie di potenziali effetti collaterali, inclusi effetti sul sistema immunitario, ulcere della bocca, aumento dei livelli di colesterolo e potenziali impatti sulla crescita. I dati sulla sicurezza a lungo termine sono ancora in fase di raccolta^[9].

Un’altra area di ricerca riguarda una migliore comprensione delle cause genetiche della CHI. Gli scienziati hanno identificato mutazioni in almeno nove geni diversi che possono causare la condizione, inclusi ABCC8 e KCNJ11, che sono i geni più comunemente colpiti. La comprensione di questi meccanismi genetici sta aiutando i ricercatori a sviluppare terapie più mirate. Alcuni studi clinici si concentrano su sottotipi genetici specifici di CHI, testando se certi trattamenti funzionano meglio per particolari forme genetiche della malattia^[2].

I ricercatori stanno anche indagando modi innovativi per somministrare i farmaci esistenti in modo più efficace. Ad esempio, gli studi stanno esplorando formulazioni ad azione più prolungata di analoghi della somatostatina che richiederebbero iniezioni meno frequenti, migliorando la qualità della vita per i bambini e le loro famiglie. Alcuni centri stanno testando combinazioni di farmaci che potrebbero funzionare sinergicamente per fornire un migliore controllo dello zucchero nel sangue rispetto a qualsiasi singolo farmaco da solo^[5].

Gli approcci di terapia genica sono in fase di esplorazione nella ricerca in fase iniziale, anche se questi sono ancora lontani dall’uso clinico. L’idea è di correggere il difetto genetico sottostante nelle cellule pancreatiche, offrendo potenzialmente una cura per le forme genetiche di CHI. Allo stesso modo, la ricerca su terapie basate su cellule e ingegneria tissutale potrebbe un giorno fornire approcci alternativi per trattare o curare la CHI^[5].

L’idoneità agli studi clinici varia a seconda dello studio specifico. In generale, gli studi possono includere bambini con CHI che hanno fallito i trattamenti standard, quelli con mutazioni genetiche specifiche o pazienti di nuova diagnosi in cui i ricercatori vogliono confrontare nuovi approcci con le terapie stabilite. Gli studi vengono condotti presso centri specializzati in Nord America, Europa e altre regioni. Le famiglie interessate agli studi clinici dovrebbero discutere le opzioni con l’endocrinologo del loro bambino e potrebbero dover viaggiare per partecipare^[13].

Metodi di trattamento più comuni

• Terapia farmacologica con diazossido
  • Farmaco di prima linea raccomandato dalle linee guida internazionali per la CHI di nuova diagnosi
  • Funziona aprendo i canali del potassio nelle cellule beta pancreatiche per ridurre la secrezione di insulina
  • Assunto per via orale più volte al giorno
  • Spesso combinato con clorotiazide per gestire la ritenzione di liquidi e aumentare l’efficacia
  • Efficace in molti pazienti ma non in quelli con determinate mutazioni genetiche che colpiscono i canali del potassio
• Terapia con analoghi della somatostatina
  • Trattamento di seconda linea quando il diazossido fallisce o non è tollerato
  • Include octreotide (a breve durata d’azione, somministrato con iniezioni giornaliere multiple)
  • Include lanreotide (formulazione a più lunga durata d’azione con dosaggio meno frequente)
  • Sopprime la secrezione di insulina attraverso un meccanismo diverso dal diazossido
  • Usato come terapia ponte prima della chirurgia o come trattamento a lungo termine quando la chirurgia non è possibile
• Calcio-antagonisti
  • Nifedipina utilizzata in alcuni centri come terapia alternativa o complementare
  • Influenza i canali del calcio coinvolti nella secrezione di insulina
  • L’efficacia varia tra i pazienti
• Terapia con glucosio d’emergenza
  • Infusioni di glucosio per via endovenosa ad alte velocità durante l’ipoglicemia acuta
  • Infusione continua di glucagone per promuovere il rilascio di glucosio dalle riserve epatiche
  • Utilizzato per stabilizzare lo zucchero nel sangue prima dell’inizio del trattamento definitivo
• Intervento chirurgico
  • Lesionectomia focale per bambini con malattia focale localizzata identificata dalla scansione PET 18F-DOPA
  • Pancreasectomia quasi totale (rimozione del 95% o più del pancreas) per malattia diffusa non responsiva ai farmaci
  • Può essere curativa per la malattia focale ma comporta rischi significativi per la malattia diffusa
  • Eseguita da chirurghi pediatrici specializzati presso centri esperti
• Terapie sperimentali negli studi clinici
  • Inibitori dell’mTOR (sirolimus ed everolimus) che mostrano promesse in casi resistenti ai farmaci
  • Funzionano attraverso un meccanismo innovativo che influenza le vie di crescita e metabolismo cellulare
  • In fase di test in studi di Fase I, II e III presso centri specializzati
  • Possono offrire un’alternativa per i bambini che non possono sottoporsi a chirurgia o non rispondono ai farmaci standard
• Terapie di supporto
  • Acarbosio per rallentare l’assorbimento dei carboidrati in situazioni specifiche
  • Programmi di alimentazione frequente e diete specializzate per mantenere la stabilità dello zucchero nel sangue
  • Sistemi di monitoraggio continuo del glucosio per tracciare i modelli di zucchero nel sangue