Introduzione: Chi Necessita di Test Diagnostici

Qualsiasi neonato o bambino che sperimenti episodi ripetuti di glicemia bassa dovrebbe essere valutato per l’ipoglicemia iperinsulinemica congenita. Questa condizione si manifesta più comunemente nel primo mese di vita, con circa il 60 percento dei bambini colpiti che presenta sintomi durante questo periodo iniziale.^[2] Tuttavia, alcuni bambini potrebbero non sviluppare sintomi fino alla prima infanzia, rendendo importante rimanere vigili anche oltre il periodo neonatale.

I neonati e i lattanti che dovrebbero sottoporsi a test diagnostici includono quelli che mostrano segni come scarsa alimentazione, stanchezza insolita o letargia (uno stato di estrema sonnolenza e mancanza di energia), irritabilità, difficoltà nell’alimentazione o problemi respiratori. Segni di allarme più gravi includono convulsioni (disturbi elettrici improvvisi e incontrollati nel cervello che possono causare movimenti a scatti) o perdita di coscienza.^[1] Poiché il cervello dipende fortemente dal glucosio come fonte primaria di energia, episodi prolungati o ripetuti di glicemia bassa possono portare a danni cerebrali permanenti, rendendo essenziale una diagnosi tempestiva.

Durante l’esame fisico, i medici possono notare alcuni segni fisici che suggeriscono iperinsulinismo. Questi possono includere cardiomiopatia (una condizione in cui il muscolo cardiaco diventa ingrossato o indebolito) ed epatomegalia (un fegato ingrossato).^[1] I genitori dovrebbero richiedere immediatamente assistenza medica se il loro bambino manifesta sintomi insoliti, in particolare se gli episodi di glicemia bassa si verificano non solo durante il digiuno ma anche dopo aver mangiato, caratteristica tipica di questa condizione.^[2]

Metodi Diagnostici Classici

La base per diagnosticare l’ipoglicemia iperinsulinemica congenita inizia con esami del sangue eseguiti quando il livello di zucchero nel sangue del bambino è basso. Il reperto chiave è rappresentato da livelli di glucosio plasmatico inferiori a 54 mg/dL (o meno di 3,5 mmol/L) insieme a livelli rilevabili di insulina e peptide C (una sostanza rilasciata quando viene prodotta insulina, che aiuta a confermare che il corpo sta producendo insulina).^[1] Queste misurazioni devono essere effettuate contemporaneamente per valutare accuratamente se i livelli di insulina sono inappropriatamente elevati rispetto alla quantità di glucosio presente nel sangue.

Quando i medici testano il sangue durante un episodio di glicemia bassa, cercano anche livelli soppressi o molto bassi di corpi chetonici (sostanze che il corpo normalmente produce dai grassi quando il glucosio è basso) e acidi grassi liberi (grassi rilasciati nel flusso sanguigno per produrre energia).^[1] Negli individui sani, quando il livello di zucchero nel sangue scende, il corpo risponde riducendo la produzione di insulina e creando corpi chetonici come fonte di carburante alternativa per il cervello. Nei bambini con iperinsulinismo, tuttavia, l’insulina eccessiva impedisce la formazione di questi carburanti alternativi, lasciando il cervello dipendente esclusivamente dal glucosio e a maggior rischio di lesioni.

Lo schema specifico dei risultati dei test aiuta i medici a distinguere l’iperinsulinismo congenito da altre cause di glicemia bassa nei bambini. La diagnosi viene confermata quando gli esami del sangue mostrano glucosio basso insieme a livelli inappropriatamente elevati di insulina, peptide C e proinsulina, mentre i corpi chetonici rimangono soppressi.^[3] Questa combinazione di risultati è caratteristica dell’iperinsulinismo e aiuta a escludere altri disturbi metabolici che potrebbero causare sintomi simili.

Test Genetici

Il test delle mutazioni genetiche è diventato una parte standard dell’assistenza per diagnosticare l’iperinsulinismo congenito e determinare l’approccio terapeutico migliore. Mutazioni in almeno nove geni diversi possono causare questa condizione, con alterazioni nel gene ABCC8 che rappresentano la causa nota più comune, responsabile di circa il 40 percento degli individui colpiti.^[2] Le mutazioni nel gene KCNJ11 sono la seconda causa più frequente, mentre le alterazioni in altri geni rappresentano percentuali più piccole dei casi.

I metodi moderni di test genetici possono ora fornire risultati molto più rapidamente rispetto al passato, a volte entro pochi giorni. Questo rapido tempo di risposta è cruciale perché le decisioni terapeutiche spesso devono essere prese rapidamente per i neonati gravemente malati.^[3] I risultati dei test genetici aiutano i medici a prevedere se un bambino risponderà a determinati farmaci e se la condizione colpisce l’intero pancreas o solo una piccola area che potrebbe essere rimossa chirurgicamente.

In circa la metà delle persone con iperinsulinismo congenito, il test genetico non identifica una causa specifica, suggerendo che geni aggiuntivi coinvolti nella condizione devono ancora essere scoperti.^[2] Anche quando il test genetico non rivela una mutazione, altri test diagnostici possono comunque aiutare a determinare l’approccio terapeutico migliore.

Studi di Imaging

Lo standard di riferimento per determinare se un bambino ha la forma focale o diffusa di iperinsulinismo è la tomografia a emissione di positroni con fluoro-18-diidrossifenilalanina, comunemente chiamata PET con 18F-DOPA.^[1] Questo test di imaging specializzato aiuta i medici a vedere quali parti del pancreas stanno producendo troppa insulina. Nella forma focale, solo una piccola area del pancreas è anormale, mentre nella forma diffusa l’intero pancreas è colpito.

La scansione PET con 18F-DOPA è considerata lo standard di riferimento per la differenziazione preoperatoria tra malattia focale e diffusa e per localizzare la posizione esatta di una lesione focale se presente.^[3] Queste informazioni sono vitali per la pianificazione chirurgica perché i bambini con malattia focale possono potenzialmente essere guariti rimuovendo solo l’area interessata del pancreas, mentre quelli con malattia diffusa potrebbero richiedere la rimozione della maggior parte del pancreas se i farmaci non funzionano.

Altre procedure specializzate, come il campionamento venoso portale e pancreatico o la stimolazione con calcio intra-arterioso, possono essere utilizzate in alcuni centri per aiutare a distinguere tra forme focali e diffuse della malattia.^[3] Tuttavia, queste procedure sono più invasive e vengono generalmente utilizzate meno frequentemente ora che la scansione PET con 18F-DOPA è disponibile. Questi test comportano l’inserimento di cateteri nei vasi sanguigni e il prelievo di campioni da posizioni specifiche o l’iniezione di sostanze per stimolare il rilascio di insulina, misurando poi la risposta.

Considerazioni Diagnostiche Aggiuntive

I medici eseguono anche altri test per comprendere appieno la condizione di un bambino ed escludere altre possibili cause dei sintomi. Questi possono includere la misurazione dei livelli di glucosio nel sangue in diversi momenti della giornata, la valutazione di quanto tempo un bambino può rimanere senza cibo prima che il livello di zucchero nel sangue scenda pericolosamente e il monitoraggio della risposta all’alimentazione.

L’incidenza stimata dell’iperinsulinismo congenito è di circa 1 su 50.000 nati vivi nella maggior parte delle popolazioni, sebbene possa essere più comune in determinati gruppi, colpendo fino a 1 su 2.500 neonati in alcune comunità.^[2] Questa relativa rarità significa che molte strutture sanitarie potrebbero vedere solo uno o due casi all’anno, rendendo importante che i bambini colpiti ricevano cure presso centri specializzati con esperienza nella diagnosi e nel trattamento di questa condizione.

Diagnostica per la Qualificazione agli Studi Clinici

Quando si considera l’arruolamento in studi clinici per l’ipoglicemia iperinsulinemica congenita, potrebbero essere necessari test diagnostici aggiuntivi per garantire che i partecipanti soddisfino criteri di inclusione specifici. Gli studi clinici che testano nuovi trattamenti per questa condizione richiedono tipicamente la documentazione di iperinsulinismo confermato attraverso gli esami del sangue diagnostici standard che mostrano livelli di insulina inappropriatamente elevati durante ipoglicemia documentata.

I risultati dei test genetici sono spesso richiesti per l’arruolamento negli studi clinici, poiché molti studi si concentrano su forme genetiche specifiche della malattia o mirano a valutare come diverse mutazioni genetiche influenzano la risposta al trattamento. Un’analisi genetica completa può essere necessaria per determinare l’idoneità, in particolare per gli studi che testano farmaci progettati per agire su meccanismi cellulari specifici colpiti da particolari mutazioni genetiche.

Gli studi di imaging, in particolare le scansioni PET con 18F-DOPA quando disponibili, possono essere richiesti per classificare i partecipanti come affetti da malattia focale o diffusa. Questa classificazione è importante perché alcuni studi clinici possono arruolare specificamente solo bambini con malattia diffusa che non hanno risposto ai farmaci standard, mentre altri possono concentrarsi su sottogruppi diversi di pazienti.

La documentazione dei precedenti tentativi di trattamento e delle risposte è tipicamente richiesta anche per la qualificazione agli studi clinici. Ciò include registrazioni che mostrano se il bambino ha risposto al trattamento di prima linea con diazossido, il farmaco standard per questa condizione, e se sono stati provati trattamenti di seconda linea come l’octreotide (un farmaco che imita un ormone naturale per aiutare a ridurre la secrezione di insulina) e la loro efficacia.^[1] Gli studi clinici spesso si concentrano su bambini la cui condizione si è dimostrata difficile da gestire con i farmaci esistenti.

Le misurazioni di base dei modelli di glicemia, inclusa la frequenza con cui si verificano episodi di glicemia bassa e quanto sono gravi, potrebbero dover essere documentate prima dell’arruolamento nello studio. Queste informazioni aiutano i ricercatori a comprendere la gravità della condizione di ciascun bambino e a misurare se i nuovi trattamenti forniscono miglioramenti. Alcuni studi possono utilizzare dispositivi di monitoraggio continuo del glucosio per raccogliere informazioni dettagliate sui modelli di glicemia nel corso di diversi giorni o settimane.

La valutazione della funzione neurologica può anche far parte dello screening pre-studio. Poiché l’iperinsulinismo non trattato o scarsamente controllato può portare a danni cerebrali, gli studi clinici possono includere test cognitivi e dello sviluppo per stabilire la funzione di base. Ciò consente ai ricercatori di monitorare se i nuovi trattamenti aiutano a prevenire ulteriori complicazioni neurologiche e potenzialmente migliorano i risultati.