L’ipertensione portale non cirrotica è un gruppo raro di condizioni in cui si sviluppa una pressione elevata nei vasi sanguigni che trasportano il sangue al fegato, anche se il fegato stesso non ha sviluppato la cirrosi, quella cicatrizzazione che tipicamente causa questo problema. Comprendere questa condizione è importante perché può causare complicazioni gravi come emorragie interne, eppure il fegato spesso continua a funzionare normalmente.

Epidemiologia

L’ipertensione portale non cirrotica, conosciuta anche come ipertensione portale non cirrotica idiopatica o disturbo vascolare porto-sinusoidale, ha una distribuzione mondiale, ma la sua frequenza varia notevolmente a seconda di dove si vive^[1]. La condizione è particolarmente comune in Asia, specialmente in paesi come India, Nepal e Giappone^[5][6]. Al contrario, appare meno frequentemente nei paesi occidentali, il che può essere in parte spiegato dalle differenze nelle condizioni di vita, negli standard igienici e nell’esposizione a determinate infezioni^[5].

Per molti anni i medici hanno creduto che questa condizione fosse estremamente rara. Tuttavia, gli esperti ora riconoscono che la sua bassa frequenza riportata era dovuta in gran parte a scarsa consapevolezza e mancanza di sospetto tra i professionisti sanitari^[1]. Man mano che le conoscenze mediche sono migliorate e i medici sono diventati più familiari con la condizione, vengono identificati più casi.

L’età alla quale le persone ricevono la diagnosi e la distribuzione tra i sessi variano anch’esse per regione. Nelle popolazioni occidentali, l’età tipica alla diagnosi è intorno ai 40 anni, con gli uomini colpiti più spesso delle donne^[5][6]. In India, la malattia tende a manifestarsi in età più giovane ma colpisce comunque più uomini che donne. Interessante notare che in Giappone le donne sono più comunemente colpite, e la condizione appare tipicamente durante la quinta decade di vita^[6].

I miglioramenti negli standard di vita e nell’igiene possono spiegare perché il numero di nuovi casi è diminuito in Giappone negli ultimi decenni^[5]. Questo suggerisce che i fattori ambientali e le condizioni socioeconomiche giocano un ruolo importante nel determinare chi sviluppa questa condizione. La malattia è più comune nelle persone provenienti da contesti socioeconomicamente svantaggiati^[5].

Cause

La causa esatta dell’ipertensione portale non cirrotica rimane in gran parte sconosciuta^[5]. Tuttavia, i ricercatori hanno identificato cinque categorie principali di condizioni che sono frequentemente associate a questo disturbo^[5][6]. Comprendere queste associazioni aiuta i medici a riconoscere quando sospettare la condizione, anche se i meccanismi precisi che portano all’aumento della pressione portale non sono completamente compresi.

La prima categoria riguarda i disturbi immunologici. Queste sono condizioni in cui il sistema immunitario del corpo non funziona correttamente o attacca i propri tessuti. Gli esempi includono l’immunodeficienza comune variabile, una condizione in cui il corpo non può produrre abbastanza anticorpi per combattere le infezioni, così come le malattie del tessuto connettivo, la malattia di Crohn e il lupus eritematoso sistemico^[5][11]. Un caso esemplare ha descritto una giovane donna con immunodeficienza comune variabile che si è presentata con grave sanguinamento da vene ingrossate nell’esofago^[3].

La seconda categoria include le infezioni croniche. A livello mondiale, l’infezione più comune associata all’ipertensione portale è la schistosomiasi, un’infezione parassitaria che colpisce oltre 230 milioni di persone nel mondo^[9][11]. Anche l’infezione da HIV e i farmaci utilizzati per trattarla sono stati collegati a questa condizione^[5][11].

La terza categoria coinvolge l’esposizione a determinati farmaci o tossine. Farmaci come l’azatioprina, che viene utilizzata per sopprimere il sistema immunitario, e la 6-tioguanina, un farmaco per alcuni tumori, sono stati associati allo sviluppo dell’ipertensione portale non cirrotica^[5][11]. Anche l’esposizione a metalli in tracce come l’arsenico è stata implicata^[5].

La quarta categoria è la predisposizione genetica. Alcune famiglie mostrano più membri colpiti dalla condizione, suggerendo una componente ereditaria. La malattia è stata anche associata a specifiche sindromi genetiche come la sindrome di Adams-Oliver e la sindrome di Turner^[5].

La quinta categoria coinvolge le condizioni protrombotiche, che sono disturbi che fanno coagulare il sangue più facilmente del normale. Queste includono disturbi ereditari della coagulazione del sangue chiamati trombofilie, neoplasie mieloproliferative (condizioni in cui il midollo osseo produce troppe cellule del sangue) e la sindrome da anticorpi antifosfolipidi (un disturbo autoimmune che aumenta il rischio di coagulazione)^[5][11].

Fattori di rischio

Diversi gruppi di persone sono a rischio più elevato di sviluppare l’ipertensione portale non cirrotica. Le persone che vivono in aree con scarsi standard igienico-sanitari affrontano un rischio aumentato, in particolare dove sono comuni le infezioni parassitarie come la schistosomiasi^[5]. Questo spiega perché la condizione è più prevalente in alcune parti dell’Asia e perché i miglioramenti nelle condizioni di vita hanno portato a meno casi in paesi come il Giappone.

Gli individui con disturbi del sistema immunitario hanno un rischio elevato. Questo include persone con malattie autoimmuni in cui il sistema immunitario del corpo attacca i propri tessuti, così come quelle con disturbi da immunodeficienza in cui il sistema immunitario è indebolito^[5][11]. Le persone con malattie infiammatorie intestinali come la malattia di Crohn hanno anche un rischio più elevato.

Coloro che assumono determinati farmaci affrontano un rischio aumentato. L’uso a lungo termine di farmaci immunosoppressori come l’azatioprina, che è comunemente prescritto per condizioni autoimmuni e dopo trapianti d’organo, è stato collegato allo sviluppo di questa condizione^[5][11]. Anche la didanosina, un farmaco antiretrovirale usato per trattare l’HIV, è stata associata alla malattia^[11].

Le persone con disturbi della coagulazione del sangue ereditari o acquisiti sono a rischio. Queste condizioni causano una coagulazione del sangue troppo facile, il che può portare alla formazione di piccoli coaguli di sangue nei minuscoli vasi sanguigni all’interno del fegato^[5]. Questo include persone con trombofilie genetiche, quelle con disturbi mieloproliferativi che influenzano la produzione di cellule del sangue e individui con sindrome da anticorpi antifosfolipidi.

L’esposizione a determinate tossine e metalli in tracce, in particolare l’arsenico, aumenta il rischio di sviluppare l’ipertensione portale non cirrotica^[5]. Le persone che lavorano in industrie dove potrebbero essere esposte a queste sostanze o quelle che vivono in aree dove l’acqua potabile è contaminata con arsenico dovrebbero essere consapevoli di questo rischio.

Avere un’infezione da HIV aumenta il rischio, sia a causa dell’infezione stessa sia perché alcuni dei farmaci usati per trattarla sono associati alla condizione^[5][11]. Anche le infezioni croniche che persistono per molti anni sembrano aumentare la probabilità di sviluppare ipertensione portale senza cirrosi.

Sintomi

Molte persone con ipertensione portale non cirrotica non hanno alcun sintomo fino a quando non si sviluppano complicazioni^[11]. Quando i sintomi compaiono, sono tipicamente correlati all’aumento della pressione nei vasi sanguigni che trasportano il sangue attraverso il sistema digestivo al fegato. Questa pressione aumentata fa sì che il sangue venga deviato in altre vene, facendole espandere e diventare fragili.

Il modo più comune in cui viene scoperta l’ipertensione portale non cirrotica è quando un paziente sperimenta sanguinamento da vene ingrossate. Circa il 70% dei pazienti si presenta con emorragia gastrointestinale, che significa sanguinamento da qualche parte nel tratto digestivo^[11][6]. Questo spesso coinvolge le varici esofagee, che sono vene ingrossate e gonfie nel tubo che collega la bocca allo stomaco. Quando queste vene si rompono, possono causare vomito di sangue o passaggio di sangue nelle feci. Questo sanguinamento può essere grave e potenzialmente mortale, richiedendo attenzione medica immediata^[3].

Un altro sintomo comune è un ingrossamento della milza, chiamato splenomegalia^[5][6]. La milza è un organo sul lato sinistro dell’addome che filtra il sangue. Quando la pressione portale aumenta, il sangue si accumula nella milza, causandone il rigonfiamento. Alcuni pazienti notano dolore addominale o una sensazione di pienezza a causa della milza ingrossata. Altri possono sperimentare trombocitopenia, che significa avere meno piastrine nel sangue, rendendo più difficile per il sangue coagulare normalmente. Questo accade perché la milza ingrossata rimuove troppe cellule del sangue dalla circolazione^[5].

L’accumulo di liquido nell’addome, chiamato ascite, può verificarsi nell’ipertensione portale non cirrotica, sebbene sia meno comune che nella cirrosi e tenda a svilupparsi solo quando ci sono fattori precipitanti^[5][6]. Quando si sviluppa l’ascite, i pazienti notano che il loro addome diventa gonfio e disteso, i vestiti calzano più stretti e possono aumentare di peso rapidamente a causa del liquido. Nei casi gravi, il liquido può rendere difficile la respirazione e influenzare l’appetito.

Alcuni pazienti sviluppano gonfiore nelle gambe e nei piedi, chiamato edema^[9]. Questo accade quando il liquido fuoriesce dai vasi sanguigni e si accumula nei tessuti. Il gonfiore è solitamente peggiore alla fine della giornata e può migliorare dopo il riposo con le gambe sollevate.

Anche se meno comune che nella cirrosi, alcuni pazienti con ipertensione portale non cirrotica possono sperimentare l’encefalopatia epatica, che è confusione o disorientamento causato da tossine che il fegato normalmente rimuove dal sangue^[5][11]. Questo si verifica tipicamente quando c’è uno shunt massiccio di sangue lontano dal fegato o quando ci sono altri fattori scatenanti.

Una caratteristica importante che distingue l’ipertensione portale non cirrotica dalla cirrosi è che la funzione epatica è solitamente ben conservata. Questo significa che anche se i pazienti hanno complicazioni gravi come sanguinamento da varici o milza ingrossata, il loro fegato continua a funzionare relativamente normalmente^[11]. Il meccanismo del fegato funziona ancora, ma c’è un’ostruzione che influenza il flusso sanguigno attraverso l’organo. Questo è il motivo per cui i pazienti spesso appaiono più sani e hanno una funzione complessiva migliore rispetto alle persone con cirrosi che hanno complicazioni simili.

Prevenzione

Poiché le cause esatte dell’ipertensione portale non cirrotica non sono completamente comprese, le strategie di prevenzione specifiche sono limitate. Tuttavia, ridurre l’esposizione ai fattori di rischio noti può aiutare a diminuire la probabilità di sviluppare la condizione.

Migliorare l’igiene e i servizi sanitari è importante, in particolare nelle regioni dove sono comuni le infezioni parassitarie come la schistosomiasi. L’accesso all’acqua pulita, lo smaltimento adeguato dei rifiuti ed evitare il contatto con fonti d’acqua contaminate possono aiutare a prevenire queste infezioni^[5]. Le misure di salute pubblica che migliorano gli standard di vita sono state associate a tassi decrescenti della malattia in paesi come il Giappone.

Per le persone che assumono farmaci noti per essere associati all’ipertensione portale non cirrotica, il monitoraggio regolare da parte dei professionisti sanitari è essenziale. Questo è particolarmente importante per coloro che seguono una terapia immunosoppressiva a lungo termine con farmaci come l’azatioprina^[5][11]. I medici potrebbero dover aggiustare le dosi dei farmaci o passare a trattamenti alternativi se si sviluppano segni di problemi ai vasi sanguigni del fegato. Tuttavia, i pazienti non dovrebbero mai interrompere i farmaci prescritti senza consultare il proprio medico.

Le persone con disturbi noti della coagulazione del sangue dovrebbero lavorare a stretto contatto con i loro medici per gestire queste condizioni in modo appropriato. Il trattamento adeguato delle trombofilie e di altre condizioni protrombotiche può aiutare a ridurre il rischio di formazione di piccoli coaguli di sangue nei vasi sanguigni del fegato^[5].

Per gli individui con infezione da HIV, cure mediche adeguate e monitoraggio sono importanti. Sia l’infezione stessa che alcuni farmaci antiretrovirali sono stati collegati allo sviluppo dell’ipertensione portale non cirrotica^[5][11]. Un follow-up regolare con i professionisti sanitari può aiutare a rilevare i problemi precocemente.

Evitare l’esposizione a tossine e metalli in tracce, in particolare l’arsenico, è consigliabile. Le persone che vivono in aree con nota contaminazione dell’acqua dovrebbero usare acqua filtrata o in bottiglia. Coloro che lavorano in industrie con potenziale esposizione a sostanze nocive dovrebbero seguire le linee guida di sicurezza sul lavoro e utilizzare attrezzature protettive appropriate.

Per le persone con disturbi autoimmuni o altre condizioni associate all’ipertensione portale non cirrotica, il follow-up medico regolare è cruciale. Anche se queste condizioni sottostanti potrebbero non essere prevenibili, la rilevazione precoce dell’ipertensione portale può aiutare i medici a intervenire prima che si verifichino complicazioni gravi.

Fisiopatologia

Il modo in cui si sviluppa l’ipertensione portale non cirrotica coinvolge cambiamenti ai vasi sanguigni all’interno del fegato, ma i meccanismi precisi rimangono poco chiari^[5][6]. Comprendere questi cambiamenti aiuta a spiegare perché questa condizione causa sintomi anche se il tessuto epatico stesso non è gravemente cicatrizzato come nella cirrosi.

Il normale flusso di sangue attraverso il fegato segue un percorso specifico. Il sangue dagli organi digestivi, dalla milza e dal pancreas viaggia attraverso la vena porta nel fegato. All’interno del fegato, questo sangue scorre attraverso vasi sempre più piccoli e alla fine attraverso piccoli canali chiamati sinusoidi, dove il fegato filtra il sangue e processa i nutrienti. Dopo la filtrazione, il sangue lascia il fegato attraverso le vene epatiche e ritorna al cuore.

Nell’ipertensione portale non cirrotica, il problema principale è l’aumento della resistenza al flusso sanguigno, ma questa resistenza si verifica prima che il sangue raggiunga i sinusoidi. Questa viene chiamata ipertensione portale pre-sinusoidale^[3][8]. L’aumento della resistenza avviene a causa di cambiamenti nei piccoli rami della vena porta all’interno del fegato. Questi cambiamenti includono l’ispessimento e il restringimento delle pareti dei vasi sanguigni, una condizione chiamata flebosclerosi, e in alcuni casi il blocco completo di piccoli rami della vena porta, definito venopatia portale obliterativa^[3][6].

Il tessuto epatico stesso mostra un’ampia gamma di cambiamenti microscopici. Questi possono variare da alterazioni molto lievi che sono appena visibili al microscopio a cambiamenti più evidenti come la dilatazione dei sinusoidi, aree di fibrosi portale (cicatrizzazione intorno alle vene portali) e iperplasia rigenerativa nodulare, dove le cellule epatiche crescono in un pattern nodulare^[5][6]. Rimane poco chiaro se questi diversi aspetti rappresentino stadi diversi dello stesso processo di malattia o se possano essere effettivamente condizioni diverse che condividono presentazioni cliniche simili.

Un aspetto importante della fisiopatologia è che la maggior parte dei pazienti ha anche un aumento del flusso sanguigno attraverso la milza^[11]. Questo contribuisce all’ingrossamento massiccio della milza che molti pazienti sperimentano. Alcune evidenze suggeriscono che in certi casi, rimuovere la milza può portare a un miglioramento della condizione, supportando l’idea che il flusso sanguigno splenico giochi un ruolo significativo nel mantenere l’ipertensione portale.

Quando i medici misurano la pressione nei vasi sanguigni del fegato usando una procedura chiamata misurazione del gradiente di pressione venosa epatica, spesso trovano letture normali o quasi normali nei pazienti con ipertensione portale non cirrotica^[3][8]. Questo accade perché la tecnica di misurazione valuta la pressione a livello sinusoidale, e nell’ipertensione portale pre-sinusoidale, la pressione aumentata esiste prima che il sangue raggiunga i sinusoidi. Questo è diverso dalla cirrosi, dove la misurazione riflette accuratamente l’aumento della pressione portale perché l’ostruzione è a livello sinusoidale.

Lo sviluppo della trombosi della vena porta, o coaguli di sangue nella vena porta, è comune nell’ipertensione portale non cirrotica. La prevalenza varia dal 13% al 46% dei pazienti^[6]. Quando la vena porta si blocca, il corpo tenta di creare nuovi vasi sanguigni per aggirare il blocco, formando quello che i medici chiamano un cavernoma portale. Questi nuovi vasi sono un groviglio di piccoli vasi sanguigni che cercano di mantenere il flusso sanguigno al fegato.

Nonostante i cambiamenti significativi nella struttura dei vasi sanguigni e nei modelli di flusso sanguigno, le cellule epatiche effettive e la loro funzione rimangono relativamente conservate nella maggior parte dei pazienti. Questo è il motivo per cui le persone con ipertensione portale non cirrotica possono avere complicazioni gravi come sanguinamento da varici ma mantenere comunque una buona funzione epatica. La capacità del fegato di processare nutrienti, produrre proteine ed eseguire le sue altre funzioni vitali continua relativamente normalmente perché il tessuto epatico stesso non è estensivamente danneggiato dalla cicatrizzazione come lo è nella cirrosi.