L’iperplasia surrenalica congenita è un gruppo di condizioni ereditarie che colpiscono la produzione di ormoni nelle ghiandole surrenali, piccoli organi situati sopra i reni. Queste ghiandole producono normalmente ormoni essenziali che aiutano il corpo a rispondere allo stress, controllare la pressione sanguigna, regolare l’equilibrio di sale e acqua, e sostenere la crescita e lo sviluppo normali. Le persone con questa condizione richiedono un trattamento per tutta la vita per sostituire gli ormoni mancanti e prevenire complicazioni gravi, anche se l’approccio specifico dipende dal tipo e dalla gravità della condizione.

Trovare la strada giusta: come gli obiettivi del trattamento modellano la gestione quotidiana

Il trattamento per l’iperplasia surrenalica congenita, spesso abbreviata in CAH dall’inglese, si concentra su diversi obiettivi importanti che vanno oltre il semplice assumere farmaci ogni giorno. Lo scopo principale è ripristinare l’equilibrio degli ormoni che il corpo non riesce a produrre da solo, il che aiuta a prevenire emergenze potenzialmente mortali e sostiene uno sviluppo sano durante tutta la vita. Per i bambini, questo significa garantire che crescano a un ritmo normale e attraversino la pubertà al momento giusto. Per gli adulti, il trattamento aiuta a mantenere i livelli di energia, il controllo della pressione sanguigna e la qualità complessiva della vita.^[1]

L’approccio terapeutico deve essere attentamente personalizzato per la situazione specifica di ogni persona. Qualcuno con la forma classica grave di CAH, che si manifesta alla nascita o nella prima infanzia, avrà bisogno di un piano di trattamento molto diverso rispetto a qualcuno con la forma non classica più lieve, che potrebbe non diventare evidente fino all’infanzia o addirittura all’età adulta. I medici considerano anche l’età della persona, l’enzima specifico che manca e se la persona sperimenta problemi con l’equilibrio del sale nel corpo.^[2]

Oltre a queste preoccupazioni immediate, il trattamento mira a prevenire complicazioni a lungo termine che possono svilupparsi nel corso di molti anni. Queste possono includere problemi con la forza delle ossa, difficoltà con la fertilità, sfide con il controllo dello zucchero nel sangue e impatti sulla salute mentale ed emotiva. Poiché la CAH colpisce le persone durante tutta la loro vita, il piano di trattamento deve adattarsi mentre passano dall’infanzia attraverso l’adolescenza fino all’età adulta. Il monitoraggio regolare e gli aggiustamenti aiutano a garantire che i livelli ormonali rimangano il più vicino possibile alla normalità senza causare effetti collaterali indesiderati.^[4]

Le società mediche di tutto il mondo hanno sviluppato linee guida basate su anni di ricerca ed esperienza clinica. Queste linee guida aiutano i medici a fornire cure coerenti e basate sull’evidenza. Allo stesso tempo, i ricercatori continuano a esplorare nuove terapie che potrebbero offrire un migliore controllo dei livelli ormonali con meno effetti collaterali, inclusi studi su farmaci sperimentali e approcci innovativi come la terapia genica. Alcuni di questi trattamenti più recenti sono attualmente in fase di sperimentazione in studi clinici, che sono studi di ricerca attentamente progettati che valutano se le nuove terapie sono sicure ed efficaci prima che diventino ampiamente disponibili.^[6]

Approcci terapeutici standard: sostituire ciò che il corpo non può produrre

La pietra angolare del trattamento della CAH comporta la sostituzione degli ormoni che le ghiandole surrenali non possono produrre in quantità sufficienti. Per la maggior parte delle persone con CAH classica, questo significa assumere farmaci glucocorticoidi, che sono sostanze che agiscono come l’ormone cortisolo nel corpo. Il cortisolo svolge un ruolo cruciale nell’aiutare il corpo a rispondere allo stress, alla malattia e alle lesioni. Aiuta anche a regolare i livelli di zucchero nel sangue e la pressione sanguigna. Senza abbastanza cortisolo, una persona può sviluppare una condizione pericolosa chiamata crisi surrenalica, che richiede un trattamento di emergenza immediato.^[7]

Il glucocorticoide più comunemente prescritto per le persone con CAH è l’idrocortisone. I medici preferiscono questo farmaco, specialmente per i bambini, perché funziona in un modo che imita da vicino come il corpo produce naturalmente cortisolo durante il giorno. L’idrocortisone rimane nel corpo per un tempo relativamente breve, il che significa che le persone in genere devono assumerlo due o tre volte al giorno. Questo potrebbe sembrare scomodo, ma in realtà aiuta a prevenire alcuni degli effetti collaterali che possono verificarsi con gli steroidi ad azione più lunga. Per gli adulti e gli adolescenti più grandi che hanno completato la pubertà, i medici a volte prescrivono alternative ad azione più lunga come il prednisone o il desametasone, ma questi comportano un rischio maggiore di effetti collaterali.^[8]

Molte persone con CAH classica hanno anche bisogno di un secondo tipo di terapia sostitutiva ormonale chiamata terapia mineralcorticoide. Il farmaco utilizzato per questo scopo è chiamato fludrocortisone e sostituisce l’ormone aldosterone. L’aldosterone è essenziale per mantenere il giusto equilibrio di sale e acqua nel corpo. Senza di esso, i reni perdono troppo sale attraverso l’urina, il che può portare a disidratazione, pressione sanguigna pericolosamente bassa e squilibri nella chimica del sangue. Questa condizione è chiamata perdita di sale e può rapidamente diventare pericolosa per la vita se non trattata. I neonati e i bambini piccoli con CAH con perdita di sale ricevono anche sale extra aggiunto al loro latte artificiale o cibo per aiutare a mantenere i livelli di sale adeguati.^[8]

La durata del trattamento per la CAH è per tutta la vita. A differenza di alcune condizioni che possono essere curate o che si risolvono da sole nel tempo, la CAH è una condizione genetica permanente che richiede farmaci continui. Tuttavia, le dosi specifiche e i tempi dei farmaci spesso necessitano di aggiustamenti man mano che le persone crescono, attraversano la pubertà, sperimentano cambiamenti nel livello di attività o sviluppano altre condizioni di salute. Gli esami del sangue regolari aiutano i medici a monitorare i livelli ormonali e assicurarsi che il trattamento funzioni correttamente senza causare problemi.^[11]

Come tutti i farmaci, i glucocorticoidi e i mineralcorticoidi possono causare effetti collaterali, specialmente se le dosi sono superiori a quelle di cui il corpo ha effettivamente bisogno. I glucocorticoidi, quando assunti in quantità eccessive per lunghi periodi, possono portare ad aumento di peso, assottigliamento delle ossa (chiamato osteoporosi), aumento della pressione sanguigna, livelli di zucchero nel sangue più alti, cambiamenti d’umore e difficoltà a dormire. Questi effetti si verificano perché il farmaco sta lavorando in tutto il corpo, non solo sostituendo ciò che manca. Questo è il motivo per cui i medici mirano a utilizzare la dose più bassa che mantiene la persona in salute e previene la crisi surrenalica riducendo al minimo l’esposizione agli ormoni in eccesso. Trovare questo equilibrio può essere impegnativo e richiede un monitoraggio attento e aggiustamenti frequenti.^[14]

Le linee guida per la pratica clinica della Endocrine Society, un’organizzazione internazionale di specialisti degli ormoni, forniscono raccomandazioni dettagliate su come gestire la CAH. Queste linee guida suggeriscono che i neonati e i bambini piccoli dovrebbero ricevere sia la sostituzione di glucocorticoidi che di mineralcorticoidi insieme a sale extra nella loro dieta. Le linee guida raccomandano anche il monitoraggio regolare della crescita, dello sviluppo, della pressione sanguigna e dei livelli ormonali. Per le persone con CAH non classica, il trattamento potrebbe non essere sempre necessario. Alcune persone con questa forma più lieve necessitano di farmaci solo durante certi periodi, come quando sperimentano sintomi legati all’eccesso di ormoni maschili, come crescita eccessiva di peli corporei o periodi mestruali irregolari.^[8]

Aprire nuove strade: terapie sperimentali nella ricerca clinica

Per più di settant’anni, la sostituzione con glucocorticoidi è rimasta l’unica opzione di trattamento per controllare la sovrapproduzione di ormoni maschili nelle persone con CAH. Tuttavia, il campo ha recentemente visto sviluppi entusiasmanti con nuovi farmaci specificamente progettati per aiutare a gestire la condizione con potenzialmente meno effetti collaterali. Questi trattamenti innovativi funzionano attraverso meccanismi diversi rispetto alla sostituzione tradizionale con steroidi, offrendo speranza per migliori risultati a lungo termine.^[9]

Nel dicembre 2024, si è verificata una pietra miliare significativa quando la Food and Drug Administration degli Stati Uniti ha approvato un nuovo farmaco chiamato crinecerfont (nome commerciale Crenessity) per l’uso in combinazione con la sostituzione di glucocorticoidi. Questo farmaco rappresenta il primo nuovo approccio terapeutico per la CAH in più di sette decenni. Il crinecerfont funziona come un antagonista del recettore tipo 1 del fattore di rilascio della corticotropina, il che significa che blocca un segnale specifico nel cervello che normalmente dice alle ghiandole surrenali di produrre più ormoni. Riducendo questo segnale, il farmaco aiuta a controllare la sovrapproduzione di ormoni maschili senza utilizzare steroidi aggiuntivi.^[8]

Il meccanismo d’azione del crinecerfont è abbastanza diverso dalla terapia tradizionale con glucocorticoidi. Nelle persone con CAH, una parte del cervello chiamata ghiandola pituitaria produce quantità eccessive di un ormone chiamato ACTH (ormone adrenocorticotropo). Questo ACTH stimola costantemente le ghiandole surrenali, causando loro di produrre in eccesso ormoni maschili anche se non possono produrre abbastanza cortisolo. Il trattamento tradizionale utilizza alte dosi di glucocorticoidi per sopprimere la produzione di ACTH, ma questo spesso richiede l’assunzione di più farmaci steroidei di quanto il corpo produrrebbe naturalmente. Il crinecerfont, bloccando il recettore che risponde al fattore di rilascio della corticotropina (l’ormone che dice alla pituitaria di produrre ACTH), riduce la sovrapproduzione di androgeni senza aggiungere più steroidi al sistema.^[9]

Gli studi clinici del crinecerfont hanno mostrato risultati promettenti. Gli studi hanno dimostrato che l’aggiunta di questo farmaco alla terapia esistente con glucocorticoidi di una persona può controllare efficacemente i livelli di ormoni maschili consentendo ai medici di ridurre la dose di glucocorticoidi. Questo è particolarmente importante perché può aiutare a ridurre gli effetti collaterali a lungo termine associati a dosi più elevate di steroidi, come perdita ossea, problemi metabolici e modelli di sonno interrotti. Il farmaco è stato approvato per l’uso negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a quattro anni che hanno iperplasia surrenalica congenita classica.^[9]

I partecipanti alla sperimentazione che hanno ricevuto crinecerfont hanno generalmente sperimentato miglioramenti nei loro profili ormonali, con un migliore controllo degli ormoni maschili in eccesso mentre assumevano dosi più basse di glucocorticoidi. Il profilo di sicurezza negli studi è apparso favorevole, anche se come con qualsiasi nuovo farmaco, gli effetti a lungo termine continuano a essere monitorati. Gli studi hanno incluso pazienti provenienti da varie località e il farmaco è ora diventato disponibile attraverso prescrizioni regolari piuttosto che solo attraverso studi di ricerca.^[8]

Un altro approccio innovativo in fase di esplorazione è la terapia genica per l’iperplasia surrenalica congenita. Questa ricerca all’avanguardia mira ad affrontare la causa principale della CAH fornendo una copia funzionante del gene difettoso nelle cellule del corpo. La maggior parte dei casi di CAH classica deriva da mutazioni in un gene chiamato CYP21A2, che fornisce istruzioni per produrre l’enzima 21-idrossilasi. Nella terapia genica, gli scienziati utilizzano un virus appositamente modificato come veicolo di consegna, chiamato vettore virale, per trasportare copie funzionali del gene CYP21A2 nelle cellule. L’obiettivo è ripristinare la capacità delle ghiandole surrenali di produrre gli enzimi di cui hanno bisogno per produrre cortisolo e aldosterone normalmente.^[10]

La terapia genica per la CAH è attualmente in studi clinici in fase iniziale. L’approccio prevede la somministrazione di una singola dose endovenosa del prodotto di terapia genica, dopo di che i ricercatori seguono i partecipanti per diversi anni per monitorare la sicurezza e l’efficacia. Se ha successo, questo trattamento potrebbe potenzialmente consentire alle persone con CAH di produrre i propri ormoni in risposta ai segnali naturali del loro corpo, possibilmente riducendo o addirittura eliminando la necessità di farmaci quotidiani. Tuttavia, è importante capire che la terapia genica è ancora sperimentale e non ancora disponibile al di fuori degli studi clinici. L’obiettivo finale è che le ghiandole surrenali trattate funzionino normalmente, rilasciando quantità appropriate di ormoni in risposta allo stress, alla malattia e alle attività quotidiane senza richiedere farmaci aggiuntivi.^[10]

Altri approcci sperimentali in fase di studio includono terapie combinate che utilizzano più farmaci che funzionano attraverso meccanismi diversi. Alcune ricerche hanno indagato sull’uso di glucocorticoidi insieme a farmaci che rallentano lo sviluppo scheletrico nei bambini (per aiutare a preservare il potenziale di altezza adulta) e farmaci che bloccano gli effetti dell’eccesso di ormoni maschili. Inoltre, i ricercatori hanno esplorato l’uso di farmaci che riducono la produzione di un altro ormone chiamato angiotensina II, che può aiutare a ridurre la dose richiesta di sostituzione mineralcorticoide. Questi approcci combinati sono ancora in fase di valutazione in contesti di ricerca per determinarne la sicurezza e l’efficacia.^[8]

La speranza con questi approcci terapeutici più recenti è che creino miglioramenti in diverse aree della vita per le persone con CAH. Per i bambini, un migliore controllo ormonale potrebbe aiutarli a raggiungere un’altezza adulta migliore e attraversare la pubertà in modo più normale. Per gli adulti, l’obiettivo è mantenere la fertilità, evitare complicazioni metaboliche a lungo termine come il diabete e le malattie ossee, e ridurre gli effetti cognitivi che possono derivare dall’assunzione di alte dosi di glucocorticoidi per molti anni. La ricerca continua nei centri medici di tutto il mondo, inclusi Stati Uniti, Europa e altre regioni, con studi che arruolano sia bambini che adulti che soddisfano criteri di ammissibilità specifici.^[9]

Metodi di trattamento più comuni

• Terapia sostitutiva con glucocorticoidi
  • L’idrocortisone è il glucocorticoide più comunemente utilizzato, particolarmente preferito per bambini e neonati perché agisce più come il ritmo naturale del cortisolo del corpo
  • Il prednisone può essere utilizzato negli adulti e negli adolescenti che hanno completato la pubertà come alternativa ad azione più lunga
  • Il desametasone è un’altra opzione ad azione prolungata che può essere prescritta per alcuni adulti, anche se comporta un rischio maggiore di effetti collaterali
  • Le dosi devono essere aumentate durante periodi di malattia, lesioni, interventi chirurgici o altro stress fisico per prevenire la crisi surrenalica
  • Il trattamento è per tutta la vita e richiede un monitoraggio regolare attraverso esami del sangue e valutazione clinica
• Terapia sostitutiva con mineralcorticoidi
  • Il fludrocortisone sostituisce l’ormone aldosterone nelle persone con forme di CAH con perdita di sale
  • Aiuta a mantenere il corretto equilibrio di sodio e acqua nel corpo
  • Previene la pericolosa perdita di sale attraverso i reni
  • Spesso combinato con integrazione di sodio nei neonati e nei bambini piccoli
  • Essenziale per prevenire la disidratazione e mantenere la pressione sanguigna
• Antagonista del recettore del fattore di rilascio della corticotropina
  • Il crinecerfont (Crenessity) è stato approvato dalla FDA nel dicembre 2024
  • Funziona bloccando i segnali che causano alle ghiandole surrenali di produrre in eccesso ormoni maschili
  • Utilizzato in combinazione con la sostituzione di glucocorticoidi, non come sostituto di essa
  • Può consentire la riduzione delle dosi di glucocorticoidi, potenzialmente diminuendo gli effetti collaterali a lungo termine
  • Approvato per adulti e bambini di età pari o superiore a 4 anni con CAH classica
• Terapia genica
  • Approccio sperimentale attualmente in fase di studio negli studi clinici
  • Utilizza un vettore virale per fornire copie funzionali del gene CYP21A2 alle cellule
  • Somministrata come singola dose endovenosa con monitoraggio di follow-up a lungo termine
  • Mira a ripristinare la capacità delle ghiandole surrenali di produrre ormoni naturalmente
  • L’obiettivo è ridurre o eliminare la necessità di farmaci quotidiani, anche se questo rimane sperimentale
• Protocolli di trattamento di emergenza
  • Kit di iniezione di emergenza contenenti idrocortisone sodio succinato per l’uso durante malattia grave o lesione
  • Fluidi endovenosi immediati e farmaci per il trattamento della crisi surrenalica
  • Aumento delle dosi orali di glucocorticoidi durante malattia, febbre o stress
  • Gioielli di identificazione medica e carte di emergenza per allertare gli operatori sanitari
  • Educazione per pazienti e famiglie sul riconoscimento dei segni di insufficienza surrenalica
• Approcci combinati in fase di investigazione
  • Glucocorticoidi combinati con farmaci che rallentano la maturazione ossea nei bambini per preservare l’altezza adulta
  • Aggiunta di flutamide, un bloccante degli androgeni, per ridurre gli effetti dell’eccesso di ormoni maschili
  • Inibitori dell’aromatasi in fase di studio per rallentare lo sviluppo scheletrico
  • Agonisti dell’ormone di rilascio delle gonadotropine ad azione prolungata per bambini che sviluppano pubertà precoce
  • Questi approcci rimangono sperimentali e sono in fase di valutazione in contesti di ricerca
• Cure di supporto e monitoraggio
  • Esami del sangue regolari per misurare i livelli ormonali e regolare le dosi dei farmaci
  • Monitoraggio della crescita nei bambini per garantire uno sviluppo normale
  • Controlli della pressione sanguigna e screening della densità ossea
  • Supporto psicologico e consulenza per la gestione della malattia cronica
  • Pianificazione della transizione dalle cure pediatriche a quelle per adulti durante l’adolescenza