Quando le cellule tumorali producono una quantità eccessiva di proteina HER2 sulla loro superficie, possono crescere e moltiplicarsi in modo molto più aggressivo rispetto alle cellule normali. Questa condizione, nota come iperespressione della proteina HER2, si verifica in diversi tipi di tumore e ha cambiato radicalmente il panorama del trattamento oncologico negli ultimi decenni.

Comprendere HER2 e il suo ruolo nello sviluppo del cancro

Il gene HER2, chiamato anche ERBB2, si trova nel corpo di ogni persona e svolge un ruolo importante nella crescita e riparazione normale delle cellule. Questo gene produce proteine HER2, che si trovano sulla superficie delle cellule e agiscono come recettori. Questi recettori ricevono segnali dall’esterno della cellula che le indicano quando crescere, dividersi o riparare danni. Nelle cellule sane, questo processo è controllato e bilanciato con attenzione.^[1]

Tuttavia, a volte qualcosa va storto. In circa il 10%-20% dei tumori al seno, il 20% dei tumori allo stomaco e il 3%-5% dei tumori del colon-retto, il gene HER2 funziona male. Invece di produrre la quantità normale di proteina HER2, il gene fa troppe copie di se stesso in un processo chiamato amplificazione genica. Quando questo accade, le cellule producono quantità eccessive di proteina HER2 sulla loro superficie—una condizione nota come iperespressione della proteina HER2.^[2][5]

Questa abbondanza eccessiva di proteine HER2 crea troppi recettori sulla superficie cellulare, il che significa che le cellule ricevono molti più segnali di crescita di quanti dovrebbero. Il risultato è una crescita e divisione cellulare incontrollata, che può portare alla formazione e progressione del cancro. Quando le cellule tumorali presentano iperespressione di HER2, tipicamente crescono più velocemente, si diffondono più facilmente ad altre parti del corpo e hanno maggiori probabilità di ritornare dopo il trattamento rispetto ai tumori senza questa caratteristica.^[1]

La scoperta del ruolo di HER2 nel cancro è avvenuta negli anni ’80, quando i ricercatori hanno identificato una connessione tra il gene HER2 e la formazione del cancro. Due gruppi di ricerca indipendenti hanno dimostrato che le mutazioni nel gene HER2 potevano causare la crescita incontrollata delle cellule normali come le cellule tumorali. Questa scoperta rivoluzionaria ha aperto la strada allo sviluppo di trattamenti specificamente progettati per colpire questa proteina.^[4]

È importante capire che le alterazioni del gene HER2 correlate al cancro non sono ereditarie. Non vengono trasmesse dai genitori ai figli. Questi cambiamenti avvengono durante la vita di una persona all’interno di determinate cellule, e i ricercatori stanno ancora lavorando per capire esattamente cosa scatena il gene HER2 a iniziare a produrre proteine in eccesso in alcune persone.^[5]

L’iperespressione di HER2 è stata osservata in vari tipi di tumore oltre al cancro al seno. Appare nei tumori dell’ovaio, dell’endometrio, della vescica, del polmone, del colon e della testa e del collo. In questi diversi tumori, HER2 agisce come un oncogene—un gene che, quando alterato, può causare la trasformazione delle cellule normali in cellule cancerose interrompendo il normale controllo della crescita e sopravvivenza cellulare.^[2]

Test per l’iperespressione della proteina HER2

Determinare se un tumore presenta iperespressione di HER2 è fondamentale per pianificare il trattamento. Il test dello stato di HER2 viene eseguito su campioni di tessuto prelevati dal tumore, solitamente attraverso una biopsia. I risultati del test aiutano i medici a capire quanto aggressivo potrebbe essere il cancro e, cosa più importante, se il paziente potrebbe beneficiare delle terapie mirate a HER2.^[3]

Esistono diversi metodi di laboratorio utilizzati per testare l’iperespressione di HER2. I due più comuni sono l’immunoistochimica (IHC) e l’ibridazione in situ fluorescente (FISH). Ogni test esamina il campione tumorale in modo diverso, e a volte sono necessari entrambi i test per ottenere una risposta chiara.^[1]

Il test IHC utilizza anticorpi speciali creati in laboratorio che si attaccano alle proteine HER2. Questi anticorpi sono collegati a un colorante chimico che può essere visto al microscopio. Il patologo esamina il tessuto colorato e gli assegna un punteggio da 0 a 3+ in base a quanta proteina HER2 è presente sulla superficie delle cellule. Un punteggio di 0 o 1+ significa che il cancro è HER2-negativo—ha livelli normali o leggermente elevati di proteina HER2. Un punteggio di 2+ è considerato borderline o equivoco, il che significa che i risultati non sono abbastanza chiari per fare una determinazione definitiva. Quando questo accade, viene solitamente eseguito un test FISH. Un punteggio di 3+ indica che il cancro è HER2-positivo e presenta alti livelli di iperespressione della proteina HER2.^[1][3]

Il test FISH funziona in modo diverso. Invece di guardare la proteina sulla superficie cellulare, esamina i geni HER2 effettivi all’interno delle cellule. Sonde fluorescenti speciali si attaccano ai geni HER2 e si illuminano sotto illuminazione speciale, permettendo agli scienziati di contare quante copie del gene HER2 sono presenti. Le cellule normali hanno due copie del gene HER2. Se il test mostra almeno quattro copie del gene in media, il cancro è considerato HER2-positivo a causa dell’amplificazione genica. Se il numero di copie del gene è normale, il risultato viene riportato come FISH-negativo, il che significa che il cancro è HER2-negativo.^[1][3]

Il sequenziamento di nuova generazione (NGS) è un altro metodo che può essere utilizzato per testare lo stato di HER2. Questa tecnologia più avanzata può rilevare mutazioni e amplificazioni geniche, ed è sempre più utilizzata nei pannelli di test oncologici completi. Tuttavia, IHC e FISH rimangono i metodi standard per il test HER2 nella maggior parte degli ambienti clinici.^[5]

Un importante sviluppo recente è il riconoscimento del cancro HER2-low. Più della metà dei tumori al seno che erano precedentemente classificati come HER2-negativi hanno in realtà alcune proteine HER2 extra sulla superficie delle loro cellule—solo non abbastanza per essere considerati HER2-positivi. Questi tumori, ora chiamati HER2-low (tipicamente IHC 1+ o IHC 2+ con risultati FISH-negativi), rappresentano una categoria di nuova identificazione. Sebbene ci sia ancora qualche dibattito sul fatto che HER2-low debba essere considerato un sottotipo distinto, nuovi trattamenti sono in fase di sviluppo specificamente per questo gruppo di pazienti.^[1]

Per il cancro al seno, il test HER2 viene eseguito sul tumore primario al momento della diagnosi, insieme al test dei recettori ormonali. Per il cancro gastrico avanzato, in particolare i tumori nella giunzione gastroesofagea, il test HER2 è anche una pratica standard. Il test per HER2 in altri tipi di tumore è meno routinario in molti paesi e viene spesso fatto come parte di studi clinici o quando i medici stanno considerando opzioni di terapia mirata.^[3]

Approcci terapeutici standard per l’iperespressione di HER2

Lo sviluppo di trattamenti che colpiscono specificamente HER2 ha trasformato le prospettive per i pazienti con tumori HER2-positivi. Prima che queste terapie mirate esistessero, il cancro al seno HER2-positivo era associato a esiti peggiori rispetto ad altri sottotipi di cancro al seno a causa della natura aggressiva della malattia. Tuttavia, l’introduzione di farmaci mirati a HER2 ha cambiato drammaticamente questo quadro, migliorando i tassi di sopravvivenza e la qualità della vita per innumerevoli pazienti.^[7]

Il trastuzumab (nome commerciale Herceptin) è stata la prima terapia mirata a HER2 approvata per uso clinico, quasi 25 anni fa. Questo farmaco è un anticorpo monoclonale—una proteina creata in laboratorio progettata per attaccarsi ai recettori HER2 sulle cellule tumorali. Quando il trastuzumab si lega ai recettori HER2, blocca i segnali che dicono alle cellule tumorali di crescere e moltiplicarsi. Disaccoppia anche le coppie di recettori HER2-HER3 che normalmente lavorerebbero insieme per promuovere la crescita cellulare. Inoltre, il trastuzumab innesca il sistema immunitario del corpo a riconoscere e distruggere le cellule tumorali attraverso un processo chiamato citotossicità cellulare anticorpo-dipendente.^[8][13]

Il trastuzumab viene tipicamente somministrato per via endovenosa, cioè attraverso una vena, solitamente ogni tre settimane. La durata del trattamento varia a seconda dello stadio del cancro e se viene somministrato in ambiente adiuvante (dopo l’intervento chirurgico per prevenire la recidiva) o per malattia metastatica. Nell’ambiente adiuvante per il cancro al seno, il trastuzumab viene solitamente somministrato per un anno. Per il cancro metastatico o avanzato, il trattamento può continuare finché rimane efficace e gli effetti collaterali sono gestibili.^[8]

Gli effetti collaterali comuni del trastuzumab includono febbre, brividi, nausea e affaticamento, specialmente con la prima infusione. Un effetto collaterale potenziale più grave è la cardiotossicità—danno al muscolo cardiaco che può indebolire la capacità di pompaggio del cuore. A causa di questo rischio, i medici monitorano la funzione cardiaca con ecocardiogrammi o test simili prima di iniziare il trattamento e regolarmente durante tutto il corso della terapia. La maggior parte dei pazienti tollera bene il trastuzumab, ma coloro che sviluppano problemi cardiaci potrebbero dover interrompere il trattamento o modificare il loro regime.^[7]

Il pertuzumab (nome commerciale Perjeta) è un altro anticorpo monoclonale che colpisce HER2, ma si lega a una parte diversa del recettore HER2 rispetto al trastuzumab. Il pertuzumab impedisce a HER2 di accoppiarsi con altri recettori della famiglia HER, il che riduce ulteriormente i segnali di crescita alle cellule tumorali. Il pertuzumab viene spesso utilizzato in combinazione con il trastuzumab e la chemioterapia, e questa combinazione ha dimostrato di essere più efficace rispetto al solo trastuzumab e chemioterapia. Il doppio blocco di HER2 da parte di entrambi gli anticorpi fornisce un’inibizione più completa delle vie di segnalazione di HER2.^[8][10]

Gli studi clinici hanno dimostrato benefici notevoli dalla terapia con anticorpi mirati a HER2. Nell’ambiente adiuvante per il cancro al seno, l’aggiunta di trastuzumab alla chemioterapia riduce il rischio di recidiva della malattia di circa il 50% rispetto alla sola chemioterapia. Diversi grandi studi randomizzati hanno stabilito questo beneficio, portando il trastuzumab a diventare lo standard di cura per i pazienti con cancro al seno precoce HER2-positivo.^[7][8]

Il lapatinib è un diverso tipo di terapia mirata a HER2 chiamata inibitore della tirosina chinasi (TKI). A differenza degli anticorpi monoclonali che lavorano all’esterno della cellula, il lapatinib è una piccola molecola che entra nella cellula e blocca la parte interna del recettore HER2—il dominio della tirosina chinasi. Questo impedisce al recettore di inviare segnali di crescita anche quando le proteine HER2 sulla superficie sono attivate. Il lapatinib viene assunto per via orale come pillola, tipicamente una volta al giorno. Viene spesso utilizzato per il cancro al seno metastatico HER2-positivo, a volte in combinazione con chemioterapia o terapia ormonale.^[8]

Gli effetti collaterali comuni del lapatinib includono diarrea, che può essere grave in alcuni pazienti, così come nausea, eruzione cutanea e sindrome mano-piede (arrossamento, gonfiore e dolore sui palmi e sulle piante). Come il trastuzumab, il lapatinib può anche influenzare la funzione cardiaca, anche se il rischio sembra essere inferiore. Possono verificarsi anomalie della funzionalità epatica, quindi gli esami del sangue per monitorare gli enzimi epatici vengono eseguiti regolarmente durante il trattamento.^[10]

Per i tumori gastrici e della giunzione gastroesofagea che sono HER2-positivi, il trastuzumab combinato con la chemioterapia è diventato un’opzione di trattamento standard. Questa combinazione ha dimostrato di migliorare la sopravvivenza nei pazienti con cancro gastrico avanzato HER2-positivo rispetto alla sola chemioterapia, anche se i benefici potrebbero non essere così drammatici come quelli osservati nel cancro al seno.^[2]

Nel cancro del colon-retto HER2-positivo, che rappresenta una piccola percentuale dei casi, gli approcci terapeutici sono ancora in evoluzione. Il trattamento standard tipicamente coinvolge combinazioni di terapie mirate che bloccano sia HER2 che un altro recettore correlato chiamato EGFR. Queste combinazioni possono includere anticorpi monoclonali come il trastuzumab e il cetuximab o panitumumab insieme.^[5]

Trattamenti innovativi negli studi clinici

Il successo delle terapie mirate a HER2 di prima generazione ha stimolato una ricerca estensiva su trattamenti nuovi e migliorati. Molti farmaci promettenti sono attualmente testati in studi clinici, offrendo speranza per esiti ancora migliori e opzioni per i pazienti i cui tumori hanno smesso di rispondere alle terapie standard.^[9]

I coniugati anticorpo-farmaco (ADC) rappresentano uno dei progressi più entusiasmanti nella terapia mirata a HER2. Questi farmaci sono talvolta chiamati “missili biologici” perché combinano un anticorpo mirato a HER2 con un potente farmaco chemioterapico. La parte anticorpale agisce come un sistema di consegna guidato, portando la chemioterapia direttamente alle cellule tumorali che hanno HER2 sulla loro superficie. Una volta che l’ADC si attacca al recettore HER2, la cellula tumorale lo porta all’interno, dove la chemioterapia viene rilasciata per uccidere la cellula. Questo approccio mirato significa che la chemioterapia va principalmente alle cellule tumorali piuttosto che influenzare le cellule sane in tutto il corpo, riducendo potenzialmente gli effetti collaterali mentre aumenta l’efficacia.^[9]

Il trastuzumab emtansine (T-DM1, nome commerciale Kadcyla) è stato il primo ADC mirato a HER2 ad essere approvato. Combina il trastuzumab con un potente agente chemioterapico chiamato DM1. T-DM1 è stato approvato per il cancro al seno HER2-positivo in vari contesti, incluso dopo precedente trattamento con trastuzumab e pertuzumab, e come terapia adiuvante per i pazienti con malattia residua dopo trattamento neoadiuvante. Gli effetti collaterali comuni includono affaticamento, nausea, basso conteggio di piastrine ed enzimi epatici elevati. Rispetto ai regimi chemioterapici tradizionali, molti pazienti trovano T-DM1 più facile da tollerare, anche se gli effetti collaterali possono ancora verificarsi.^[10]

Il trastuzumab deruxtecan (T-DXd, nome commerciale Enhertu) è un ADC più recente che ha mostrato attività notevole negli studi clinici. Combina il trastuzumab con un diverso carico chemioterapico e utilizza una diversa tecnologia di collegamento. Gli studi clinici hanno dimostrato che il trastuzumab deruxtecan può essere efficace anche nei pazienti i cui tumori sono progrediti dopo molteplici terapie mirate a HER2 precedenti. Importante, ha anche mostrato benefici significativi nel cancro al seno HER2-low, che rappresenta una svolta importante. Questo significa che i pazienti i cui tumori erano precedentemente considerati HER2-negativi sulla base di bassi livelli di espressione di HER2 potrebbero ora avere un’opzione di trattamento mirato efficace.^[9][10]

Un potenziale effetto collaterale che richiede un monitoraggio attento con il trastuzumab deruxtecan è la malattia polmonare interstiziale—infiammazione dei polmoni che può causare difficoltà respiratorie. Sebbene questo effetto collaterale sia relativamente raro, può essere grave. I medici monitorano i pazienti per sintomi come tosse, mancanza di respiro o febbre, e possono eseguire test di imaging polmonare durante il trattamento. Se si sviluppa malattia polmonare interstiziale, il farmaco viene tipicamente interrotto e potrebbe essere necessario un trattamento con corticosteroidi.^[9]

Diversi altri ADC mirati a HER2 sono in varie fasi di sviluppo clinico, ciascuno con proprietà leggermente diverse, tecnologie di collegamento e carichi chemioterapici. Questi includono molecole con nomi in codice che vengono testate in studi di Fase I, Fase II e Fase III in tutto il mondo. Gli studi di Fase I si concentrano sulla determinazione della dose sicura e sull’identificazione degli effetti collaterali. Gli studi di Fase II valutano se il farmaco sembra efficace contro il cancro e continuano a valutare la sicurezza in un gruppo più ampio di pazienti. Gli studi di Fase III confrontano il nuovo trattamento con i trattamenti standard attuali in studi randomizzati di grandi dimensioni per determinare se offre risultati migliorati.^[9]

Nuovi inibitori della tirosina chinasi sono anche in fase di sviluppo e test. Alcuni di questi sono progettati per superare la resistenza ai TKI di prima generazione come il lapatinib. Altri sono progettati per essere più potenti o per colpire più recettori simultaneamente. Il neratinib e il tucatinib sono esempi di TKI di nuova generazione che sono stati approvati o sono in fase di sviluppo avanzato. Questi farmaci hanno mostrato particolare promessa nel trattamento dei tumori HER2-positivi che si sono diffusi al cervello, un’area in cui le opzioni di trattamento sono state storicamente limitate.^[10]

Le strategie di combinazione sono un obiettivo principale della ricerca attuale. Gli scienziati stanno studiando combinazioni di diversi agenti mirati a HER2 utilizzati insieme, come la combinazione di due anticorpi monoclonali, o la combinazione di anticorpi con inibitori della tirosina chinasi, o l’uso di ADC in combinazione con altre terapie mirate. La logica è che bloccare HER2 in più modi simultaneamente possa essere più efficace e possa impedire alle cellule tumorali di sviluppare resistenza. Gli studi clinici stanno testando queste combinazioni sia in contesti di malattia precoce che avanzata.^[8]

Gli approcci immunoterapici sono un’altra area entusiasmante di sviluppo. Questi trattamenti funzionano aiutando il sistema immunitario del paziente a riconoscere e attaccare le cellule tumorali. Le strategie in fase di test includono inibitori dei checkpoint immunitari, che rimuovono i “freni” che impediscono alle cellule immunitarie di attaccare il cancro, e vaccini contro il cancro, che addestrano il sistema immunitario a riconoscere HER2 come obiettivo. Alcuni studi clinici stanno combinando l’immunoterapia con le terapie mirate a HER2 per cercare di ottenere risultati ancora migliori.^[10]

Gli anticorpi bispecifici sono molecole innovative progettate per legarsi a due diversi obiettivi simultaneamente. Gli anticorpi bispecifici mirati a HER2 potrebbero legarsi a HER2 sulla cellula tumorale con un braccio e a un marcatore di cellule immunitarie come CD3 con l’altro braccio, portando fisicamente insieme cellule immunitarie e cellule tumorali per promuovere l’uccisione delle cellule tumorali. Queste molecole sono in fase di test clinico precoce, ma i risultati preliminari sono stati incoraggianti.^[10]

Molti di questi studi clinici sono condotti in più paesi, incluse località in Europa, Stati Uniti e altre regioni. I criteri di ammissibilità variano a seconda dello studio ma dipendono tipicamente da fattori come il tipo e lo stadio del cancro, i trattamenti precedenti ricevuti, lo stato di HER2 e la salute generale. I pazienti interessati agli studi clinici dovrebbero discutere le opzioni con i loro oncologi, che possono aiutare a identificare studi appropriati e valutare se la partecipazione potrebbe essere vantaggiosa.^[9]

Metodi di trattamento più comuni

• Anticorpi monoclonali
  • Il trastuzumab (Herceptin) si lega ai recettori HER2 sulle cellule tumorali, bloccando i segnali di crescita e innescando l’attacco del sistema immunitario sulle cellule tumorali, tipicamente somministrato per via endovenosa ogni tre settimane
  • Il pertuzumab (Perjeta) colpisce una parte diversa del recettore HER2, impedendo a HER2 di accoppiarsi con altri recettori dei fattori di crescita, spesso utilizzato in combinazione con il trastuzumab
  • La terapia combinata con entrambi gli anticorpi più la chemioterapia fornisce un blocco più completo delle vie di segnalazione di HER2
• Inibitori della tirosina chinasi
  • Il lapatinib è un farmaco orale che blocca la porzione di segnalazione interna dei recettori HER2 ed EGFR, impedendo la trasmissione dei segnali di crescita all’interno della cellula
  • Nuovi agenti come il neratinib e il tucatinib mostrano promessa nel trattamento dei tumori resistenti alle terapie precedenti e di quelli che si sono diffusi al cervello
  • Questi farmaci vengono assunti come pillole quotidianamente e funzionano entrando nelle cellule tumorali per bloccare la segnalazione di HER2 dall’interno
• Coniugati anticorpo-farmaco
  • Il trastuzumab emtansine (T-DM1, Kadcyla) combina il trastuzumab con un potente agente chemioterapico, somministrando la chemioterapia direttamente alle cellule tumorali HER2-positive
  • Il trastuzumab deruxtecan (T-DXd, Enhertu) utilizza una tecnologia di collegamento avanzata e ha mostrato efficacia nei tumori HER2-positivi e HER2-low
  • Questi “missili biologici” riducono gli effetti collaterali mirando la chemioterapia specificamente alle cellule tumorali con HER2 sulla loro superficie
• Chemioterapia combinata e terapia mirata
  • L’approccio standard spesso include anticorpi mirati a HER2 combinati con farmaci chemioterapici come il docetaxel o il paclitaxel
  • Per i tumori gastrici e della giunzione gastroesofagea, il trastuzumab più la chemioterapia è lo standard per la malattia HER2-positiva
  • Regimi di combinazione tripla con pertuzumab, trastuzumab e chemioterapia utilizzati sia nel cancro al seno in fase precoce che metastatico
• Approcci immunoterapici emergenti
  • Inibitori dei checkpoint immunitari in fase di test in combinazione con terapie mirate a HER2 per migliorare il riconoscimento delle cellule tumorali da parte del sistema immunitario
  • Vaccini contro il cancro mirati a HER2 in sviluppo per addestrare il sistema immunitario ad attaccare le cellule tumorali HER2-positive
  • Anticorpi bispecifici progettati per legarsi simultaneamente a HER2 sulle cellule tumorali e ai marcatori delle cellule immunitarie per promuovere la distruzione delle cellule tumorali