L’iperespressione della proteina HER2 è una condizione in cui le cellule producono una quantità eccessiva di una proteina specifica che può guidare la crescita aggressiva del cancro, ma la medicina moderna ha sviluppato trattamenti mirati che hanno cambiato drasticamente i risultati per le persone con diagnosi di questo tipo di tumore.

Comprendere HER2 e il suo Ruolo nell’Organismo

Il gene HER2, noto anche come recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano o ERBB2, è una parte normale della biologia umana. Questo gene fornisce le istruzioni per produrre le proteine HER2, che si trovano sulla superficie delle cellule in tutto il corpo. Nelle cellule sane, queste proteine agiscono come recettori che aiutano a controllare come le cellule crescono, si dividono e si riparano quando necessario.^[1]

HER2 appartiene a una famiglia di quattro recettori correlati chiamata famiglia dei recettori del fattore di crescita epidermico. Tutti e quattro i membri di questa famiglia condividono una struttura simile: hanno una parte che si estende all’esterno della cellula per ricevere segnali, una sezione che attraversa la membrana cellulare e una porzione interna con attività di tirosin-chinasi, che è un tipo di enzima che aiuta a trasmettere segnali di crescita all’interno della cellula.^[2]

Il recettore HER2 è una grande proteina composta da 1.255 amminoacidi e con un peso di 185 kilodalton. Il gene che lo codifica si trova sul braccio lungo del cromosoma umano 17. In circostanze normali, le cellule hanno esattamente due copie del gene HER2, e le proteine prodotte da questi geni aiutano a mantenere una crescita cellulare e una sopravvivenza ordinate.^[2]

Cosa Accade Quando HER2 Diventa Iperespresso

A volte il gene HER2 smette di funzionare correttamente e inizia a produrre troppe copie di se stesso, un processo chiamato amplificazione genica. Quando una cellula ha copie extra del gene HER2, produce molte più proteine HER2 del normale. Questa condizione è chiamata iperespressione della proteina HER2 e cambia fondamentalmente il modo in cui le cellule si comportano.^[1]

Quando troppi recettori HER2 affollano la superficie cellulare, iniziano ad accoppiarsi tra loro senza aver bisogno dei soliti segnali di innesco provenienti dall’esterno della cellula. Questi recettori accoppiati attivano potenti vie di crescita all’interno della cellula, in particolare le vie di segnalazione MAPK/ERK e PI3K/AKT/mTOR. Queste vie normalmente regolano la crescita e la sopravvivenza cellulare, ma quando sono iperattivate, dicono alle cellule di crescere e dividersi in modo incontrollato.^[9]

L’iperespressione fa sì che le cellule ignorino i normali controlli di crescita e si moltiplichino rapidamente. Questa crescita incontrollata può trasformare le cellule normali in cellule tumorali o rendere le cellule tumorali esistenti molto più aggressive. I geni che possono causare questo tipo di trasformazione sono chiamati oncogeni, e HER2 è uno degli oncogeni più importanti nel cancro umano.^[5]

Epidemiologia e Prevalenza

L’iperespressione della proteina HER2 si verifica in circa il 15-30 percento dei tumori al seno, rendendola una delle anomalie molecolari più comuni in questa malattia. Gruppi di ricerca guidati da scienziati negli anni ’80 hanno stabilito per primi questa connessione e hanno dimostrato che HER2 poteva far crescere le cellule normali in modo incontrollato come le cellule tumorali.^[4]

Sebbene il cancro al seno sia il tumore più noto associato all’iperespressione di HER2, questo cambiamento molecolare appare anche in altri tipi di cancro. Tra il 10 e il 30 percento dei tumori dello stomaco e dei tumori alla giunzione dove l’esofago incontra lo stomaco mostrano amplificazione o iperespressione di HER2. Circa il 20 percento dei tumori gastrici complessivi presenta questa caratteristica.^[2]

Il cancro del colon-retto mostra iperespressione di HER2 in circa il 3-5 percento di tutti i casi. Tuttavia, la percentuale è più alta nei tumori del colon-retto che non hanno mutazioni in altri geni come KRAS, NRAS o BRAF. L’iperespressione di HER2 è stata documentata anche nei tumori ovarici, endometriali, della vescica, del polmone, del colon e della testa e del collo, sebbene siano necessarie ulteriori ricerche per comprendere appieno come influenzi i tumori in queste posizioni.^[2][3]

Nel cancro al seno in particolare, l’iperespressione di HER2 si trova in circa il 10-20 percento dei casi, secondo diverse fonti. Questo rappresenta un numero sostanziale di pazienti che potrebbero potenzialmente beneficiare di trattamenti mirati. È interessante notare che più della metà dei tumori al seno considerati HER2-negativi in realtà hanno alcune proteine HER2 extra sulle superfici cellulari, anche se non abbastanza per essere classificati come HER2-positivi. Questi sono sempre più chiamati tumori HER2-low o HER2-ultralow.^[1][6]

Fattori di Rischio e Chi è Colpito

Poiché l’iperespressione di HER2 deriva da mutazioni che si verificano durante la vita di una persona piuttosto che da cambiamenti genetici ereditati, i tradizionali fattori di rischio come la storia familiare non predicono chi svilupperà un cancro HER2-positivo. I cambiamenti avvengono spontaneamente all’interno delle cellule, e gli scienziati stanno ancora lavorando per capire quali fattori ambientali o biologici potrebbero innescare l’amplificazione del gene HER2.^[5]

L’iperespressione di HER2 può verificarsi in qualsiasi persona che sviluppa un cancro in uno dei sistemi organici interessati. Non colpisce preferenzialmente un gruppo demografico rispetto a un altro in base a età, sesso o etnia. Il fattore chiave è se qualcuno sviluppa un cancro e se quel particolare cancro ha subito un’amplificazione del gene HER2.^[7]

Per i pazienti con cancro al seno, alcune caratteristiche tumorali possono essere più comuni insieme all’iperespressione di HER2. La ricerca ha dimostrato che i tumori al seno HER2-positivi tendono ad essere più aggressivi e ad avere un grado tumorale più alto, il che significa che le cellule tumorali appaiono più anormali al microscopio e tendono a crescere più velocemente. Prima che le terapie mirate diventassero disponibili, lo stato HER2-positivo era associato a risultati peggiori rispetto ad altri sottotipi di cancro al seno.^[3]

Come l’Organismo è Colpito: Fisiopatologia

Quando le proteine HER2 sono iperespresse sulla superficie cellulare, alterano fondamentalmente i normali meccanismi che regolano il comportamento cellulare. In condizioni di salute, HER2 e i recettori correlati formano coppie solo quando stimolati da specifiche molecole di fattori di crescita che si legano ad essi dall’esterno della cellula. Questo accoppiamento, chiamato dimerizzazione, attiva i recettori e innesca segnali di crescita attentamente controllati.^[2]

Nell’iperespressione di HER2, il numero enorme di recettori che affollano la superficie cellulare li fa accoppiare spontaneamente senza aspettare segnali di crescita esterni. Queste coppie di recettori attivate innescano una cascata di reazioni chimiche all’interno della cellula. I recettori aggiungono gruppi fosfato ad amminoacidi specifici di tirosina sulle loro porzioni interne, un processo chiamato autofosforilazione. Questi siti fosforilati diventano quindi punti di aggancio per altre proteine di segnalazione.^[2]

Due principali vie di segnalazione diventano iperattive quando HER2 è iperespresso. La prima è la via MAPK/ERK, che guida la proliferazione cellulare e dice alle cellule di moltiplicarsi. La seconda è la via PI3K/AKT/mTOR, che promuove la sopravvivenza cellulare e impedisce alle cellule di morire quando dovrebbero. Insieme, queste vie creano un ambiente in cui le cellule ricevono segnali costanti per crescere, dividersi e sopravvivere, anche in assenza di fattori di crescita appropriati o nonostante danni cellulari che normalmente innescherebbero la morte cellulare.^[9]

Questa stimolazione continua fornisce alle cellule con iperespressione di HER2 potenti segnali proliferativi e anti-morte. Le cellule colpite diventano meno reattive ai normali meccanismi di controllo del corpo. Crescono più velocemente, si dividono più frequentemente e resistono ai segnali che normalmente causerebbero la morte di cellule danneggiate o anormali. Queste caratteristiche sono tratti distintivi delle cellule tumorali e spiegano perché i tumori HER2-positivi tendono ad essere particolarmente aggressivi.^[7]

La rete di segnalazione HER2 è stata descritta come un sistema biologico complesso con più livelli. Al livello di input ci sono i recettori di membrana e i loro partner di legame. Questi alimentano le vie di segnalazione che formano il livello di elaborazione. Infine, al livello di output, questi segnali influenzano l’espressione genica e il comportamento cellulare. Poiché HER2 si trova in cima a questa rete, un’attività HER2 eccessiva amplifica i segnali in tutto il sistema, portando a profondi cambiamenti nel modo in cui le cellule funzionano.^[7]

Conseguenze Cliniche e Comportamento della Malattia

I tumori con iperespressione della proteina HER2 si comportano diversamente dai tumori senza questa caratteristica molecolare. I tumori al seno HER2-positivi tendono a crescere più velocemente e a diffondersi più rapidamente rispetto ai tumori al seno HER2-negativi. Sono più propensi a diffondersi ai linfonodi e a parti distanti del corpo, e prima che le terapie mirate diventassero disponibili, avevano maggiori probabilità di ripresentarsi dopo il trattamento iniziale.^[1]

La natura aggressiva dei tumori HER2-positivi si riferisce direttamente ai costanti segnali di crescita che le cellule tumorali ricevono. Con i recettori HER2 continuamente attivati sulla superficie cellulare, le cellule tumorali si dividono rapidamente e si accumulano in grandi numeri. Sviluppano anche la capacità di invadere i tessuti circostanti e di entrare nei vasi sanguigni o nei canali linfatici, il che permette loro di diffondersi in siti distanti nel corpo, un processo chiamato metastasi.^[7]

Nel cancro della vescica e in altri tipi di cancro, l’iperespressione di HER2 è allo stesso modo associata a un comportamento tumorale più aggressivo e generalmente a risultati peggiori per i pazienti. I meccanismi molecolari sono simili tra i tipi di cancro: l’eccessiva segnalazione di HER2 guida la crescita incontrollata e aiuta le cellule tumorali a sopravvivere in condizioni in cui le cellule normali morirebbero.^[9]

Un’importante osservazione clinica è che lo stato di HER2 può a volte cambiare nel tempo o con il trattamento. Alcuni tumori al seno che inizialmente risultano positivi per l’iperespressione di HER2 possono diventare HER2-negativi se il cancro ritorna dopo il trattamento. Allo stesso modo, un cancro che era HER2-negativo alla prima diagnosi potrebbe diventare HER2-positivo quando si ripresenta. Questo è il motivo per cui i medici spesso raccomandano di ripetere il test dello stato HER2 se il cancro ritorna o si diffonde ad altre parti del corpo.^[1]

Test e Diagnosi

Determinare se un cancro ha un’iperespressione della proteina HER2 richiede test di laboratorio su campioni di tessuto. Per il cancro al seno, il test viene eseguito sul tumore primario al momento della diagnosi, insieme al test per i recettori ormonali. Per il cancro dello stomaco e i tumori della giunzione gastroesofagea, il test HER2 viene eseguito sui tumori avanzati. I risultati del test guidano le decisioni terapeutiche e aiutano i medici a prevedere come il cancro potrebbe comportarsi.^[3]

Diversi metodi di laboratorio possono rilevare l’iperespressione di HER2. I più comuni sono l’immunoistochimica (IHC) e l’ibridazione fluorescente in situ (FISH). Questi test funzionano in modi diversi ma entrambi forniscono informazioni sullo stato di HER2. Una terza opzione, il sequenziamento di nuova generazione (NGS), viene talvolta utilizzata.^[5]

Il test IHC utilizza anticorpi speciali che si attaccano alle proteine HER2. Questi anticorpi sono collegati a un colorante che può essere visto al microscopio. Un patologo esamina il tessuto colorato e lo valuta da 0 a 3+ in base alla quantità di proteina HER2 presente. Un punteggio di 0 o 1+ significa che il cancro è HER2-negativo. Un punteggio di 3+ significa che è HER2-positivo. Un punteggio di 2+ è chiamato borderline o equivoco, il che significa che non è chiaro, e di solito richiede test aggiuntivi con FISH.^[1]

Il test FISH utilizza sonde fluorescenti che si attaccano direttamente ai geni HER2 nei cromosomi della cellula piuttosto che alle proteine sulla superficie cellulare. Sotto un’illuminazione speciale, queste sonde brillano, permettendo ai tecnici di laboratorio di contare quante copie del gene HER2 sono presenti in ogni cellula. I risultati FISH vengono riportati come positivi o negativi. FISH positivo significa che ci sono almeno quattro copie del gene HER2 in media nelle cellule tumorali, confermando lo stato HER2-positivo. FISH negativo significa che i numeri di copie del gene sono normali.^[3]

Se un test dà risultati poco chiari, l’altro test può essere eseguito per ottenere una risposta più definitiva. In generale, solo i tumori che hanno un punteggio IHC 3+ o FISH positivo sono considerati veramente HER2-positivi e con maggiori probabilità di rispondere ai trattamenti mirati progettati per questo sottotipo di cancro.^[1]

Lo Sviluppo di Trattamenti Mirati

La scoperta di HER2 come gene che causa il cancro ha aperto la porta allo sviluppo di farmaci che mirano specificamente a questa proteina. Scienziati e aziende farmaceutiche hanno creato diversi tipi di farmaci che funzionano bloccando la segnalazione di HER2 o usando HER2 come modo per consegnare sostanze tossiche direttamente alle cellule tumorali. Queste terapie mirate hanno cambiato radicalmente le prospettive per le persone con tumori HER2-positivi.^[4]

Il primo progresso è arrivato con lo sviluppo di trastuzumab, un anticorpo monoclonale che si lega ai recettori HER2 sulla superficie cellulare. Quando trastuzumab si attacca a HER2, impedisce al recettore di accoppiarsi con altri recettori e di attivare segnali di crescita. Inoltre segna la cellula per la distruzione da parte del sistema immunitario attraverso un processo chiamato citotossicità cellulare anticorpo-dipendente. Gli studi clinici hanno dimostrato che l’aggiunta di trastuzumab alla chemioterapia ha migliorato drasticamente la sopravvivenza per i pazienti con cancro al seno HER2-positivo, sia nella malattia in stadio precoce che quando il cancro si era diffuso.^[8]

Dall’approvazione di trastuzumab, sono stati sviluppati molti altri farmaci mirati a HER2. Questi includono gli inibitori della tirosin-chinasi (TKI) che funzionano bloccando l’attività enzimatica all’interno del recettore HER2, impedendogli di trasmettere segnali di crescita anche quando si accoppia. Lapatinib è stato un esempio precoce di questa classe di farmaci.^[8]

Più recentemente, i coniugati anticorpo-farmaco (ADC) sono emersi come nuove potenti armi contro i tumori HER2-positivi. Questi sofisticati farmaci combinano un anticorpo che riconosce HER2 con un farmaco chemioterapico attaccato ad esso. L’anticorpo agisce come un missile guidato, consegnando la chemioterapia tossica direttamente alle cellule tumorali risparmiando in gran parte le cellule normali. Gli ADC hanno mostrato un’efficacia notevole e hanno ampliato le opzioni di trattamento per i pazienti il cui cancro ha smesso di rispondere alle terapie precedenti.^[9]

Le strategie di combinazione che utilizzano più farmaci mirati a HER2 insieme hanno anche mostrato promettenti risultati. Ad esempio, la combinazione di trastuzumab con pertuzumab, un altro anticorpo mirato a HER2 che si lega a una parte diversa del recettore, ha migliorato i risultati oltre a ciò che ciascun farmaco ottiene da solo. Lo sviluppo di terapie mirate a HER2 continua ad evolversi, con nuovi farmaci e nuove combinazioni in fase di test in studi clinici.^[8]

Impatto sulla Prognosi e sulla Sopravvivenza

La relazione tra l’iperespressione di HER2 e i risultati dei pazienti ha subito una trasformazione notevole. Prima che esistessero le terapie mirate, il cancro al seno HER2-positivo era associato a risultati peggiori rispetto ad altri sottotipi di cancro al seno. La crescita aggressiva guidata da un’eccessiva segnalazione di HER2 significava che questi tumori progredivano più velocemente e avevano maggiori probabilità di essere fatali.^[4]

Tuttavia, l’introduzione delle terapie mirate a HER2 ha cambiato fondamentalmente questo quadro. Quando i pazienti ricevono un trattamento mirato appropriato, i risultati per il cancro al seno HER2-positivo sono migliorati drasticamente e ora sono simili o addirittura migliori di alcuni altri sottotipi di cancro al seno. Alcuni medici ora dicono che se qualcuno dovesse scegliere un tipo di cancro al seno da avere, HER2-positivo potrebbe essere preferibile perché ci sono così tanti farmaci efficaci disponibili che mirano specificamente a questa vulnerabilità.^[4]

Gli studi clinici in ambito adiuvante, che significa il trattamento somministrato dopo l’intervento chirurgico per prevenire il ritorno del cancro, hanno dimostrato che l’aggiunta di trastuzumab alla chemioterapia riduce il rischio di recidiva di circa il 50 percento rispetto alla sola chemioterapia. Questo rappresenta uno dei miglioramenti più significativi nel trattamento del cancro visti negli ultimi decenni. Diversi ampi studi hanno confermato questi benefici, portando la terapia mirata a HER2 a diventare cura standard per i pazienti con cancro al seno HER2-positivo precoce.^[7]

Per i pazienti con cancro HER2-positivo avanzato o metastatico, le terapie mirate hanno prolungato la sopravvivenza e migliorato la qualità della vita. Sebbene il cancro metastatico rimanga incurabile, i pazienti in terapie mirate a HER2 possono sperimentare remissioni della durata di mesi o addirittura anni, guadagnando tempo prezioso con le loro famiglie e i loro cari. Lo sviluppo di farmaci più recenti, in particolare i coniugati anticorpo-farmaco, ha fornito opzioni per i pazienti il cui cancro sviluppa resistenza ai trattamenti precedenti.^[8]