Comprendere come diagnosticare accuratamente l’iperespressione della proteina HER2 può essere la chiave per scegliere l’approccio terapeutico più appropriato e migliorare i risultati per i pazienti affetti da alcuni tipi di tumore.

Introduzione: Quando Considerare il Test HER2?

Se hai ricevuto recentemente una diagnosi di tumore, in particolare tumore al seno o tumore allo stomaco, il tuo medico potrebbe raccomandarti un test per verificare la presenza di iperespressione della proteina HER2. Non è qualcosa di cui aver paura: si tratta in realtà di un’informazione preziosa che aiuta a guidare il tuo trattamento. HER2, che sta per recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano, è una proteina che si trova sulla superficie delle cellule e aiuta a controllare come crescono e si dividono. Quando questa proteina appare in quantità eccessive sulle cellule tumorali, può far crescere il tumore più velocemente, ma apre anche la porta a trattamenti mirati progettati specificamente per questa situazione.^[1]

Il test per lo stato HER2 è ormai una parte standard della diagnosi del tumore al seno ed è sempre più importante anche per altri tumori. Ogni persona con tumore al seno invasivo dovrebbe far testare il proprio tumore per l’HER2 perché conoscere questa informazione è essenziale per pianificare il trattamento più efficace.^[3] Lo stesso vale per il tumore avanzato allo stomaco, specialmente per il tumore localizzato dove l’esofago si unisce allo stomaco. Per altri tipi di tumore, il test HER2 può essere eseguito in situazioni specifiche o come parte di studi clinici.^[3]

Il motivo per cui questo test è così importante è perché indica al tuo team medico se potresti trarre beneficio da farmaci che colpiscono specificamente l’HER2. Circa il 10-20 percento dei tumori al seno presenta quella che i medici chiamano iperespressione della proteina HER2 o amplificazione genica HER2, il che significa che le cellule tumorali hanno troppe copie del gene HER2 o troppa proteina HER2 sulla loro superficie.^[1] Nel tumore del colon-retto, l’iperespressione di HER2 si verifica in circa il 3-5 percento di tutti i casi, ma questa percentuale è più alta quando non sono presenti altre mutazioni genetiche comuni.^[5]

Metodi Diagnostici Classici per l’Iperespressione della Proteina HER2

Determinare se il tuo tumore presenta iperespressione della proteina HER2 richiede un test di laboratorio su un campione del tuo tessuto tumorale. Questo campione viene tipicamente ottenuto attraverso una biopsia, che è una procedura in cui viene rimosso un piccolo pezzo di tessuto per l’esame. Nel tumore al seno, questo test viene solitamente eseguito sul tumore primario al momento della diagnosi, insieme ad altri test importanti che esaminano i recettori ormonali.^[3] Per il tumore allo stomaco e altri tumori, l’approccio è simile: il test viene eseguito sul tessuto proveniente dal sito del tumore primario.^[3]

I Due Metodi di Test Principali

Ci sono due test di laboratorio principali che i medici usano per verificare l’iperespressione della proteina HER2. Ognuno funziona in modo diverso, ma entrambi aiutano a determinare se le tue cellule tumorali hanno troppo HER2. Spesso, se un test dà un risultato poco chiaro, viene usato l’altro test per ottenere una risposta più definitiva.^[1]

Il primo metodo si chiama immunoistochimica, o IHC in breve. Questo test usa sostanze chimiche speciali e coloranti per colorare le proteine HER2 nel tuo campione di tumore. Quando viene osservato al microscopio, il patologo può vedere quanta proteina HER2 è presente sulla superficie delle cellule tumorali. Il test IHC fornisce un punteggio che va da 0 a 3+, che riflette la quantità di proteina HER2 rilevata.^[1]

Ecco cosa significano i diversi punteggi IHC: se il tuo risultato è 0 o 1+, il tumore è generalmente considerato HER2-negativo, il che significa che ha livelli normali o solo leggermente elevati di proteina HER2. Un punteggio di 1+ può talvolta essere chiamato HER2-basso, che è una categoria più recente che riconosce la presenza di una piccola quantità di HER2 extra, anche se non sufficiente per essere HER2-positivo.^[1] Quando il test mostra un punteggio di 2+, viene chiamato borderline o equivoco: il risultato non è abbastanza chiaro per fare una determinazione definitiva. In questo caso, il tuo medico probabilmente ordinerà un secondo tipo di test per chiarire il tuo stato HER2.^[1] Un punteggio di 3+ indica un tumore HER2-positivo, il che significa che c’è definitivamente troppa proteina HER2 presente.^[1]

Il secondo metodo di test si chiama ibridazione fluorescente in situ, o FISH. A differenza del test IHC, che esamina le proteine, il test FISH esamina i geni effettivi all’interno delle cellule tumorali. Utilizza sonde fluorescenti, marcatori molecolari speciali che si illuminano sotto una certa luce, che si attaccano direttamente ai geni HER2 sui cromosomi. Contando quante copie del gene HER2 sono presenti, il test può determinare se c’è un’amplificazione genica, il che significa che le cellule tumorali hanno troppe copie del gene.^[1]

I risultati del test FISH vengono riportati come positivi o negativi. Un risultato negativo significa che i livelli del gene HER2 nelle cellule sono normali, quindi il tumore è HER2-negativo. Un risultato FISH positivo significa che ci sono, in media, almeno quattro copie del gene HER2 nelle cellule, indicando che il tumore è HER2-positivo.^[3]

Opzioni di Test Aggiuntive

Oltre a IHC e FISH, c’è un altro metodo avanzato chiamato sequenziamento di nuova generazione, o NGS. Questa è una tecnologia più recente che può analizzare molti geni contemporaneamente, incluso HER2. L’NGS è particolarmente utile in contesti di ricerca e in alcune situazioni cliniche specializzate, specialmente quando i medici vogliono cercare mutazioni specifiche o cambiamenti nel gene HER2 piuttosto che semplicemente contare quante copie sono presenti.^[5]

La scelta di quale test utilizzare per primo dipende spesso dalle capacità del laboratorio e dal tipo specifico di tumore che viene esaminato. In molti casi, il test IHC viene eseguito per primo perché è ampiamente disponibile e relativamente rapido. Se il risultato IHC è chiaramente negativo (0 o 1+) o chiaramente positivo (3+), questo può essere sufficiente. Ma quando il risultato si trova nel mezzo (2+), il test FISH fornisce maggiore chiarezza.^[1]

Comprendere HER2-Basso e HER2-Ultrabasso

Man mano che gli scienziati hanno imparato di più sull’HER2, hanno scoperto che il vecchio modo di chiamare i tumori semplicemente positivi o negativi non raccontava tutta la storia. Più della metà dei tumori al seno che erano tradizionalmente considerati HER2-negativi hanno in realtà alcune proteine HER2 extra sulla superficie delle loro cellule, solo non abbastanza per raggiungere la soglia per essere chiamati HER2-positivi.^[1]

Questa scoperta ha portato molti medici a iniziare a usare nuovi termini come HER2-basso e HER2-ultrabasso per descrivere questi tumori. Questo è importante perché alcuni trattamenti più recenti hanno mostrato risultati promettenti nel trattare tumori anche con piccole quantità di proteina HER2 extra. Tuttavia, c’è ancora un certo dibattito nella comunità medica sul fatto che HER2-basso debba essere considerato un sottotipo distinto di tumore o semplicemente una variazione all’interno della categoria HER2-negativo.^[1]

Cosa Rende Diverso il Tumore HER2-Positivo

Quando le cellule normali funzionano correttamente, hanno due copie del gene HER2, che è la quantità giusta per mantenere la crescita cellulare sotto controllo. Ma in alcune cellule tumorali, qualcosa va storto e il gene fa troppe copie di se stesso: questo si chiama amplificazione genica. Tutte quelle copie extra dicono alle cellule di produrre troppi recettori proteici HER2 sulla superficie cellulare. Quando ci sono troppi recettori che ricevono segnali, è come avere troppe persone che gridano istruzioni contemporaneamente: le cellule rispondono crescendo e dividendosi in modo incontrollato.^[1]

I tumori con iperespressione della proteina HER2 tendono ad essere più aggressivi di quelli senza di essa. Spesso crescono più velocemente e sono più propensi a diffondersi in altre parti del corpo o a ripresentarsi dopo il trattamento. Storicamente, prima che i trattamenti mirati diventassero disponibili, i tumori HER2-positivi erano associati a risultati peggiori. Ma la buona notizia è che questo è cambiato drammaticamente: la scoperta di farmaci che colpiscono specificamente l’HER2 ha trasformato cosa significa avere un tumore HER2-positivo.^[2]

Requisiti di Test per la Partecipazione agli Studi Clinici

Se sei interessato a partecipare a uno studio clinico per accedere a trattamenti nuovi o sperimentali, il test HER2 diventa ancora più importante. Gli studi clinici che studiano trattamenti per l’iperespressione della proteina HER2 hanno tipicamente criteri molto specifici su chi può iscriversi, e la prova del tuo stato HER2 è quasi sempre richiesta.

Per gli studi clinici focalizzati sulle terapie mirate all’HER2, i ricercatori devono confermare non solo che il tuo tumore è HER2-positivo, ma anche esattamente quanto è positivo. Questo perché diversi trattamenti sperimentali possono funzionare meglio per tumori con livelli molto alti di HER2 rispetto a quelli con livelli moderati. Alcuni studi possono accettare pazienti con stato HER2-basso, mentre altri richiedono un punteggio di 3+ nel test IHC o un risultato FISH positivo.^[6]

I protocolli degli studi clinici spesso specificano quale metodo di test deve essere utilizzato per confermare lo stato HER2 prima che tu possa iscriverti. Alcuni studi possono richiedere sia il test IHC che quello FISH, oppure possono accettare solo un metodo. Il test di solito deve essere eseguito in un laboratorio certificato che segue standard di qualità specifici per garantire che i risultati siano accurati e affidabili. Il tuo oncologo può aiutarti a capire quale documentazione di test è necessaria se stai considerando un particolare studio.

Vale anche la pena sapere che alcuni studi clinici possono offrire test HER2 gratuiti come parte del processo di screening per determinare se sei idoneo. Se la tua diagnosi originale non includeva il test HER2, o se il tuo tumore è cambiato dalla tua diagnosi iniziale, gli sponsor dello studio potrebbero organizzare l’esecuzione di nuovi test. Questo può essere particolarmente prezioso se sei preoccupato per il costo dei test ripetuti o se hai bisogno di un’analisi più dettagliata rispetto a quella fatta inizialmente.^[5]

Alcuni studi di ricerca stanno esaminando specificamente cosa succede quando lo stato HER2 cambia nel tempo. Questi studi possono richiedere il test di campioni sia dal tuo tumore originale che da eventuali nuovi tumori o metastasi che si sono sviluppati. Questo test ripetuto aiuta gli scienziati a capire come evolve il tumore e come potrebbero dover cambiare anche i trattamenti. Se inizialmente avevi un tumore HER2-positivo ma successivamente hai sviluppato nuovi tumori, sapere se questi nuovi tumori sono ancora HER2-positivi è un’informazione cruciale sia per il trattamento che per la ricerca.^[1]

Gli studi clinici stanno anche esplorando trattamenti per tumori in organi dove l’iperespressione di HER2 è meno comune ma si verifica ancora. Mentre il test HER2 è standard per i tumori al seno e allo stomaco, viene studiato più attivamente nei tumori ovarici, della vescica, dei polmoni e del colon. Se hai uno di questi tipi di tumore e sei interessato a uno studio clinico, potrebbe essere necessario eseguire il test HER2 anche se non viene eseguito di routine per il tuo particolare tipo di tumore.^[3] È così che la scienza medica avanza: testando se i trattamenti che funzionano per un tipo di tumore potrebbero aiutare anche i pazienti con altri tumori HER2-positivi.