Iperespressione della proteina HER2

L’iperespressione della proteina HER2 è una condizione in cui le cellule producono una quantità eccessiva di una proteina specifica che può guidare la crescita aggressiva del cancro, ma la medicina moderna ha sviluppato trattamenti mirati che hanno cambiato drasticamente i risultati per le persone con diagnosi di questo tipo di tumore.

Indice dei contenuti

• Comprendere HER2 e il suo ruolo nell’organismo
• Cosa accade quando HER2 diventa iperespresso
• Epidemiologia e prevalenza
• Fattori di rischio e chi è colpito
• Come l’organismo è colpito: fisiopatologia
• Conseguenze cliniche e comportamento della malattia
• Test e diagnosi
• Lo sviluppo di trattamenti mirati
• Impatto sulla prognosi e sulla sopravvivenza
• Approcci terapeutici standard
• Trattamenti innovativi negli studi clinici
• Comprendere la prognosi e le prospettive
• Come progredisce la malattia senza trattamento
• Complicazioni potenziali
• Impatto sulla vita quotidiana
• Come i familiari possono aiutare
• Quando considerare il test HER2
• Metodi diagnostici classici
• Requisiti di test per la partecipazione agli studi clinici
• Studio clinico disponibile

Comprendere HER2 e il suo ruolo nell’organismo

Il gene HER2, noto anche come recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano o ERBB2, è una parte normale della biologia umana. Questo gene fornisce le istruzioni per produrre le proteine HER2, che si trovano sulla superficie delle cellule in tutto il corpo. Nelle cellule sane, queste proteine agiscono come recettori che aiutano a controllare come le cellule crescono, si dividono e si riparano quando necessario.^[1]

HER2 appartiene a una famiglia di quattro recettori correlati chiamata famiglia dei recettori del fattore di crescita epidermico. Tutti e quattro i membri di questa famiglia condividono una struttura simile: hanno una parte che si estende all’esterno della cellula per ricevere segnali, una sezione che attraversa la membrana cellulare e una porzione interna con attività di tirosin-chinasi, che è un tipo di enzima che aiuta a trasmettere segnali di crescita all’interno della cellula.^[2]

Il recettore HER2 è una grande proteina composta da 1.255 amminoacidi e con un peso di 185 kilodalton. Il gene che lo codifica si trova sul braccio lungo del cromosoma umano 17. In circostanze normali, le cellule hanno esattamente due copie del gene HER2, e le proteine prodotte da questi geni aiutano a mantenere una crescita cellulare e una sopravvivenza ordinate.^[2]

Cosa accade quando HER2 diventa iperespresso

A volte il gene HER2 smette di funzionare correttamente e inizia a produrre troppe copie di se stesso, un processo chiamato amplificazione genica. Quando una cellula ha copie extra del gene HER2, produce molte più proteine HER2 del normale. Questa condizione è chiamata iperespressione della proteina HER2 e cambia fondamentalmente il modo in cui le cellule si comportano.^[1]

Quando troppi recettori HER2 affollano la superficie cellulare, iniziano ad accoppiarsi tra loro senza aver bisogno dei soliti segnali di innesco provenienti dall’esterno della cellula. Questi recettori accoppiati attivano potenti vie di crescita all’interno della cellula, in particolare le vie di segnalazione MAPK/ERK e PI3K/AKT/mTOR. Queste vie normalmente regolano la crescita e la sopravvivenza cellulare, ma quando sono iperattivate, dicono alle cellule di crescere e dividersi in modo incontrollato.^[9]

L’iperespressione fa sì che le cellule ignorino i normali controlli di crescita e si moltiplichino rapidamente. Questa crescita incontrollata può trasformare le cellule normali in cellule tumorali o rendere le cellule tumorali esistenti molto più aggressive. I geni che possono causare questo tipo di trasformazione sono chiamati oncogeni, e HER2 è uno degli oncogeni più importanti nel cancro umano.^[5]

Epidemiologia e prevalenza

L’iperespressione della proteina HER2 si verifica in circa il 15-30 percento dei tumori al seno, rendendola una delle anomalie molecolari più comuni in questa malattia. Gruppi di ricerca guidati da scienziati negli anni ’80 hanno stabilito per primi questa connessione e hanno dimostrato che HER2 poteva far crescere le cellule normali in modo incontrollato come le cellule tumorali.^[4]

Sebbene il cancro al seno sia il tumore più noto associato all’iperespressione di HER2, questo cambiamento molecolare appare anche in altri tipi di cancro. Tra il 10 e il 30 percento dei tumori dello stomaco e dei tumori alla giunzione dove l’esofago incontra lo stomaco mostrano amplificazione o iperespressione di HER2. Circa il 20 percento dei tumori gastrici complessivi presenta questa caratteristica.^[2]

Il cancro del colon-retto mostra iperespressione di HER2 in circa il 3-5 percento di tutti i casi. Tuttavia, la percentuale è più alta nei tumori del colon-retto che non hanno mutazioni in altri geni come KRAS, NRAS o BRAF. L’iperespressione di HER2 è stata documentata anche nei tumori ovarici, endometriali, della vescica, del polmone, del colon e della testa e del collo, sebbene siano necessarie ulteriori ricerche per comprendere appieno come influenzi i tumori in queste posizioni.^[2][3]

Nel cancro al seno in particolare, l’iperespressione di HER2 si trova in circa il 10-20 percento dei casi, secondo diverse fonti. Questo rappresenta un numero sostanziale di pazienti che potrebbero potenzialmente beneficiare di trattamenti mirati. È interessante notare che più della metà dei tumori al seno considerati HER2-negativi in realtà hanno alcune proteine HER2 extra sulle superfici cellulari, anche se non abbastanza per essere classificati come HER2-positivi. Questi sono sempre più chiamati tumori HER2-low o HER2-ultralow.^[1][6]

Fattori di rischio e chi è colpito

Poiché l’iperespressione di HER2 deriva da mutazioni che si verificano durante la vita di una persona piuttosto che da cambiamenti genetici ereditati, i tradizionali fattori di rischio come la storia familiare non predicono chi svilupperà un cancro HER2-positivo. I cambiamenti avvengono spontaneamente all’interno delle cellule, e gli scienziati stanno ancora lavorando per capire quali fattori ambientali o biologici potrebbero innescare l’amplificazione del gene HER2.^[5]

L’iperespressione di HER2 può verificarsi in qualsiasi persona che sviluppa un cancro in uno dei sistemi organici interessati. Non colpisce preferenzialmente un gruppo demografico rispetto a un altro in base a età, sesso o etnia. Il fattore chiave è se qualcuno sviluppa un cancro e se quel particolare cancro ha subito un’amplificazione del gene HER2.^[7]

Per i pazienti con cancro al seno, alcune caratteristiche tumorali possono essere più comuni insieme all’iperespressione di HER2. La ricerca ha dimostrato che i tumori al seno HER2-positivi tendono ad essere più aggressivi e ad avere un grado tumorale più alto, il che significa che le cellule tumorali appaiono più anormali al microscopio e tendono a crescere più velocemente. Prima che le terapie mirate diventassero disponibili, lo stato HER2-positivo era associato a risultati peggiori rispetto ad altri sottotipi di cancro al seno.^[3]

Come l’organismo è colpito: fisiopatologia

Quando le proteine HER2 sono iperespresse sulla superficie cellulare, alterano fondamentalmente i normali meccanismi che regolano il comportamento cellulare. In condizioni di salute, HER2 e i recettori correlati formano coppie solo quando stimolati da specifiche molecole di fattori di crescita che si legano ad essi dall’esterno della cellula. Questo accoppiamento, chiamato dimerizzazione, attiva i recettori e innesca segnali di crescita attentamente controllati.^[2]

Nell’iperespressione di HER2, il numero enorme di recettori che affollano la superficie cellulare li fa accoppiare spontaneamente senza aspettare segnali di crescita esterni. Queste coppie di recettori attivate innescano una cascata di reazioni chimiche all’interno della cellula. I recettori aggiungono gruppi fosfato ad amminoacidi specifici di tirosina sulle loro porzioni interne, un processo chiamato autofosforilazione. Questi siti fosforilati diventano quindi punti di aggancio per altre proteine di segnalazione.^[2]

Due principali vie di segnalazione diventano iperattive quando HER2 è iperespresso. La prima è la via MAPK/ERK, che guida la proliferazione cellulare e dice alle cellule di moltiplicarsi. La seconda è la via PI3K/AKT/mTOR, che promuove la sopravvivenza cellulare e impedisce alle cellule di morire quando dovrebbero. Insieme, queste vie creano un ambiente in cui le cellule ricevono segnali costanti per crescere, dividersi e sopravvivere, anche in assenza di fattori di crescita appropriati o nonostante danni cellulari che normalmente innescherebbero la morte cellulare.^[9]

Questa stimolazione continua fornisce alle cellule con iperespressione di HER2 potenti segnali proliferativi e anti-morte. Le cellule colpite diventano meno reattive ai normali meccanismi di controllo del corpo. Crescono più velocemente, si dividono più frequentemente e resistono ai segnali che normalmente causerebbero la morte di cellule danneggiate o anormali. Queste caratteristiche sono tratti distintivi delle cellule tumorali e spiegano perché i tumori HER2-positivi tendono ad essere particolarmente aggressivi.^[7]

La rete di segnalazione HER2 è stata descritta come un sistema biologico complesso con più livelli. Al livello di input ci sono i recettori di membrana e i loro partner di legame. Questi alimentano le vie di segnalazione che formano il livello di elaborazione. Infine, al livello di output, questi segnali influenzano l’espressione genica e il comportamento cellulare. Poiché HER2 si trova in cima a questa rete, un’attività HER2 eccessiva amplifica i segnali in tutto il sistema, portando a profondi cambiamenti nel modo in cui le cellule funzionano.^[7]

Conseguenze cliniche e comportamento della malattia

I tumori con iperespressione della proteina HER2 si comportano diversamente dai tumori senza questa caratteristica molecolare. I tumori al seno HER2-positivi tendono a crescere più velocemente e a diffondersi più rapidamente rispetto ai tumori al seno HER2-negativi. Sono più propensi a diffondersi ai linfonodi e a parti distanti del corpo, e prima che le terapie mirate diventassero disponibili, avevano maggiori probabilità di ripresentarsi dopo il trattamento iniziale.^[1]

La natura aggressiva dei tumori HER2-positivi si riferisce direttamente ai costanti segnali di crescita che le cellule tumorali ricevono. Con i recettori HER2 continuamente attivati sulla superficie cellulare, le cellule tumorali si dividono rapidamente e si accumulano in grandi numeri. Sviluppano anche la capacità di invadere i tessuti circostanti e di entrare nei vasi sanguigni o nei canali linfatici, il che permette loro di diffondersi in siti distanti nel corpo, un processo chiamato metastasi.^[7]

Nel cancro della vescica e in altri tipi di cancro, l’iperespressione di HER2 è allo stesso modo associata a un comportamento tumorale più aggressivo e generalmente a risultati peggiori per i pazienti. I meccanismi molecolari sono simili tra i tipi di cancro: l’eccessiva segnalazione di HER2 guida la crescita incontrollata e aiuta le cellule tumorali a sopravvivere in condizioni in cui le cellule normali morirebbero.^[9]

Un’importante osservazione clinica è che lo stato di HER2 può a volte cambiare nel tempo o con il trattamento. Alcuni tumori al seno che inizialmente risultano positivi per l’iperespressione di HER2 possono diventare HER2-negativi se il cancro ritorna dopo il trattamento. Allo stesso modo, un cancro che era HER2-negativo alla prima diagnosi potrebbe diventare HER2-positivo quando si ripresenta. Questo è il motivo per cui i medici spesso raccomandano di ripetere il test dello stato HER2 se il cancro ritorna o si diffonde ad altre parti del corpo.^[1]

Test e diagnosi

Determinare se un cancro ha un’iperespressione della proteina HER2 richiede test di laboratorio su campioni di tessuto. Per il cancro al seno, il test viene eseguito sul tumore primario al momento della diagnosi, insieme al test per i recettori ormonali. Per il cancro dello stomaco e i tumori della giunzione gastroesofagea, il test HER2 viene eseguito sui tumori avanzati. I risultati del test guidano le decisioni terapeutiche e aiutano i medici a prevedere come il cancro potrebbe comportarsi.^[3]

Diversi metodi di laboratorio possono rilevare l’iperespressione di HER2. I più comuni sono l’immunoistochimica (IHC) e l’ibridazione fluorescente in situ (FISH). Questi test funzionano in modi diversi ma entrambi forniscono informazioni sullo stato di HER2. Una terza opzione, il sequenziamento di nuova generazione (NGS), viene talvolta utilizzata.^[5]

Il test IHC utilizza anticorpi speciali che si attaccano alle proteine HER2. Questi anticorpi sono collegati a un colorante che può essere visto al microscopio. Un patologo esamina il tessuto colorato e lo valuta da 0 a 3+ in base alla quantità di proteina HER2 presente. Un punteggio di 0 o 1+ significa che il cancro è HER2-negativo. Un punteggio di 3+ significa che è HER2-positivo. Un punteggio di 2+ è chiamato borderline o equivoco, il che significa che non è chiaro, e di solito richiede test aggiuntivi con FISH.^[1]

Il test FISH utilizza sonde fluorescenti che si attaccano direttamente ai geni HER2 nei cromosomi della cellula piuttosto che alle proteine sulla superficie cellulare. Sotto un’illuminazione speciale, queste sonde brillano, permettendo ai tecnici di laboratorio di contare quante copie del gene HER2 sono presenti in ogni cellula. I risultati FISH vengono riportati come positivi o negativi. FISH positivo significa che ci sono almeno quattro copie del gene HER2 in media nelle cellule tumorali, confermando lo stato HER2-positivo. FISH negativo significa che i numeri di copie del gene sono normali.^[3]

Se un test dà risultati poco chiari, l’altro test può essere eseguito per ottenere una risposta più definitiva. In generale, solo i tumori che hanno un punteggio IHC 3+ o FISH positivo sono considerati veramente HER2-positivi e con maggiori probabilità di rispondere ai trattamenti mirati progettati per questo sottotipo di cancro.^[1]

Lo sviluppo di trattamenti mirati

La scoperta di HER2 come gene che causa il cancro ha aperto la porta allo sviluppo di farmaci che mirano specificamente a questa proteina. Scienziati e aziende farmaceutiche hanno creato diversi tipi di farmaci che funzionano bloccando la segnalazione di HER2 o usando HER2 come modo per consegnare sostanze tossiche direttamente alle cellule tumorali. Queste terapie mirate hanno cambiato radicalmente le prospettive per le persone con tumori HER2-positivi.^[4]

Il primo progresso è arrivato con lo sviluppo di trastuzumab, un anticorpo monoclonale che si lega ai recettori HER2 sulla superficie cellulare. Quando trastuzumab si attacca a HER2, impedisce al recettore di accoppiarsi con altri recettori e di attivare segnali di crescita. Inoltre segna la cellula per la distruzione da parte del sistema immunitario attraverso un processo chiamato citotossicità cellulare anticorpo-dipendente. Gli studi clinici hanno dimostrato che l’aggiunta di trastuzumab alla chemioterapia ha migliorato drasticamente la sopravvivenza per i pazienti con cancro al seno HER2-positivo, sia nella malattia in stadio precoce che quando il cancro si era diffuso.^[8]

Dall’approvazione di trastuzumab, sono stati sviluppati molti altri farmaci mirati a HER2. Questi includono gli inibitori della tirosin-chinasi (TKI) che funzionano bloccando l’attività enzimatica all’interno del recettore HER2, impedendogli di trasmettere segnali di crescita anche quando si accoppia. Lapatinib è stato un esempio precoce di questa classe di farmaci.^[8]

Più recentemente, i coniugati anticorpo-farmaco (ADC) sono emersi come nuove potenti armi contro i tumori HER2-positivi. Questi sofisticati farmaci combinano un anticorpo che riconosce HER2 con un farmaco chemioterapico attaccato ad esso. L’anticorpo agisce come un missile guidato, consegnando la chemioterapia tossica direttamente alle cellule tumorali risparmiando in gran parte le cellule normali. Gli ADC hanno mostrato un’efficacia notevole e hanno ampliato le opzioni di trattamento per i pazienti il cui cancro ha smesso di rispondere alle terapie precedenti.^[9]

Le strategie di combinazione che utilizzano più farmaci mirati a HER2 insieme hanno anche mostrato promettenti risultati. Ad esempio, la combinazione di trastuzumab con pertuzumab, un altro anticorpo mirato a HER2 che si lega a una parte diversa del recettore, ha migliorato i risultati oltre a ciò che ciascun farmaco ottiene da solo. Lo sviluppo di terapie mirate a HER2 continua ad evolversi, con nuovi farmaci e nuove combinazioni in fase di test in studi clinici.^[8]

Impatto sulla prognosi e sulla sopravvivenza

La relazione tra l’iperespressione di HER2 e i risultati dei pazienti ha subito una trasformazione notevole. Prima che esistessero le terapie mirate, il cancro al seno HER2-positivo era associato a risultati peggiori rispetto ad altri sottotipi di cancro al seno. La crescita aggressiva guidata da un’eccessiva segnalazione di HER2 significava che questi tumori progredivano più velocemente e avevano maggiori probabilità di essere fatali.^[4]

Tuttavia, l’introduzione delle terapie mirate a HER2 ha cambiato fondamentalmente questo quadro. Quando i pazienti ricevono un trattamento mirato appropriato, i risultati per il cancro al seno HER2-positivo sono migliorati drasticamente e ora sono simili o addirittura migliori di alcuni altri sottotipi di cancro al seno. Alcuni medici ora dicono che se qualcuno dovesse scegliere un tipo di cancro al seno da avere, HER2-positivo potrebbe essere preferibile perché ci sono così tanti farmaci efficaci disponibili che mirano specificamente a questa vulnerabilità.^[4]

Gli studi clinici in ambito adiuvante, che significa il trattamento somministrato dopo l’intervento chirurgico per prevenire il ritorno del cancro, hanno dimostrato che l’aggiunta di trastuzumab alla chemioterapia riduce il rischio di recidiva di circa il 50 percento rispetto alla sola chemioterapia. Questo rappresenta uno dei miglioramenti più significativi nel trattamento del cancro visti negli ultimi decenni. Diversi ampi studi hanno confermato questi benefici, portando la terapia mirata a HER2 a diventare cura standard per i pazienti con cancro al seno HER2-positivo precoce.^[7]

Per i pazienti con cancro HER2-positivo avanzato o metastatico, le terapie mirate hanno prolungato la sopravvivenza e migliorato la qualità della vita. Sebbene il cancro metastatico rimanga incurabile, i pazienti in terapie mirate a HER2 possono sperimentare remissioni della durata di mesi o addirittura anni, guadagnando tempo prezioso con le loro famiglie e i loro cari. Lo sviluppo di farmaci più recenti, in particolare i coniugati anticorpo-farmaco, ha fornito opzioni per i pazienti il cui cancro sviluppa resistenza ai trattamenti precedenti.^[8]

Approcci terapeutici standard per l’iperespressione di HER2

Lo sviluppo di trattamenti che colpiscono specificamente HER2 ha trasformato le prospettive per i pazienti con tumori HER2-positivi. Prima che queste terapie mirate esistessero, il cancro al seno HER2-positivo era associato a esiti peggiori rispetto ad altri sottotipi di cancro al seno a causa della natura aggressiva della malattia. Tuttavia, l’introduzione di farmaci mirati a HER2 ha cambiato drammaticamente questo quadro, migliorando i tassi di sopravvivenza e la qualità della vita per innumerevoli pazienti.^[7]

Il trastuzumab (nome commerciale Herceptin) è stata la prima terapia mirata a HER2 approvata per uso clinico, quasi 25 anni fa. Questo farmaco è un anticorpo monoclonale—una proteina creata in laboratorio progettata per attaccarsi ai recettori HER2 sulle cellule tumorali. Quando il trastuzumab si lega ai recettori HER2, blocca i segnali che dicono alle cellule tumorali di crescere e moltiplicarsi. Disaccoppia anche le coppie di recettori HER2-HER3 che normalmente lavorerebbero insieme per promuovere la crescita cellulare. Inoltre, il trastuzumab innesca il sistema immunitario del corpo a riconoscere e distruggere le cellule tumorali attraverso un processo chiamato citotossicità cellulare anticorpo-dipendente.^[8][13]

Il trastuzumab viene tipicamente somministrato per via endovenosa, cioè attraverso una vena, solitamente ogni tre settimane. La durata del trattamento varia a seconda dello stadio del cancro e se viene somministrato in ambiente adiuvante (dopo l’intervento chirurgico per prevenire la recidiva) o per malattia metastatica. Nell’ambiente adiuvante per il cancro al seno, il trastuzumab viene solitamente somministrato per un anno. Per il cancro metastatico o avanzato, il trattamento può continuare finché rimane efficace e gli effetti collaterali sono gestibili.^[8]

Gli effetti collaterali comuni del trastuzumab includono febbre, brividi, nausea e affaticamento, specialmente con la prima infusione. Un effetto collaterale potenziale più grave è la cardiotossicità—danno al muscolo cardiaco che può indebolire la capacità di pompaggio del cuore. A causa di questo rischio, i medici monitorano la funzione cardiaca con ecocardiogrammi o test simili prima di iniziare il trattamento e regolarmente durante tutto il corso della terapia. La maggior parte dei pazienti tollera bene il trastuzumab, ma coloro che sviluppano problemi cardiaci potrebbero dover interrompere il trattamento o modificare il loro regime.^[7]

Il pertuzumab (nome commerciale Perjeta) è un altro anticorpo monoclonale che colpisce HER2, ma si lega a una parte diversa del recettore HER2 rispetto al trastuzumab. Il pertuzumab impedisce a HER2 di accoppiarsi con altri recettori della famiglia HER, il che riduce ulteriormente i segnali di crescita alle cellule tumorali. Il pertuzumab viene spesso utilizzato in combinazione con il trastuzumab e la chemioterapia, e questa combinazione ha dimostrato di essere più efficace rispetto al solo trastuzumab e chemioterapia. Il doppio blocco di HER2 da parte di entrambi gli anticorpi fornisce un’inibizione più completa delle vie di segnalazione di HER2.^[8][10]

Il lapatinib è un diverso tipo di terapia mirata a HER2 chiamata inibitore della tirosina chinasi (TKI). A differenza degli anticorpi monoclonali che lavorano all’esterno della cellula, il lapatinib è una piccola molecola che entra nella cellula e blocca la parte interna del recettore HER2—il dominio della tirosina chinasi. Questo impedisce al recettore di inviare segnali di crescita anche quando le proteine HER2 sulla superficie sono attivate. Il lapatinib viene assunto per via orale come pillola, tipicamente una volta al giorno. Viene spesso utilizzato per il cancro al seno metastatico HER2-positivo, a volte in combinazione con chemioterapia o terapia ormonale.^[8]

Gli effetti collaterali comuni del lapatinib includono diarrea, che può essere grave in alcuni pazienti, così come nausea, eruzione cutanea e sindrome mano-piede (arrossamento, gonfiore e dolore sui palmi e sulle piante). Come il trastuzumab, il lapatinib può anche influenzare la funzione cardiaca, anche se il rischio sembra essere inferiore. Possono verificarsi anomalie della funzionalità epatica, quindi gli esami del sangue per monitorare gli enzimi epatici vengono eseguiti regolarmente durante il trattamento.^[10]

Per i tumori gastrici e della giunzione gastroesofagea che sono HER2-positivi, il trastuzumab combinato con la chemioterapia è diventato un’opzione di trattamento standard. Questa combinazione ha dimostrato di migliorare la sopravvivenza nei pazienti con cancro gastrico avanzato HER2-positivo rispetto alla sola chemioterapia, anche se i benefici potrebbero non essere così drammatici come quelli osservati nel cancro al seno.^[2]

Nel cancro del colon-retto HER2-positivo, che rappresenta una piccola percentuale dei casi, gli approcci terapeutici sono ancora in evoluzione. Il trattamento standard tipicamente coinvolge combinazioni di terapie mirate che bloccano sia HER2 che un altro recettore correlato chiamato EGFR. Queste combinazioni possono includere anticorpi monoclonali come il trastuzumab e il cetuximab o panitumumab insieme.^[5]

Trattamenti innovativi negli studi clinici

Il successo delle terapie mirate a HER2 di prima generazione ha stimolato una ricerca estensiva su trattamenti nuovi e migliorati. Molti farmaci promettenti sono attualmente testati in studi clinici, offrendo speranza per esiti ancora migliori e opzioni per i pazienti i cui tumori hanno smesso di rispondere alle terapie standard.^[9]

I coniugati anticorpo-farmaco (ADC) rappresentano uno dei progressi più entusiasmanti nella terapia mirata a HER2. Questi farmaci sono talvolta chiamati “missili biologici” perché combinano un anticorpo mirato a HER2 con un potente farmaco chemioterapico. La parte anticorpale agisce come un sistema di consegna guidato, portando la chemioterapia direttamente alle cellule tumorali che hanno HER2 sulla loro superficie. Una volta che l’ADC si attacca al recettore HER2, la cellula tumorale lo porta all’interno, dove la chemioterapia viene rilasciata per uccidere la cellula. Questo approccio mirato significa che la chemioterapia va principalmente alle cellule tumorali piuttosto che influenzare le cellule sane in tutto il corpo, riducendo potenzialmente gli effetti collaterali mentre aumenta l’efficacia.^[9]

Il trastuzumab emtansine (T-DM1, nome commerciale Kadcyla) è stato il primo ADC mirato a HER2 ad essere approvato. Combina il trastuzumab con un potente agente chemioterapico chiamato DM1. T-DM1 è stato approvato per il cancro al seno HER2-positivo in vari contesti, incluso dopo precedente trattamento con trastuzumab e pertuzumab, e come terapia adiuvante per i pazienti con malattia residua dopo trattamento neoadiuvante. Gli effetti collaterali comuni includono affaticamento, nausea, basso conteggio di piastrine ed enzimi epatici elevati. Rispetto ai regimi chemioterapici tradizionali, molti pazienti trovano T-DM1 più facile da tollerare, anche se gli effetti collaterali possono ancora verificarsi.^[10]

Il trastuzumab deruxtecan (T-DXd, nome commerciale Enhertu) è un ADC più recente che ha mostrato attività notevole negli studi clinici. Combina il trastuzumab con un diverso carico chemioterapico e utilizza una diversa tecnologia di collegamento. Gli studi clinici hanno dimostrato che il trastuzumab deruxtecan può essere efficace anche nei pazienti i cui tumori sono progrediti dopo molteplici terapie mirate a HER2 precedenti. Importante, ha anche mostrato benefici significativi nel cancro al seno HER2-low, che rappresenta una svolta importante. Questo significa che i pazienti i cui tumori erano precedentemente considerati HER2-negativi sulla base di bassi livelli di espressione di HER2 potrebbero ora avere un’opzione di trattamento mirato efficace.^[9][10]

Un potenziale effetto collaterale che richiede un monitoraggio attento con il trastuzumab deruxtecan è la malattia polmonare interstiziale—infiammazione dei polmoni che può causare difficoltà respiratorie. Sebbene questo effetto collaterale sia relativamente raro, può essere grave. I medici monitorano i pazienti per sintomi come tosse, mancanza di respiro o febbre, e possono eseguire test di imaging polmonare durante il trattamento. Se si sviluppa malattia polmonare interstiziale, il farmaco viene tipicamente interrotto e potrebbe essere necessario un trattamento con corticosteroidi.^[9]

Diversi altri ADC mirati a HER2 sono in varie fasi di sviluppo clinico, ciascuno con proprietà leggermente diverse, tecnologie di collegamento e carichi chemioterapici. Questi includono molecole con nomi in codice che vengono testate in studi di Fase I, Fase II e Fase III in tutto il mondo. Gli studi di Fase I si concentrano sulla determinazione della dose sicura e sull’identificazione degli effetti collaterali. Gli studi di Fase II valutano se il farmaco sembra efficace contro il cancro e continuano a valutare la sicurezza in un gruppo più ampio di pazienti. Gli studi di Fase III confrontano il nuovo trattamento con i trattamenti standard attuali in studi randomizzati di grandi dimensioni per determinare se offre risultati migliorati.^[9]

Nuovi inibitori della tirosina chinasi sono anche in fase di sviluppo e test. Alcuni di questi sono progettati per superare la resistenza ai TKI di prima generazione come il lapatinib. Altri sono progettati per essere più potenti o per colpire più recettori simultaneamente. Il neratinib e il tucatinib sono esempi di TKI di nuova generazione che sono stati approvati o sono in fase di sviluppo avanzato. Questi farmaci hanno mostrato particolare promessa nel trattamento dei tumori HER2-positivi che si sono diffusi al cervello, un’area in cui le opzioni di trattamento sono state storicamente limitate.^[10]

Le strategie di combinazione sono un obiettivo principale della ricerca attuale. Gli scienziati stanno studiando combinazioni di diversi agenti mirati a HER2 utilizzati insieme, come la combinazione di due anticorpi monoclonali, o la combinazione di anticorpi con inibitori della tirosina chinasi, o l’uso di ADC in combinazione con altre terapie mirate. La logica è che bloccare HER2 in più modi simultaneamente possa essere più efficace e possa impedire alle cellule tumorali di sviluppare resistenza. Gli studi clinici stanno testando queste combinazioni sia in contesti di malattia precoce che avanzata.^[8]

Gli approcci immunoterapici sono un’altra area entusiasmante di sviluppo. Questi trattamenti funzionano aiutando il sistema immunitario del paziente a riconoscere e attaccare le cellule tumorali. Le strategie in fase di test includono inibitori dei checkpoint immunitari, che rimuovono i “freni” che impediscono alle cellule immunitarie di attaccare il cancro, e vaccini contro il cancro, che addestrano il sistema immunitario a riconoscere HER2 come obiettivo. Alcuni studi clinici stanno combinando l’immunoterapia con le terapie mirate a HER2 per cercare di ottenere risultati ancora migliori.^[10]

Gli anticorpi bispecifici sono molecole innovative progettate per legarsi a due diversi obiettivi simultaneamente. Gli anticorpi bispecifici mirati a HER2 potrebbero legarsi a HER2 sulla cellula tumorale con un braccio e a un marcatore di cellule immunitarie come CD3 con l’altro braccio, portando fisicamente insieme cellule immunitarie e cellule tumorali per promuovere l’uccisione delle cellule tumorali. Queste molecole sono in fase di test clinico precoce, ma i risultati preliminari sono stati incoraggianti.^[10]

Molti di questi studi clinici sono condotti in più paesi, incluse località in Europa, Stati Uniti e altre regioni. I criteri di ammissibilità variano a seconda dello studio ma dipendono tipicamente da fattori come il tipo e lo stadio del cancro, i trattamenti precedenti ricevuti, lo stato di HER2 e la salute generale. I pazienti interessati agli studi clinici dovrebbero discutere le opzioni con i loro oncologi, che possono aiutare a identificare studi appropriati e valutare se la partecipazione potrebbe essere vantaggiosa.^[9]

Comprendere la prognosi e le prospettive

Quando i medici scoprirono per la prima volta la connessione tra HER2 e cancro negli anni ’80, la prognosi per i pazienti con iperespressione della proteina HER2 era preoccupante. Questo sottotipo di cancro era storicamente associato a esiti peggiori rispetto ad altri tipi di tumore perché la proteina HER2 (recettore del fattore di crescita epidermico umano 2) agisce come un potente motore della crescita delle cellule tumorali.^[1] La proteina essenzialmente ordina alle cellule tumorali di crescere e dividersi senza un controllo adeguato, portando a un comportamento tumorale aggressivo.^[2]

Nel cancro al seno, circa il 15-20 percento dei casi mostra iperespressione della proteina HER2.^[1] Prima che diventassero disponibili le terapie mirate, i tumori con iperespressione di HER2 tendevano a crescere più velocemente ed erano più propensi a diffondersi e a ripresentarsi dopo il trattamento rispetto ai tumori senza questa caratteristica.^[1] La presenza di iperespressione di HER2 nei pazienti non trattati era associata a una prognosi peggiore sia nei pazienti il cui cancro si era diffuso ai linfonodi vicini sia in quelli i cui linfonodi non erano stati colpiti.^[7]

Tuttavia, le prospettive sono cambiate drasticamente negli ultimi decenni. Dall’introduzione di farmaci che colpiscono specificamente la proteina HER2, i risultati sono migliorati in modo significativo. I pazienti con tumori HER2-positivi ora hanno tassi di sopravvivenza paragonabili a quelli con tumori HER2-negativi, perché questi trattamenti mirati possono efficacemente bloccare i segnali che guidano la crescita delle cellule tumorali.^[1] Nel contesto adiuvante (trattamento somministrato dopo l’intervento chirurgico per prevenire il ritorno del cancro), la terapia mirata HER2 combinata con la chemioterapia può ridurre il rischio di recidiva del cancro di circa il 50 percento.^[7]

Per i pazienti con malattia metastatica (cancro che si è diffuso ad altre parti del corpo), le terapie mirate HER2, solitamente combinate con la chemioterapia, possono portare a remissioni che talvolta durano anni, anche se queste sono tipicamente temporanee.^[7] Lo sviluppo di piattaforme terapeutiche più recenti, inclusi i coniugati anticorpo-farmaco, continua a migliorare gli esiti e ad offrire speranza ai pazienti il cui cancro diventa resistente ai trattamenti precedenti.^[8]

Come progredisce la malattia senza trattamento

Comprendere come si sviluppano i tumori con iperespressione della proteina HER2 aiuta a spiegare perché il trattamento è così importante. Il gene HER2 normalmente produce proteine che si trovano sulla superficie delle cellule. Queste proteine, chiamate recettori, aiutano a controllare come una cellula cresce, si divide e si ripara.^[1] Nelle cellule normali e sane, ci sono due copie del gene HER2 che lavorano correttamente per mantenere una crescita cellulare equilibrata.

Quando si verifica l’iperespressione della proteina HER2, qualcosa va storto in questo sistema attentamente controllato. Il gene HER2 produce troppe copie di se stesso, un processo chiamato amplificazione genica.^[3] Tutte queste copie extra del gene istruiscono le cellule a produrre un numero eccessivo di recettori HER2 sulla loro superficie. Questa condizione è chiamata iperespressione proteica.^[3] Vale la pena notare che l’iperespressione proteica può verificarsi anche attraverso altri meccanismi oltre all’amplificazione genica, come le mutazioni genetiche o certi processi biologici che non comportano la creazione di copie extra del gene.^[5]

Quando le cellule hanno troppi recettori HER2, ricevono segnali eccessivi che dicono loro di crescere e moltiplicarsi. Queste cellule iniziano a crescere e dividersi in modo incontrollato, il che può portare allo sviluppo e alla progressione del cancro.^[1] La via HER2 fornisce alle cellule segnali potenti per la proliferazione e la protezione contro la morte cellulare naturale, rendendola un importante motore dello sviluppo tumorale per questo sottoinsieme di tumori.^[7]

Se non trattati, i tumori con iperespressione della proteina HER2 tipicamente si comportano in modo più aggressivo rispetto a quelli senza questa caratteristica. Il cancro tende a crescere più rapidamente, ha una maggiore probabilità di diffondersi ad altre parti del corpo e ha maggiori possibilità di ripresentarsi dopo il trattamento iniziale.^[1] Nel cancro al seno specificamente, i tumori HER2-positivi di solito hanno un grado più alto (una misura di quanto appaiono anormali le cellule tumorali al microscopio), che indica un comportamento più aggressivo.^[3]

La progressione naturale senza intervento dimostra perché la diagnosi precoce e il trattamento tempestivo sono cruciali. I potenti segnali di crescita guidati dalle proteine HER2 in eccesso danno alle cellule tumorali vantaggi significativi in termini di sopravvivenza e moltiplicazione, rendendo essenziale un intervento medico tempestivo per i migliori risultati possibili.

Complicazioni potenziali

I tumori caratterizzati da iperespressione della proteina HER2 possono portare a varie complicazioni, sia dalla malattia stessa che dai trattamenti utilizzati per controllarla. Comprendere queste potenziali sfide aiuta i pazienti e le famiglie a prepararsi e a riconoscere i segnali d’allarme in anticipo.

Una preoccupazione significativa è la tendenza dei tumori HER2-positivi a diffondersi più facilmente rispetto ad altri tipi di cancro. Quando le cellule tumorali si staccano dal tumore originale, possono viaggiare attraverso il flusso sanguigno o il sistema linfatico per raggiungere organi distanti. Nel cancro al seno con iperespressione di HER2, i siti comuni di diffusione includono polmoni, fegato, ossa e cervello.^[2] Il cancro che si è diffuso ad altre parti del corpo richiede approcci terapeutici diversi rispetto al cancro confinato nella sua posizione originale.

Il modello di crescita aggressivo associato all’iperespressione della proteina HER2 significa che i tumori possono talvolta crescere abbastanza grandi da colpire le strutture vicine. Nel cancro al seno, per esempio, un tumore grande potrebbe premere su nervi, vasi sanguigni o altri tessuti, causando dolore, gonfiore o altri sintomi locali. Quando il cancro si diffonde ai linfonodi sotto il braccio, può talvolta portare a una condizione chiamata linfedema, dove il liquido si accumula nel braccio causando gonfiore che può essere scomodo e richiedere una gestione continua.

Un’altra complicazione importante riguarda il trattamento stesso. Mentre le terapie mirate HER2 hanno migliorato drasticamente gli esiti, possono talvolta influenzare il cuore. Alcuni trattamenti possono causare l’indebolimento del muscolo cardiaco, una condizione che i medici monitorano attentamente durante il trattamento.^[10] Questo non accade a tutti, ma è importante che i pazienti riferiscano prontamente al loro team medico qualsiasi mancanza di respiro, stanchezza insolita o gonfiore alle gambe.

La resistenza al trattamento rappresenta un’altra potenziale complicazione. Mentre le terapie mirate HER2 funzionano molto bene inizialmente, le cellule tumorali possono talvolta trovare modi per sopravvivere nonostante il trattamento. Questo è chiamato resistenza acquisita ai farmaci.^[8] Quando si sviluppa resistenza, il cancro può iniziare a crescere di nuovo, richiedendo un cambiamento nella strategia terapeutica. Fortunatamente, i ricercatori hanno sviluppato molteplici farmaci mirati HER2 diversi, e nuove opzioni continuano ad emergere attraverso la ricerca clinica.

Il peso psicologico di vivere con un cancro con iperespressione della proteina HER2 non dovrebbe essere trascurato. L’ansia per i risultati dei test, la paura della recidiva e lo stress legato al trattamento possono influenzare significativamente la salute mentale e la qualità complessiva della vita. Queste complicazioni emotive sono reali e meritano attenzione e supporto da parte dei fornitori di assistenza sanitaria, consulenti e reti di supporto.

Impatto sulla vita quotidiana

Vivere con una diagnosi di cancro caratterizzato da iperespressione della proteina HER2 influisce su molti aspetti della vita quotidiana, dalle capacità fisiche al benessere emotivo, dalle responsabilità lavorative alle relazioni personali. L’esperienza di ogni persona è unica, ma comprendere le sfide comuni può aiutare con la preparazione e la gestione.

Gli effetti fisici variano a seconda del tipo e dello stadio del cancro e dei trattamenti utilizzati. Durante il trattamento attivo, molte persone sperimentano una stanchezza che va oltre la normale fatica. Questa stanchezza correlata al cancro può rendere difficile completare compiti quotidiani come fare la spesa, cucinare o tenere il passo con le responsabilità domestiche. Alcune persone scoprono di aver bisogno di riposare più frequentemente durante il giorno o di semplificare le loro routine per conservare energia.

Gli effetti collaterali del trattamento possono anche influenzare le attività quotidiane. La chemioterapia, spesso usata insieme alle terapie mirate HER2, può causare nausea, cambiamenti nell’appetito o perdita temporanea dei capelli. Mentre i farmaci moderni hanno reso questi effetti collaterali molto più gestibili rispetto al passato, influenzano ancora il modo in cui le persone si sentono giorno per giorno. Alcuni pazienti sperimentano intorpidimento o formicolio alle mani e ai piedi, che può rendere più impegnative le attività che richiedono abilità motorie fini.

La vita lavorativa spesso richiede adattamenti. Alcune persone continuano a lavorare durante il trattamento, mentre altre hanno bisogno di prendersi del tempo libero o ridurre le loro ore. L’imprevedibilità di come ci si sentirà in un dato giorno può rendere impegnativa la pianificazione del lavoro. Molti pazienti traggono beneficio dall’avere conversazioni oneste con i datori di lavoro riguardo alle loro esigenze e dall’esplorare accordi di lavoro flessibili quando possibile. Comprendere i propri diritti sul lavoro e i benefici disponibili, come il congedo medico familiare, può fornire un supporto importante durante il trattamento.

Le attività sociali e ricreative potrebbero aver bisogno di modifiche. Le persone che sono sottoposte a trattamento devono talvolta evitare luoghi affollati durante i periodi in cui il loro sistema immunitario è indebolito. Gli hobby e le routine di esercizio potrebbero richiedere adattamenti basati sui livelli di energia e sulle capacità fisiche. Tuttavia, rimanere impegnati in attività piacevoli, anche in forme modificate, rimane importante per il benessere mentale ed emotivo.

Le relazioni con la famiglia e gli amici spesso cambiano, talvolta in modi inaspettati. Alcune persone lottano con la sensazione di essere un peso, mentre altri scoprono che la malattia li avvicina ai loro cari. La comunicazione diventa particolarmente importante, poiché familiari e amici potrebbero non sapere come aiutare a meno che non gli si dica cosa serve. Alcuni giorni potreste desiderare compagnia e conversazione; altri giorni potreste aver bisogno di riposo tranquillo. Far conoscere alle persone le vostre preferenze aiuta tutti i coinvolti.

Gli impatti emotivi si ripercuotono nella vita quotidiana in vari modi. L’ansia per il futuro, la paura che il cancro ritorni e il dolore per i cambiamenti di vita sono esperienze comuni. Molti pazienti descrivono un cambiamento mentale in cui diventano più concentrati su ciò che conta veramente per loro. Mentre questo può portare a cambiamenti positivi nelle priorità e nelle relazioni, può anche creare stress quando si bilanciano queste nuove prospettive con le esigenze quotidiane pratiche.

Le preoccupazioni finanziarie aggiungono un altro livello di stress alla vita quotidiana. Le spese mediche, i problemi assicurativi, i costi di trasporto per gli appuntamenti e la potenziale perdita di reddito possono creare preoccupazioni significative. Molti ospedali hanno consulenti finanziari che possono aiutare a navigare queste sfide e identificare risorse per l’assistenza.

Le strategie pratiche di gestione che molte persone trovano utili includono il mantenimento della routine normale il più possibile, la suddivisione di compiti grandi in pezzi più piccoli e gestibili, l’accettazione dell’aiuto dagli altri, il rimanere connessi con le reti di supporto ed essere gentili con se stessi nei giorni difficili. Alcuni pazienti traggono beneficio dal tenere un diario dei sintomi per monitorare i pattern e condividere informazioni accurate con il loro team sanitario. Altri trovano che la meditazione, l’esercizio leggero come camminare o yoga, o le attività creative li aiutino a gestire lo stress e mantenere un senso di controllo.

Come i familiari possono aiutare

I familiari spesso vogliono aiutare ma possono sentirsi incerti su cosa fare o come affrontare argomenti delicati. Comprendere come le famiglie possono fornire un supporto significativo, in particolare per quanto riguarda gli studi clinici, consente a tutti i coinvolti di lavorare insieme in modo più efficace.

Un modo prezioso in cui le famiglie possono aiutare è informarsi sulla malattia insieme al paziente. Comprendere cosa significa l’iperespressione della proteina HER2, come influisce sul comportamento del cancro e quali opzioni di trattamento esistono permette ai familiari di partecipare più pienamente alle discussioni e fornire un supporto informato. Leggere informazioni affidabili da centri medici, organizzazioni sul cancro e gruppi di difesa dei pazienti aiuta tutti a parlare la stessa lingua quando si discute della diagnosi e dei piani di trattamento.

Gli studi clinici rappresentano un’opzione importante per molti pazienti con iperespressione della proteina HER2. Questi studi di ricerca testano nuovi trattamenti o nuove combinazioni di trattamenti esistenti per determinare se funzionano meglio delle opzioni standard attuali. Molti progressi nella terapia mirata HER2 sono venuti dagli studi clinici, e la ricerca in corso continua a sviluppare trattamenti migliori.^[8] Tuttavia, trovare studi clinici appropriati e capire se qualcuno si qualifica può sembrare travolgente quando si affronta una diagnosi di cancro.

I familiari possono assistere con la ricerca di studi clinici in diversi modi pratici. Possono aiutare a cercare studi rilevanti utilizzando banche dati online, che elencano studi per tipo di cancro, posizione e caratteristiche specifiche. Poiché lo stato di HER2 è un fattore importante nell’idoneità agli studi, comprendere i risultati specifici dei test del paziente aiuta a restringere la ricerca alle opzioni rilevanti. I familiari potrebbero prendere appunti durante gli appuntamenti medici, annotare domande da fare al team sanitario sugli studi, o aiutare a organizzare informazioni su diverse opzioni di studio.

Quando si considerano gli studi clinici, le famiglie dovrebbero capire che la partecipazione è sempre volontaria e che i pazienti possono ritirarsi in qualsiasi momento. Gli studi hanno criteri di idoneità specifici e non tutti si qualificheranno per ogni studio. Alcuni studi testano trattamenti per tumori appena diagnosticati, mentre altri si concentrano su tumori che sono ritornati o non hanno risposto ai trattamenti standard. Il team sanitario può spiegare quali studi, se ce ne sono, potrebbero essere appropriati in base alla situazione individuale.

Le famiglie possono aiutare a prepararsi per la partecipazione agli studi organizzando cartelle cliniche, creando elenchi di farmaci attuali e trattamenti passati, e assicurandosi che il paziente arrivi agli appuntamenti di screening in orario. Se qualcuno decide di partecipare a uno studio clinico, il supporto della famiglia diventa ancora più importante, poiché gli studi spesso richiedono visite più frequenti al centro medico e un monitoraggio più dettagliato rispetto al trattamento standard.

Oltre al supporto per gli studi clinici, le famiglie aiutano in innumerevoli altri modi. L’assistenza pratica con il trasporto agli appuntamenti, l’aiuto con i compiti domestici durante i periodi di stanchezza, la preparazione dei pasti e la gestione dei farmaci rendono tutti la vita quotidiana più facile per qualcuno che è sottoposto a trattamento. Il supporto emotivo conta enormemente: ascoltare senza cercare di sistemare tutto, essere presenti durante i momenti difficili, celebrare le piccole vittorie e mantenere la speranza pur riconoscendo preoccupazioni realistiche contribuiscono tutti al benessere.

A volte la cosa più utile che i familiari possono fare è semplicemente chiedere: “Di cosa hai bisogno oggi?” piuttosto che presumere di saperlo. I bisogni cambiano durante il percorso del cancro, e ciò che aiuta un giorno potrebbe essere diverso il giorno successivo. Creare un’atmosfera in cui il paziente si sente a proprio agio nell’esprimere i propri bisogni e preferenze li autorizza a mantenere il maggior controllo possibile sulla loro esperienza.

I familiari dovrebbero anche ricordare di prendersi cura di se stessi. Sostenere qualcuno con il cancro può essere emotivamente e fisicamente estenuante. Prendersi delle pause, mantenere la propria salute, cercare supporto da amici o gruppi di supporto per caregiver e accettare aiuto dagli altri previene il burnout e consente alle famiglie di fornire un supporto migliore a lungo termine.

Quando considerare il test HER2

Se hai ricevuto recentemente una diagnosi di tumore, in particolare tumore al seno o tumore allo stomaco, il tuo medico potrebbe raccomandarti un test per verificare la presenza di iperespressione della proteina HER2. Non è qualcosa di cui aver paura: si tratta in realtà di un’informazione preziosa che aiuta a guidare il tuo trattamento. HER2, che sta per recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano, è una proteina che si trova sulla superficie delle cellule e aiuta a controllare come crescono e si dividono. Quando questa proteina appare in quantità eccessive sulle cellule tumorali, può far crescere il tumore più velocemente, ma apre anche la porta a trattamenti mirati progettati specificamente per questa situazione.^[1]

Il test per lo stato HER2 è ormai una parte standard della diagnosi del tumore al seno ed è sempre più importante anche per altri tumori. Ogni persona con tumore al seno invasivo dovrebbe far testare il proprio tumore per l’HER2 perché conoscere questa informazione è essenziale per pianificare il trattamento più efficace.^[3] Lo stesso vale per il tumore avanzato allo stomaco, specialmente per il tumore localizzato dove l’esofago si unisce allo stomaco. Per altri tipi di tumore, il test HER2 può essere eseguito in situazioni specifiche o come parte di studi clinici.^[3]

Il motivo per cui questo test è così importante è perché indica al tuo team medico se potresti trarre beneficio da farmaci che colpiscono specificamente l’HER2. Circa il 10-20 percento dei tumori al seno presenta quella che i medici chiamano iperespressione della proteina HER2 o amplificazione genica HER2, il che significa che le cellule tumorali hanno troppe copie del gene HER2 o troppa proteina HER2 sulla loro superficie.^[1] Nel tumore del colon-retto, l’iperespressione di HER2 si verifica in circa il 3-5 percento di tutti i casi, ma questa percentuale è più alta quando non sono presenti altre mutazioni genetiche comuni.^[5]

Metodi diagnostici classici per l’iperespressione della proteina HER2

Determinare se il tuo tumore presenta iperespressione della proteina HER2 richiede un test di laboratorio su un campione del tuo tessuto tumorale. Questo campione viene tipicamente ottenuto attraverso una biopsia, che è una procedura in cui viene rimosso un piccolo pezzo di tessuto per l’esame. Nel tumore al seno, questo test viene solitamente eseguito sul tumore primario al momento della diagnosi, insieme ad altri test importanti che esaminano i recettori ormonali.^[3] Per il tumore allo stomaco e altri tumori, l’approccio è simile: il test viene eseguito sul tessuto proveniente dal sito del tumore primario.^[3]

I due metodi di test principali

Ci sono due test di laboratorio principali che i medici usano per verificare l’iperespressione della proteina HER2. Ognuno funziona in modo diverso, ma entrambi aiutano a determinare se le tue cellule tumorali hanno troppo HER2. Spesso, se un test dà un risultato poco chiaro, viene usato l’altro test per ottenere una risposta più definitiva.^[1]

Il primo metodo si chiama immunoistochimica, o IHC in breve. Questo test usa sostanze chimiche speciali e coloranti per colorare le proteine HER2 nel tuo campione di tumore. Quando viene osservato al microscopio, il patologo può vedere quanta proteina HER2 è presente sulla superficie delle cellule tumorali. Il test IHC fornisce un punteggio che va da 0 a 3+, che riflette la quantità di proteina HER2 rilevata.^[1]

Ecco cosa significano i diversi punteggi IHC: se il tuo risultato è 0 o 1+, il tumore è generalmente considerato HER2-negativo, il che significa che ha livelli normali o solo leggermente elevati di proteina HER2. Un punteggio di 1+ può talvolta essere chiamato HER2-basso, che è una categoria più recente che riconosce la presenza di una piccola quantità di HER2 extra, anche se non sufficiente per essere HER2-positivo.^[1] Quando il test mostra un punteggio di 2+, viene chiamato borderline o equivoco: il risultato non è abbastanza chiaro per fare una determinazione definitiva. In questo caso, il tuo medico probabilmente ordinerà un secondo tipo di test per chiarire il tuo stato HER2.^[1] Un punteggio di 3+ indica un tumore HER2-positivo, il che significa che c’è definitivamente troppa proteina HER2 presente.^[1]

Il secondo metodo di test si chiama ibridazione fluorescente in situ, o FISH. A differenza del test IHC, che esamina le proteine, il test FISH esamina i geni effettivi all’interno delle cellule tumorali. Utilizza sonde fluorescenti, marcatori molecolari speciali che si illuminano sotto una certa luce, che si attaccano direttamente ai geni HER2 sui cromosomi. Contando quante copie del gene HER2 sono presenti, il test può determinare se c’è un’amplificazione genica, il che significa che le cellule tumorali hanno troppe copie del gene.^[1]

I risultati del test FISH vengono riportati come positivi o negativi. Un risultato negativo significa che i livelli del gene HER2 nelle cellule sono normali, quindi il tumore è HER2-negativo. Un risultato FISH positivo significa che ci sono, in media, almeno quattro copie del gene HER2 nelle cellule, indicando che il tumore è HER2-positivo.^[3]

Opzioni di test aggiuntive

Oltre a IHC e FISH, c’è un altro metodo avanzato chiamato sequenziamento di nuova generazione, o NGS. Questa è una tecnologia più recente che può analizzare molti geni contemporaneamente, incluso HER2. L’NGS è particolarmente utile in contesti di ricerca e in alcune situazioni cliniche specializzate, specialmente quando i medici vogliono cercare mutazioni specifiche o cambiamenti nel gene HER2 piuttosto che semplicemente contare quante copie sono presenti.^[5]

La scelta di quale test utilizzare per primo dipende spesso dalle capacità del laboratorio e dal tipo specifico di tumore che viene esaminato. In molti casi, il test IHC viene eseguito per primo perché è ampiamente disponibile e relativamente rapido. Se il risultato IHC è chiaramente negativo (0 o 1+) o chiaramente positivo (3+), questo può essere sufficiente. Ma quando il risultato si trova nel mezzo (2+), il test FISH fornisce maggiore chiarezza.^[1]

Comprendere HER2-basso e HER2-ultrabasso

Man mano che gli scienziati hanno imparato di più sull’HER2, hanno scoperto che il vecchio modo di chiamare i tumori semplicemente positivi o negativi non raccontava tutta la storia. Più della metà dei tumori al seno che erano tradizionalmente considerati HER2-negativi hanno in realtà alcune proteine HER2 extra sulla superficie delle loro cellule, solo non abbastanza per raggiungere la soglia per essere chiamati HER2-positivi.^[1]

Questa scoperta ha portato molti medici a iniziare a usare nuovi termini come HER2-basso e HER2-ultrabasso per descrivere questi tumori. Questo è importante perché alcuni trattamenti più recenti hanno mostrato risultati promettenti nel trattare tumori anche con piccole quantità di proteina HER2 extra. Tuttavia, c’è ancora un certo dibattito nella comunità medica sul fatto che HER2-basso debba essere considerato un sottotipo distinto di tumore o semplicemente una variazione all’interno della categoria HER2-negativo.^[1]

Cosa rende diverso il tumore HER2-positivo

Quando le cellule normali funzionano correttamente, hanno due copie del gene HER2, che è la quantità giusta per mantenere la crescita cellulare sotto controllo. Ma in alcune cellule tumorali, qualcosa va storto e il gene fa troppe copie di se stesso: questo si chiama amplificazione genica. Tutte quelle copie extra dicono alle cellule di produrre troppi recettori proteici HER2 sulla superficie cellulare. Quando ci sono troppi recettori che ricevono segnali, è come avere troppe persone che gridano istruzioni contemporaneamente: le cellule rispondono crescendo e dividendosi in modo incontrollato.^[1]

I tumori con iperespressione della proteina HER2 tendono ad essere più aggressivi di quelli senza di essa. Spesso crescono più velocemente e sono più propensi a diffondersi in altre parti del corpo o a ripresentarsi dopo il trattamento. Storicamente, prima che i trattamenti mirati diventassero disponibili, i tumori HER2-positivi erano associati a risultati peggiori. Ma la buona notizia è che questo è cambiato drammaticamente: la scoperta di farmaci che colpiscono specificamente l’HER2 ha trasformato cosa significa avere un tumore HER2-positivo.^[2]

Requisiti di test per la partecipazione agli studi clinici

Se sei interessato a partecipare a uno studio clinico per accedere a trattamenti nuovi o sperimentali, il test HER2 diventa ancora più importante. Gli studi clinici che studiano trattamenti per l’iperespressione della proteina HER2 hanno tipicamente criteri molto specifici su chi può iscriversi, e la prova del tuo stato HER2 è quasi sempre richiesta.

Per gli studi clinici focalizzati sulle terapie mirate all’HER2, i ricercatori devono confermare non solo che il tuo tumore è HER2-positivo, ma anche esattamente quanto è positivo. Questo perché diversi trattamenti sperimentali possono funzionare meglio per tumori con livelli molto alti di HER2 rispetto a quelli con livelli moderati. Alcuni studi possono accettare pazienti con stato HER2-basso, mentre altri richiedono un punteggio di 3+ nel test IHC o un risultato FISH positivo.^[6]

I protocolli degli studi clinici spesso specificano quale metodo di test deve essere utilizzato per confermare lo stato HER2 prima che tu possa iscriverti. Alcuni studi possono richiedere sia il test IHC che quello FISH, oppure possono accettare solo un metodo. Il test di solito deve essere eseguito in un laboratorio certificato che segue standard di qualità specifici per garantire che i risultati siano accurati e affidabili. Il tuo oncologo può aiutarti a capire quale documentazione di test è necessaria se stai considerando un particolare studio.

Vale anche la pena sapere che alcuni studi clinici possono offrire test HER2 gratuiti come parte del processo di screening per determinare se sei idoneo. Se la tua diagnosi originale non includeva il test HER2, o se il tuo tumore è cambiato dalla tua diagnosi iniziale, gli sponsor dello studio potrebbero organizzare l’esecuzione di nuovi test. Questo può essere particolarmente prezioso se sei preoccupato per il costo dei test ripetuti o se hai bisogno di un’analisi più dettagliata rispetto a quella fatta inizialmente.^[5]

Alcuni studi di ricerca stanno esaminando specificamente cosa succede quando lo stato HER2 cambia nel tempo. Questi studi possono richiedere il test di campioni sia dal tuo tumore originale che da eventuali nuovi tumori o metastasi che si sono sviluppati. Questo test ripetuto aiuta gli scienziati a capire come evolve il tumore e come potrebbero dover cambiare anche i trattamenti. Se inizialmente avevi un tumore HER2-positivo ma successivamente hai sviluppato nuovi tumori, sapere se questi nuovi tumori sono ancora HER2-positivi è un’informazione cruciale sia per il trattamento che per la ricerca.^[1]

Gli studi clinici stanno anche esplorando trattamenti per tumori in organi dove l’iperespressione di HER2 è meno comune ma si verifica ancora. Mentre il test HER2 è standard per i tumori al seno e allo stomaco, viene studiato più attivamente nei tumori ovarici, della vescica, dei polmoni e del colon. Se hai uno di questi tipi di tumore e sei interessato a uno studio clinico, potrebbe essere necessario eseguire il test HER2 anche se non viene eseguito di routine per il tuo particolare tipo di tumore.^[3] È così che la scienza medica avanza: testando se i trattamenti che funzionano per un tipo di tumore potrebbero aiutare anche i pazienti con altri tumori HER2-positivi.

Studio clinico disponibile

Sulla base dei dati disponibili, è presente 1 studio clinico attivo per l’iperespressione della proteina HER2. Questo studio rappresenta un’opportunità per i pazienti che hanno esaurito le opzioni terapeutiche convenzionali o che non possono tollerare i trattamenti standard.

Studio di BDC-1001 e Nivolumab per Pazienti con Tumori Solidi Avanzati HER2-Positivi

Localizzazione: Francia

Questo studio clinico si concentra sulla valutazione di nuovi trattamenti per pazienti con tumori solidi avanzati che esprimono la proteina HER2. Lo studio sta testando un farmaco sperimentale chiamato BDC-1001, sia da solo che in combinazione con nivolumab, un farmaco immunoterapico che aiuta il sistema immunitario a combattere il cancro.

L’obiettivo principale dello studio è determinare quanto sia sicuro e tollerabile il BDC-1001 quando viene utilizzato da solo e quando viene combinato con nivolumab. I ricercatori valuteranno anche l’efficacia di questi trattamenti nel ridurre o arrestare la crescita dei tumori.

Struttura dello studio

Lo studio è suddiviso in diverse fasi:

• Fase di trattamento iniziale: I pazienti ricevono BDC-1001 da solo per valutare la risposta del corpo al farmaco. Il dosaggio viene aggiustato per determinare il livello più appropriato per ulteriori studi.
• Fase di trattamento combinato: BDC-1001 viene somministrato in combinazione con nivolumab per valutare la sicurezza e la tollerabilità della terapia combinata.
• Fase di espansione della dose: Lo studio viene ampliato per includere più pazienti e valutare l’attività antitumorale dei trattamenti.
• Monitoraggio e follow-up: I pazienti vengono monitorati regolarmente attraverso prelievi di sangue ed esami di imaging per valutare la risposta al trattamento e identificare eventuali effetti collaterali.

Entrambi i farmaci vengono somministrati tramite infusione endovenosa, cioè direttamente nel flusso sanguigno attraverso una vena.

Criteri di inclusione

Per partecipare a questo studio, i pazienti devono soddisfare specifici requisiti:

• Avere un tumore solido avanzato con espressione della proteina HER2 (sia a livelli bassi che alti) per cui non esistono più trattamenti approvati disponibili, o non essere idonei o non tollerare altri trattamenti
• Avere almeno 18 anni di età
• Essere mentalmente competenti per comprendere e firmare il consenso informato
• Avere uno stato di performance ECOG di 0 o 1, che indica la capacità di svolgere le normali attività quotidiane
• Avere un’aspettativa di vita superiore a 12 settimane
• Avere una frazione di eiezione ventricolare sinistra (FEVS) pari o superiore al 50%, verificata tramite ecocardiogramma o scintigrafia cardiaca
• Essere disposti a fornire campioni di sangue prima dell’inizio dello studio
• Essere guariti da almeno 4 settimane da eventuali interventi chirurgici maggiori
• I risultati degli esami di laboratorio devono soddisfare i requisiti dello studio
• Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci (con meno dell’1% di probabilità di fallimento annuale) durante lo studio e per 7 mesi dopo il termine del trattamento
• Gli uomini fertili con partner in età fertile devono utilizzare preservativi insieme ad un altro metodo contraccettivo altamente efficace durante lo studio e per 7 mesi dopo il termine del trattamento
• La malattia deve essere misurabile secondo i criteri RECIST v1.1
• Essere in grado di fornire un campione di tessuto tumorale per scopi di ricerca

Criteri di esclusione

Non possono partecipare allo studio i pazienti che:

• Non hanno una diagnosi confermata di tumore solido avanzato con espressione della proteina HER2
• Non rientrano nella fascia di età specificata
• Non possono ricevere il trattamento in sicurezza a causa di altre condizioni di salute
• Sono in gravidanza o allattamento
• Stanno partecipando contemporaneamente ad un altro studio clinico
• Hanno subito recentemente un intervento chirurgico maggiore o sono in fase di recupero
• Hanno una storia di gravi reazioni allergiche a trattamenti simili
• Hanno un’infezione attiva che richiede trattamento
• Hanno una storia di un altro tipo di cancro che potrebbe interferire con i risultati dello studio
• Hanno una condizione che influisce sulla capacità di comprendere o seguire le istruzioni dello studio

Farmaci in studio

BDC-1001 è un farmaco sperimentale che agisce prendendo di mira la proteina HER2 sulle cellule tumorali, potenziando potenzialmente la capacità del sistema immunitario di attaccare queste cellule. È classificato come un agente immunoterapico in fase di sperimentazione e viene somministrato per via endovenosa.

Nivolumab è un farmaco immunoterapico che aiuta il sistema immunitario a combattere il cancro. Viene testato in combinazione con BDC-1001 per verificare se può potenziare l’efficacia del trattamento contro i tumori solidi avanzati con espressione di HER2.