L’ipercolesterolemia primaria è un disturbo in cui si accumula troppo colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL-C), spesso chiamato “colesterolo cattivo”, nel sangue, aumentando il rischio di infarto e ictus. Il trattamento mira a ridurre i livelli di colesterolo e prevenire gravi complicanze cardiovascolari attraverso una combinazione di cambiamenti nello stile di vita, farmaci comprovati e, in alcuni casi, terapie innovative attualmente in fase di sperimentazione negli studi clinici.

Come si affronta il colesterolo alto: gli obiettivi della cura

Quando i medici diagnosticano l’ipercolesterolemia primaria, il loro obiettivo principale non è semplicemente abbassare i numeri su un referto di laboratorio. Il vero scopo è ridurre la probabilità che grassi e colesterolo si accumulino all’interno delle pareti delle arterie, un processo chiamato aterosclerosi. Questo accumulo restringe i vasi sanguigni nel tempo, rendendo più difficile il flusso libero del sangue. Se un vaso sanguigno diventa troppo stretto o si ostruisce, il cuore o il cervello potrebbero non ricevere abbastanza sangue ricco di ossigeno. Il risultato può essere un infarto, un ictus o altri gravi eventi cardiovascolari che possono causare disabilità a lungo termine o persino la morte.^[1][4]

L’approccio al trattamento dell’ipercolesterolemia dipende fortemente dal livello di rischio che una persona affronta. Una persona giovane senza altri problemi di salute e con un colesterolo solo leggermente elevato potrebbe aver bisogno solo di modifiche allo stile di vita. D’altra parte, qualcuno che ha già avuto un infarto, o che ha il diabete, la pressione alta e una storia familiare di malattie cardiache precoci, necessita di un trattamento più aggressivo. Le linee guida mediche degli Stati Uniti, del Regno Unito, del Canada e dell’Europa concordano tutte sul fatto che il primo passo sia valutare il rischio cardiovascolare complessivo di una persona prima di decidere con quanta intensità trattare i livelli di colesterolo.^[2][4]

Il trattamento è personalizzato per ogni individuo. Fattori come età, sesso, abitudine al fumo, presenza di diabete e storia familiare giocano tutti un ruolo nel determinare il miglior corso d’azione. L’obiettivo è portare il colesterolo LDL a un livello che riduca significativamente la possibilità di un futuro evento cardiovascolare, bilanciando i benefici del trattamento contro i potenziali effetti collaterali e i costi.^[10][15]

La medicina moderna ha fatto grandi progressi nel comprendere che abbassare il colesterolo LDL può salvare vite. Decenni di ricerca, inclusi grandi studi clinici randomizzati e studi genetici, hanno costantemente dimostrato che ridurre i livelli di colesterolo LDL diminuisce il rischio di malattie cardiache e ictus. Più basso è il colesterolo, e più a lungo rimane basso, maggiore è il beneficio. Questo principio guida sia il trattamento standard con farmaci approvati sia la ricerca in corso su nuove terapie in fase di sperimentazione negli studi clinici.^[15]

Il trattamento standard dell’ipercolesterolemia primaria

Il fondamento di ogni trattamento del colesterolo è apportare cambiamenti alle abitudini quotidiane. I medici chiamano questo approccio modifiche terapeutiche dello stile di vita. Comporta mangiare in modo diverso, muoversi di più, smettere di fumare e gestire il peso. Anche se i farmaci sono spesso necessari, i cambiamenti dello stile di vita rimangono essenziali perché migliorano la salute generale, aiutano i farmaci a funzionare meglio e possono ridurre le dosi necessarie.^[5][12]

Una dieta sana per il cuore si concentra sulla riduzione della quantità di grassi saturi e grassi trans negli alimenti. I grassi saturi si trovano principalmente nella carne rossa, nei prodotti lattiero-caseari ad alto contenuto di grassi come burro e formaggio, e in alcuni oli tropicali come l’olio di palma. I grassi trans compaiono in molti alimenti trasformati, margarine e prodotti da forno, anche se le normative in molti paesi hanno portato i produttori a ridurli o eliminarli. Quando le persone mangiano troppi di questi grassi, il fegato ha difficoltà a rimuovere il colesterolo dal sangue e i livelli di LDL aumentano.^[3][16]

Invece, la dieta dovrebbe includere alimenti ricchi di fibra solubile, come avena, fagioli, lenticchie, mele, pere e orzo. La fibra solubile aiuta a ridurre l’assorbimento del colesterolo nell’intestino. Aggiungere alimenti che contengono stanoli e steroli vegetali—composti naturali presenti nei cereali integrali, nelle noci, nei semi e in alcuni oli vegetali—può anche aiutare ad abbassare il colesterolo LDL. Mangiare pesce grasso come salmone, sgombro o aringa fornisce acidi grassi omega-3, che potrebbero non abbassare direttamente l’LDL ma offrono altri benefici protettivi per il cuore, come la riduzione dell’infiammazione e il miglioramento della funzione dei vasi sanguigni.^[16][22]

L’attività fisica è un altro pilastro della gestione del colesterolo. L’esercizio regolare aiuta ad aumentare i livelli di colesterolo HDL, spesso chiamato “colesterolo buono”, che aiuta a rimuovere il colesterolo in eccesso dal flusso sanguigno. L’esercizio aiuta anche con il controllo del peso, abbassa la pressione sanguigna e migliora la sensibilità all’insulina. Le linee guida raccomandano almeno 150 minuti di esercizio di intensità moderata a settimana per gli adulti, come camminata veloce, ciclismo o nuoto.^[18][20]

Smettere di fumare è fondamentale. Il fumo danneggia i vasi sanguigni, accelera l’indurimento delle arterie e facilita l’adesione del colesterolo alle pareti arteriose. Abbassa anche il colesterolo HDL. Le persone che smettono di fumare riducono significativamente il loro rischio cardiovascolare, e questo beneficio è indipendente dai livelli di colesterolo.^[8][18]

Per molte persone, tuttavia, i cambiamenti dello stile di vita da soli non sono sufficienti per portare il colesterolo a livelli sicuri. Questo è particolarmente vero per coloro con colesterolo LDL molto alto, come le persone con ipercolesterolemia familiare, una condizione genetica che causa colesterolo gravemente elevato dalla nascita, o per le persone che hanno già una malattia cardiovascolare. In questi casi, è necessaria la terapia farmacologica.^[6][13]

I farmaci per abbassare il colesterolo più utilizzati e più efficaci sono le statine. Le statine funzionano bloccando un enzima nel fegato chiamato HMG-CoA reduttasi, di cui il corpo ha bisogno per produrre colesterolo. Quando la produzione di colesterolo diminuisce, il fegato risponde aumentando il numero di recettori LDL sulla sua superficie. Questi recettori estraggono il colesterolo LDL dal flusso sanguigno, abbassando significativamente i livelli nel sangue. Le statine comunemente prescritte includono atorvastatina, rosuvastatina, simvastatina, pravastatina e lovastatina.^[14][15]

Le statine sono state studiate in centinaia di studi clinici che hanno coinvolto centinaia di migliaia di pazienti. Le prove sono chiare: le statine riducono il rischio di infarto, ictus e morte per cause cardiovascolari sia nelle persone che hanno già avuto un evento cardiovascolare (prevenzione secondaria) sia in quelle ad alto rischio che non hanno ancora avuto un evento (prevenzione primaria). I benefici sono dose-dipendenti—dosi più elevate abbassano il colesterolo di più e forniscono una maggiore riduzione del rischio.^[14][15]

Il trattamento con statine è solitamente a lungo termine, spesso per tutta la vita. I medici monitorano regolarmente i livelli di colesterolo, in genere ogni pochi mesi quando inizia il trattamento, e poi annualmente una volta che i livelli si stabilizzano. L’obiettivo è raggiungere i livelli target di colesterolo LDL in base al rischio cardiovascolare della persona. Per le persone ad altissimo rischio, come quelle che hanno avuto un recente infarto, l’obiettivo può essere inferiore a 70 mg/dL. Per quelle a rischio inferiore, un obiettivo inferiore a 100 o 130 mg/dL può essere appropriato.^[9][10]

Come tutti i farmaci, le statine possono causare effetti collaterali. I disturbi più comuni sono dolori e dolori muscolari, che colpiscono una piccola percentuale di utilizzatori. Raramente, le statine possono causare danni muscolari più gravi o elevazioni degli enzimi epatici, quindi i medici possono ordinare esami del sangue per monitorare la funzionalità epatica. Alcune persone riferiscono anche disturbi digestivi o mal di testa. La maggior parte degli effetti collaterali sono lievi e scompaiono quando la dose viene regolata o si prova una statina diversa. I benefici delle statine nella prevenzione di infarti e ictus generalmente superano di gran lunga questi rischi per la maggior parte delle persone.^[14][19]

Quando le statine da sole non abbassano abbastanza il colesterolo, o quando una persona non può tollerare le statine, i medici possono aggiungere altri farmaci. L’ezetimibe è un farmaco che agisce nell’intestino per bloccare l’assorbimento del colesterolo dal cibo. Può essere usato da solo o in combinazione con una statina. L’aggiunta di ezetimibe alla terapia con statine può abbassare il colesterolo LDL di un ulteriore 15-20%. Tuttavia, gli studi hanno dimostrato che mentre l’ezetimibe abbassa i livelli di colesterolo, il suo impatto sulla riduzione di infarti e ictus è meno chiaro rispetto alle statine.^[14]

Le resine sequestranti gli acidi biliari, come la colestiramina e il colesevelam, sono farmaci più vecchi che funzionano legandosi agli acidi biliari nell’intestino. Poiché gli acidi biliari sono prodotti dal colesterolo, il fegato deve utilizzare più colesterolo per produrre nuovi acidi biliari, il che abbassa il colesterolo nel sangue. Questi farmaci possono causare effetti collaterali digestivi come gonfiore, stitichezza e gas, che possono renderli difficili da tollerare per alcune persone.^[14]

La niacina, una forma di vitamina B3, può aumentare il colesterolo HDL e abbassare il colesterolo LDL e i trigliceridi (un altro tipo di grasso nel sangue). Tuttavia, la niacina causa spesso vampate, prurito e disturbi di stomaco. Ancora più importante, gli studi clinici non hanno costantemente dimostrato che la niacina riduca il rischio di infarti o ictus quando aggiunta alla terapia con statine, quindi non è comunemente raccomandata.^[14]

I fibrati, come il gemfibrozil e il fenofibrato, sono utilizzati principalmente per abbassare i trigliceridi e possono aumentare modestamente il colesterolo HDL. Sono talvolta prescritti per persone con livelli molto elevati di trigliceridi o per quelle con colesterolo HDL basso. Come la niacina, i fibrati non hanno dimostrato di ridurre costantemente gli eventi cardiovascolari quando aggiunti alle statine, quindi il loro uso è selettivo.^[14]

L’acido bempedoico è un farmaco più recente che, come le statine, agisce nel fegato per ridurre la produzione di colesterolo. Può essere usato da solo o con altri farmaci. Poiché viene attivato solo nel fegato e non nei muscoli, può causare meno effetti collaterali legati ai muscoli rispetto alle statine. Gli studi clinici hanno dimostrato che l’acido bempedoico abbassa efficacemente il colesterolo LDL, anche se i dati a lungo termine sul suo impatto sugli esiti cardiovascolari sono ancora in fase di raccolta.^[10]

Per le persone con ipercolesterolemia molto grave che non rispondono adeguatamente ai farmaci, possono essere necessari trattamenti più intensivi. L’aferesi delle LDL è una procedura simile alla dialisi, in cui il sangue viene filtrato per rimuovere il colesterolo LDL. Viene utilizzata in casi rari, come nell’ipercolesterolemia familiare grave. In casi estremamente rari e gravi, è stato considerato il trapianto di fegato, poiché il fegato è l’organo principale responsabile della regolazione del colesterolo.^[7]

Trattamenti innovativi negli studi clinici

Mentre i trattamenti standard si sono dimostrati efficaci, i ricercatori continuano a esplorare nuovi modi per abbassare il colesterolo e ridurre il rischio cardiovascolare. Alcuni dei progressi più promettenti riguardano una nuova classe di farmaci chiamati inibitori della PCSK9. Si tratta di terapie biologiche, solitamente somministrate tramite iniezione ogni due-quattro settimane. La PCSK9 è una proteina che riduce il numero di recettori LDL sulle cellule epatiche, rendendo più difficile per il fegato rimuovere il colesterolo dal sangue. Bloccando la PCSK9, questi farmaci aumentano il numero di recettori e abbassano drasticamente i livelli di colesterolo LDL.^[10][15]

Due inibitori della PCSK9, evolocumab e alirocumab, sono stati testati in grandi studi clinici di Fase III che hanno coinvolto migliaia di pazienti. Questi studi hanno dimostrato che gli inibitori della PCSK9 possono abbassare il colesterolo LDL del 50-60% o più, anche nelle persone che già assumono statine. Soprattutto, gli studi clinici hanno dimostrato che questi farmaci riducono il rischio di infarto, ictus e morte cardiovascolare. Sono ora approvati e utilizzati principalmente nelle persone con colesterolo molto alto che non possono raggiungere i loro obiettivi con statine e altri farmaci, o in quelle con ipercolesterolemia familiare.^[15]

Un altro approccio innovativo coinvolge un farmaco chiamato inclisiran, che utilizza una tecnologia chiamata interferenza dell’RNA (RNAi). Inclisiran funziona riducendo la produzione della proteina PCSK9 nel fegato. Uno dei suoi principali vantaggi è che deve essere iniettato solo due volte l’anno, rispetto alle iniezioni più frequenti richieste da altri inibitori della PCSK9. Gli studi di Fase III hanno dimostrato che inclisiran abbassa efficacemente il colesterolo LDL ed è stato approvato in diversi paesi, inclusi in Europa e negli Stati Uniti.^[15]

I ricercatori stanno anche studiando trattamenti che prendono di mira altre molecole coinvolte nel metabolismo del colesterolo. Ad esempio, sono in fase di sperimentazione farmaci che inibiscono la proteina simile all’angiopoietina 3 (ANGPTL3). L’ANGPTL3 è coinvolta nella regolazione dei livelli lipidici e il suo blocco può abbassare il colesterolo LDL, i trigliceridi e altri lipidi dannosi. Alcune di queste terapie sono in studi di Fase II, dove i ricercatori valutano la loro efficacia e sicurezza in gruppi più ampi di pazienti.^[15]

Un altro obiettivo di interesse è la lipoproteina(a), o Lp(a), un tipo di lipoproteina che è in gran parte determinata dalla genetica. Livelli elevati di Lp(a) aumentano il rischio cardiovascolare, ma i farmaci tradizionali per abbassare il colesterolo non la riducono efficacemente. I ricercatori stanno sviluppando farmaci, inclusi oligonucleotidi antisenso e terapie con piccoli RNA interferenti, specificamente progettati per ridurre i livelli di Lp(a). Questi trattamenti sono attualmente in studi clinici e i risultati preliminari suggeriscono che possono ridurre significativamente la Lp(a). Se dimostrati efficaci nella riduzione degli eventi cardiovascolari, potrebbero offrire una nuova opzione per le persone con Lp(a) elevata.^[4]

Per i pazienti con ipercolesterolemia familiare che non possono tollerare i farmaci esistenti o il cui colesterolo rimane pericolosamente alto, gli studi clinici stanno esplorando combinazioni di nuove terapie. Alcuni studi stanno testando se la combinazione di inibitori della PCSK9 con ezetimibe o acido bempedoico possa ottenere riduzioni del colesterolo ancora maggiori rispetto a qualsiasi singolo farmaco da solo. Altri stanno esaminando se iniziare il trattamento prima nella vita, in particolare nei bambini con ipercolesterolemia familiare, possa prevenire lo sviluppo dell’aterosclerosi prima che diventi grave.^[13]

Gli studi clinici per i nuovi trattamenti del colesterolo sono condotti in molti paesi, inclusi gli Stati Uniti, il Canada e in tutta Europa. Alcuni studi si svolgono anche in parti dell’Asia e in altre regioni. L’idoneità per questi studi dipende da fattori come i livelli di colesterolo della persona, se hanno una malattia cardiovascolare, la loro età e se stanno già assumendo altri farmaci per il colesterolo. I pazienti interessati agli studi clinici possono chiedere informazioni ai loro medici o cercare registri online che elencano gli studi in corso.^[15]

Metodi di trattamento più comuni

• Modifiche dello stile di vita
  • Cambiamenti dietetici per ridurre i grassi saturi e trans, aumentare la fibra solubile e aggiungere stanoli e steroli vegetali
  • Attività fisica regolare, come 150 minuti di esercizio moderato a settimana
  • Gestione del peso per mantenere un peso corporeo sano
  • Cessazione del fumo per ridurre il rischio cardiovascolare
  • Limitazione dell’assunzione di alcol per evitare di aumentare il colesterolo e i livelli di trigliceridi
• Terapia con statine
  • Statine come atorvastatina, rosuvastatina, simvastatina, pravastatina e lovastatina
  • Funzionano inibendo l’HMG-CoA reduttasi nel fegato per ridurre la produzione di colesterolo
  • Dimostrate per ridurre il rischio di infarto, ictus e morte cardiovascolare
  • Utilizzate sia per la prevenzione primaria che secondaria delle malattie cardiovascolari
  • Possibili effetti collaterali includono dolori muscolari, elevazioni degli enzimi epatici e disturbi digestivi
• Inibitori dell’assorbimento del colesterolo
  • L’ezetimibe blocca l’assorbimento del colesterolo nell’intestino
  • Può essere usato da solo o in combinazione con statine
  • Fornisce una riduzione aggiuntiva del colesterolo LDL del 15-20%
• Inibitori della PCSK9
  • Terapie biologiche come evolocumab e alirocumab
  • Bloccano la proteina PCSK9 per aumentare i recettori LDL sulle cellule epatiche
  • Abbassano il colesterolo LDL del 50-60% o più
  • Somministrati tramite iniezione ogni due-quattro settimane
  • Dimostrati per ridurre infarto, ictus e morte cardiovascolare negli studi di Fase III
• Terapia con interferenza dell’RNA
  • Inclisiran utilizza l’interferenza dell’RNA per ridurre la produzione di PCSK9 nel fegato
  • Richiede iniezioni solo due volte l’anno
  • Efficace nell’abbassare il colesterolo LDL negli studi di Fase III
• Acido bempedoico
  • Riduce la produzione di colesterolo nel fegato
  • Può causare meno effetti collaterali legati ai muscoli rispetto alle statine
  • Può essere usato da solo o in combinazione con altri farmaci per abbassare il colesterolo
• Resine sequestranti gli acidi biliari
  • Farmaci come colestiramina e colesevelam
  • Si legano agli acidi biliari nell’intestino, costringendo il fegato a utilizzare più colesterolo
  • Possono causare effetti collaterali digestivi come gonfiore e stitichezza
• Fibrati
  • Farmaci come gemfibrozil e fenofibrato
  • Utilizzati principalmente per abbassare i trigliceridi e aumentare modestamente il colesterolo HDL
  • Non costantemente dimostrati per ridurre gli eventi cardiovascolari quando aggiunti alle statine
• Niacina
  • Forma di vitamina B3 che può aumentare il colesterolo HDL
  • Causa spesso vampate, prurito e disturbi di stomaco
  • Non comunemente raccomandata a causa della mancanza di benefici comprovati nella riduzione degli eventi cardiovascolari
• Aferesi delle LDL
  • Procedura simile alla dialisi che filtra il colesterolo LDL dal sangue
  • Utilizzata in casi rari di ipercolesterolemia familiare grave