La funzione dell’innesto ritardata è una complicanza che si verifica dopo il trapianto di rene quando l’organo appena trapiantato non inizia a funzionare immediatamente, richiedendo ai pazienti di continuare il trattamento dialitico mentre il rene recupera gradualmente la sua funzione.

Quando un Rene Trapiantato Ha Bisogno di Tempo per Attivarsi

Il trapianto di rene rappresenta un’opportunità che cambia la vita per le persone con malattia renale in stadio terminale, offrendo libertà dalla dialisi e una migliore qualità di vita. Tuttavia, non tutti i reni trapiantati iniziano a funzionare subito. Alcuni hanno bisogno di tempo aggiuntivo per riprendersi dal viaggio dal donatore al ricevente, una situazione che i medici chiamano funzione dell’innesto ritardata, o DGF dall’inglese “delayed graft function”. Questa condizione colpisce un numero significativo di pazienti trapiantati e richiede una gestione attenta nei giorni e nelle settimane successive all’intervento chirurgico.^[1]

L’obiettivo principale della gestione della funzione dell’innesto ritardata è sostenere il paziente mentre il rene inizia gradualmente a funzionare da solo. Questo comporta continuare temporaneamente i trattamenti dialitici, monitorare attentamente la funzione renale attraverso esami del sangue e misurazioni della produzione di urina, e regolare con cura i farmaci per proteggere il nuovo organo. Il trattamento si concentra anche sulla prevenzione di complicanze che potrebbero minacciare il successo a lungo termine del trapianto, come episodi di rigetto o infezioni. L’approccio varia a seconda della durata del ritardo, dello stato di salute generale del paziente e delle caratteristiche specifiche sia del rene donato che del ricevente.^[3]

Comprendere la funzione dell’innesto ritardata è importante perché la sua presenza e durata possono influenzare sia il recupero a breve termine che gli esiti del trapianto a lungo termine. I team medici devono bilanciare la fornitura di un supporto adeguato durante il periodo di recupero con la prevenzione di potenziali complicanze. I trattamenti standard già approvati dalle società di trapianto costituiscono la base della cura, mentre i ricercatori continuano a indagare nuove terapie in studi clinici che potrebbero ridurre il rischio di funzione dell’innesto ritardata o migliorare gli esiti per i pazienti che la sperimentano.^[2]

Come Viene Riconosciuta e Compresa la Funzione dell’Innesto Ritardata

La diagnosi di funzione dell’innesto ritardata si basa su una definizione pratica utilizzata dalla maggior parte dei centri trapianto: la necessità di almeno una seduta di dialisi entro la prima settimana dopo il trapianto di rene. Sebbene questa definizione offra un modo semplice per ospedali e registri di monitorare gli esiti, i medici riconoscono che ha dei limiti. A volte i pazienti potrebbero aver bisogno di dialisi per ragioni non correlate alla funzione del rene, come livelli elevati di potassio o liquidi in eccesso accumulati prima dell’intervento.^[2]

I team medici monitorano anche altri segni che suggeriscono che il rene sta impiegando tempo per recuperare. Questi includono la misurazione dei livelli di creatinina—un prodotto di scarto che i reni sani normalmente filtrano dal sangue—e il monitoraggio della quantità di urina che il paziente produce. I medici cercano un miglioramento graduale in queste misurazioni nell’arco di giorni o settimane mentre il rene “si risveglia” dopo il trapianto. Alcuni reni possono produrre piccole quantità di urina ma non abbastanza per eliminare la necessità di un supporto dialitico temporaneo.^[4]

La frequenza riportata della funzione dell’innesto ritardata è aumentata nel corso degli anni, nonostante i miglioramenti nella prevenzione del rigetto e tecniche chirurgiche migliori. Negli Stati Uniti, i tassi sono saliti da circa il 15% alla fine degli anni ’80 a circa il 21-23% negli anni più recenti. Questo aumento coincide con cambiamenti nelle pratiche di donazione di organi, incluso un maggiore utilizzo di reni provenienti da donatori più anziani, donatori che hanno subito morte cardiaca prima del prelievo dell’organo e reni che potrebbero aver subito qualche danno prima della donazione. Questi criteri di donazione ampliati aiutano più pazienti a ricevere trapianti ma comportano rischi più elevati di funzione ritardata.^[2]

La funzione dell’innesto ritardata si verifica più comunemente con i reni da donatore deceduto rispetto ai reni da donatore vivente. Circa un trapianto di rene su tre da donatori deceduti sperimenta questa complicanza, con tassi ancora più elevati quando la donazione avviene dopo la morte circolatoria. I trapianti da donatore vivente hanno tassi molto più bassi di funzione ritardata perché questi reni trascorrono tipicamente meno tempo fuori dal corpo e provengono da donatori più sani.^[4]

Approcci Terapeutici Standard per Sostenere il Recupero

La pietra angolare della gestione della funzione dell’innesto ritardata prevede la fornitura di cure di supporto mentre il rene recupera gradualmente la sua capacità di filtrazione. Questo approccio di supporto include la continuazione dei trattamenti di dialisi—la stessa procedura di purificazione del sangue che i pazienti ricevevano prima del trapianto—finché il nuovo rene non può rimuovere adeguatamente i prodotti di scarto e il liquido in eccesso da solo. La frequenza delle sedute dialitiche dipende dalle esigenze individuali del paziente, dai livelli di prodotti di scarto nel sangue e dallo stato dei liquidi corporei.^[4]

Una gestione farmacologica attenta rappresenta un’altra componente critica della cura standard. I team di trapianto devono bilanciare il mantenimento di un’adeguata immunosoppressione per prevenire il rigetto evitando farmaci che potrebbero stressare ulteriormente il rene in recupero. Alcuni centri ritardano l’inizio o riducono le dosi di inibitori della calcineurina—potenti farmaci immunosoppressori come tacrolimus o ciclosporina—perché questi medicinali possono ridurre il flusso sanguigno al rene. Tuttavia, le evidenze che supportano questa strategia e il suo impatto sugli esiti a lungo termine rimangono incerte.^[6]

La pressione sanguigna e l’equilibrio dei liquidi richiedono un’attenzione particolare durante il periodo di recupero. Mantenere una pressione sanguigna stabile e un’idratazione adeguata aiuta a garantire che il rene riceva un flusso sanguigno sufficiente per guarire e iniziare a funzionare. I medici evitano farmaci che potrebbero danneggiare il rene in recupero, in particolare farmaci noti per essere nefrotossici—il che significa che possono danneggiare il tessuto renale. Questo include essere cauti con certi antibiotici, antidolorifici e altre sostanze che i reni sani tollerano ma quelli danneggiati potrebbero non tollerare.^[3]

La durata della degenza ospedaliera si estende tipicamente per i pazienti con funzione dell’innesto ritardata rispetto a quelli i cui reni funzionano immediatamente. La degenza mediana è spesso di circa tre giorni per trapianti senza complicazioni, ma può essere significativamente più lunga quando si verifica una funzione ritardata. Alcuni centri trapianto hanno sviluppato programmi specializzati di gestione ambulatoriale che consentono a pazienti attentamente selezionati di tornare a casa e ricevere dialisi presso il loro centro dialisi abituale mentre partecipano a frequenti appuntamenti in clinica per il monitoraggio. Questo approccio richiede un’eccellente coordinazione tra il team di trapianto e il centro dialisi.^[8]

I protocolli di monitoraggio durante la funzione dell’innesto ritardata includono esami del sangue regolari per misurare i marcatori della funzione renale come la creatinina e l’azotemia (azoto ureico nel sangue), i livelli di elettroliti per garantire un equilibrio sicuro di sodio e potassio, e la produzione di urina quando presente. I medici osservano anche i segni di rigetto, che possono essere difficili da distinguere dalla funzione ritardata. Se il rene non mostra miglioramenti entro i tempi previsti—tipicamente entro due o tre settimane—o se la funzione peggiora inaspettatamente, i medici possono raccomandare una biopsia renale. Questa procedura prevede la rimozione di un piccolo pezzo di tessuto renale con un ago per esaminarlo al microscopio, aiutando a identificare se il rigetto o altri problemi stanno impedendo il recupero.^[9]

Comprendere Perché Si Verifica la Funzione dell’Innesto Ritardata

La causa sottostante della funzione dell’innesto ritardata coinvolge un complesso processo di danno chiamato danno da ischemia-riperfusione. Questo si verifica in due fasi. Innanzitutto, durante il tempo che il rene trascorre fuori dal corpo—chiamato tempo di ischemia—l’organo non riceve flusso sanguigno e quindi nessun ossigeno, causando stress e danno alle cellule. Questo periodo include sia l’”ischemia calda” quando il rene è a temperatura corporea durante la rimozione chirurgica, sia l’”ischemia fredda” quando viene preservato nel ghiaccio o in macchine speciali di raffreddamento durante il trasporto. Tempi di ischemia più lunghi aumentano il rischio di funzione ritardata.^[3]

La seconda fase si verifica quando il flusso sanguigno ritorna al rene durante l’intervento di trapianto—chiamata riperfusione. Paradossalmente, il ripristino del flusso sanguigno innesca un danno aggiuntivo attraverso processi infiammatori e la produzione di molecole dannose. Le cellule dei vasi sanguigni e le cellule filtranti nel rene rispondono alla riperfusione attivando vie immunitarie che causano gonfiore e ulteriori danni. Questa combinazione di ischemia seguita da danno da riperfusione risulta in necrosi tubulare acuta—danno ai piccoli tubuli all’interno del rene che concentrano l’urina e regolano l’equilibrio dei liquidi.^[2]

Molteplici fattori relativi al rene del donatore influenzano il rischio di funzione dell’innesto ritardata. L’età più avanzata del donatore aumenta il rischio perché i reni che invecchiano hanno meno capacità di riserva per riprendersi dal danno. I reni di donatori che hanno richiesto farmaci per mantenere la pressione sanguigna o che avevano livelli elevati di creatinina prima della donazione affrontano anche un rischio più elevato. I reni donati dopo morte circolatoria sperimentano un periodo di ischemia calda che i reni da donatore vivente evitano, aumentando sostanzialmente i tassi di funzione ritardata. Conta anche la salute generale del donatore, incluse condizioni come pressione alta o diabete.^[5]

Anche i fattori del ricevente contribuiscono alla probabilità di sperimentare una funzione dell’innesto ritardata. I riceventi maschi hanno tassi leggermente più alti rispetto ai riceventi femmine. Un peso corporeo più elevato e un tempo più lungo trascorso in dialisi prima del trapianto aumentano il rischio. Il sistema immunitario del ricevente e lo stato infiammatorio al momento del trapianto possono influenzare quanto gravemente il rene risponde al danno da ischemia-riperfusione. Una corretta gestione della pressione sanguigna e dello stato dei liquidi durante l’intervento e nel periodo postoperatorio immediato può aiutare a ridurre al minimo lo stress aggiuntivo sul rene in recupero.^[5]

Come la Durata della Funzione Ritardata Influenza gli Esiti del Trapianto

La ricerca ha dimostrato che non tutti i casi di funzione dell’innesto ritardata hanno le stesse implicazioni per il successo del trapianto a lungo termine. La durata della funzione ritardata—quanti giorni il rene ha bisogno di supporto dialitico prima di riprendersi—è significativamente importante. Gli studi hanno scoperto che la maggior parte dei reni recupera la funzione entro 28 giorni, con il 95% che si risolve entro questo punto. Una funzione ritardata che dura meno di 14 giorni sembra avere un impatto minimo sulla sopravvivenza dell’innesto a lungo termine in molti studi.^[5]

Tuttavia, quando la funzione ritardata si estende oltre i 28 giorni, le prospettive diventano più preoccupanti. L’analisi dei dati di grandi centri trapianto ha mostrato che una funzione ritardata prolungata che dura più di quattro settimane era associata a una ridotta sopravvivenza dell’innesto censurata per morte—il che significa che i reni avevano maggiori probabilità di fallire anche quando la morte del paziente non era la causa. Una funzione ritardata che dura da 14 a 27 giorni rientra in una categoria di rischio intermedio, con esiti migliori rispetto ai ritardi molto prolungati ma non favorevoli come la funzione immediata o ritardi molto brevi.^[5]

I meccanismi che spiegano perché una funzione ritardata prolungata porta a esiti a lungo termine peggiori rimangono sotto indagine. Una teoria coinvolge la riparazione maladattiva—l’idea che un danno grave o prolungato causi ai reni di guarire in modi che promuovono la cicatrizzazione piuttosto che il ripristino della funzione normale. Questa cicatrizzazione, chiamata fibrosi interstiziale, riduce gradualmente il tessuto funzionante del rene nel tempo. Inoltre, i mitocondri—le strutture che producono energia all’interno delle cellule—possono subire danni duraturi che compromettono il recupero della funzione renale. La funzione ritardata è stata anche associata a tassi più elevati di episodi di rigetto acuto, che danneggiano indipendentemente i reni trapiantati.^[3]

La ricerca che stima il carico sanitario a vita della funzione dell’innesto ritardata ha riscontrato impatti sostanziali. A quasi 14 anni di follow-up, i pazienti con funzione ritardata avevano tassi più bassi di innesti funzionanti (32% contro 52%), tassi più alti di ritorno alla dialisi (19% contro 10%) e mortalità più elevata (50% contro 38%) rispetto ai pazienti senza funzione ritardata. Un tipico paziente di 53 anni con funzione ritardata era previsto perdere circa 3 anni di vita aggiustati per la qualità nel corso della sua vita rispetto a un paziente simile senza questa complicanza.^[13]

Terapie Promettenti sotto Indagine negli Studi Clinici

Dato l’impatto significativo della funzione dell’innesto ritardata sui riceventi di trapianto, i ricercatori hanno testato numerosi interventi volti a prevenirne o ridurne la gravità. Gli studi clinici hanno esplorato varie strategie mirate a diversi punti nel processo di trapianto, dalla preservazione dell’organo del donatore al trattamento del ricevente prima e dopo l’intervento. Sebbene molte terapie testate abbiano mostrato promesse negli studi iniziali, la maggior parte non ha ancora dimostrato chiari benefici in studi su larga scala che cambino la pratica standard.^[6]

Un’area di indagine coinvolge il trattamento del donatore prima del prelievo dell’organo. Studi iniziali suggerivano che somministrare al donatore dopamina—un farmaco che influisce sul flusso sanguigno e sulla funzione renale—potrebbe ridurre le necessità di dialisi del ricevente dopo il trapianto. La dopamina può aumentare il flusso sanguigno ai reni e ha altri effetti che teoricamente proteggono dal danno da ischemia-riperfusione. Tuttavia, mentre la ricerca iniziale mostrava qualche promessa nel ridurre i tassi di funzione ritardata, studi di follow-up più ampi non sono riusciti a dimostrare un miglioramento nella sopravvivenza dell’innesto a cinque anni, temperando l’entusiasmo per questo approccio.^[6]

I metodi di preservazione del rene rappresentano un altro focus della ricerca clinica. La perfusione ipotérmica tramite macchina—una tecnica in cui il rene viene collegato a una macchina che fa circolare fluido di preservazione freddo attraverso i suoi vasi sanguigni durante la conservazione—è stata confrontata con la conservazione tradizionale nel ghiaccio. Gli studi hanno dimostrato che la perfusione con macchina può diminuire i tassi di funzione dell’innesto ritardata rispetto alla conservazione statica a freddo. Tuttavia, l’effetto sulla sopravvivenza dell’allotrapianto a lungo termine rimane incerto, poiché i dati di follow-up esteso sono ancora in fase di raccolta. Nonostante questa incertezza, molti centri trapianto hanno adottato la perfusione con macchina, in particolare per i reni a rischio più elevato di funzione ritardata.^[6]

Anche i trattamenti del ricevente somministrati intorno al momento dell’intervento sono stati esplorati negli studi clinici. Un piccolo studio monocentrico ha indagato la somministrazione di globulina anti-timociti di coniglio—un potente farmaco immunosoppressore—per via endovenosa prima che il flusso sanguigno venisse ripristinato al rene trapiantato. Questo studio in aperto ha suggerito tassi ridotti di funzione ritardata, ma non sono stati condotti studi più ampi e in cieco per confermare questi risultati. Il beneficio teorico coinvolge la riduzione della risposta infiammatoria del sistema immunitario quando il flusso sanguigno ritorna al rene.^[6]

Uno studio clinico di Fase 3 più recente ha testato l’inibitore della C1 esterasi, un farmaco che blocca parte del sistema del complemento—una componente del sistema immunitario coinvolta nell’infiammazione e nel danno tissutale. Lo studio era uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo che valutava se questo farmaco potesse prevenire la funzione dell’innesto ritardata quando somministrato ai riceventi di trapianto di rene da donatore deceduto. Sebbene lo studio valutasse la sicurezza e l’efficacia e seguisse i pazienti per tre anni per valutare gli esiti a lungo termine, l’intervento ha mostrato una differenza minima o nessuna nei tassi di funzione ritardata rispetto al placebo, senza alcun effetto eventuale sulla funzione o sopravvivenza dell’allotrapianto.^[6]

Alcuni studi clinici hanno esplorato se modificare le strategie di immunosoppressione immediatamente dopo il trapianto potrebbe ridurre la funzione dell’innesto ritardata. Gli approcci includono ritardare l’introduzione degli inibitori della calcineurina—farmaci che possono ridurre il flusso sanguigno del rene—o utilizzare dosi minime inizialmente. L’ipotesi è che evitare questi farmaci quando il rene è più vulnerabile potrebbe consentire un migliore recupero. Tuttavia, le evidenze che supportano queste strategie e dimostrano che migliorano gli esiti a lungo termine rimangono limitate. I team di trapianto devono bilanciare qualsiasi potenziale beneficio contro il rischio di rigetto acuto che potrebbe verificarsi con un’immunosoppressione inadeguata.^[6]

La maggior parte degli studi di intervento pubblicati per la funzione dell’innesto ritardata è stata deludente in quanto ha mostrato una differenza minima o nessuna nei tassi con il trattamento, o nessun effetto eventuale sulla funzione o sopravvivenza dell’allotrapianto. Questo pattern suggerisce che i processi biologici alla base del danno da ischemia-riperfusione e della funzione dell’innesto ritardata sono complessi e difficili da prevenire con interventi singoli. Il successo futuro potrebbe richiedere sforzi coordinati per proteggere il rene in più fasi del processo di trapianto, dalla gestione del donatore attraverso la preservazione dell’organo e nel periodo postoperatorio precoce del ricevente.^[6]

Metodi di Trattamento Più Comuni

• Cure di Supporto con Dialisi
  • Continuazione temporanea dei trattamenti dialitici fino a quando il rene trapiantato non inizia a funzionare adeguatamente da solo
  • Frequenza regolata in base alle esigenze individuali del paziente, ai livelli di prodotti di scarto nel sangue e all’equilibrio dei liquidi
  • Può essere fornita in ospedale o attraverso programmi ambulatoriali presso i centri dialisi abituali con uno stretto coordinamento del team di trapianto
• Gestione della Pressione Sanguigna e dei Liquidi
  • Attenzione particolare al mantenimento di una pressione sanguigna stabile per garantire un flusso sanguigno adeguato al rene in recupero
  • Farmaci per controllare la pressione sanguigna e regolare i livelli di liquidi
  • Evitare farmaci nefrotossici che potrebbero danneggiare ulteriormente il tessuto renale in guarigione
• Gestione dell’Immunosoppressione
  • Bilanciamento di un’immunosoppressione adeguata per prevenire il rigetto proteggendo il rene in recupero
  • Alcuni centri ritardano l’inizio o riducono le dosi degli inibitori della calcineurina per ridurre al minimo lo stress renale
  • Monitoraggio attento per segni di rigetto che può essere difficile da distinguere dalla funzione ritardata
• Monitoraggio della Funzione Renale
  • Esami del sangue regolari che misurano la creatinina, l’azotemia e i livelli di elettroliti
  • Monitoraggio della produzione di urina quando presente come segno di funzione in recupero
  • Biopsia renale se la funzione non migliora entro i tempi previsti o peggiora inaspettatamente
• Tecniche di Preservazione dell’Organo
  • La perfusione ipotérmica tramite macchina durante la conservazione del rene ha dimostrato capacità di ridurre i tassi di funzione dell’innesto ritardata rispetto alla conservazione tradizionale a freddo
  • Utilizzata particolarmente per i reni a rischio più elevato di funzione ritardata
  • Prevede la circolazione di fluido di preservazione freddo attraverso i vasi sanguigni del rene durante il trasporto