La funzione dell’innesto ritardata è una complicazione che si verifica quando un rene trapiantato non inizia a funzionare immediatamente dopo l’intervento chirurgico, richiedendo ai pazienti di continuare la dialisi mentre l’organo si riprende gradualmente.

Epidemiologia

La funzione dell’innesto ritardata, spesso abbreviata come DGF (dall’inglese Delayed Graft Function), rappresenta una delle complicazioni più comuni dopo un trapianto di rene. Comprendere con quale frequenza si verifica questa condizione aiuta i pazienti e i team sanitari a prepararsi per le possibili sfide dopo l’intervento chirurgico.

L’incidenza della funzione dell’innesto ritardata è aumentata nel tempo. I dati storici degli Stati Uniti mostrano che tra il 1985 e il 1992, il tasso di DGF tra i riceventi di trapianto renale era di circa il 14,7 percento. Nel periodo tra il 1998 e il 2004, questo tasso era salito al 23 percento. Cifre più recenti indicano che nel 2008, la funzione dell’innesto ritardata ha colpito il 21,3 percento di tutti i riceventi di trapianto renale negli Stati Uniti, rappresentando 2.409 pazienti in quell’anno.^[2]

Le stime attuali suggeriscono che la funzione dell’innesto ritardata si verifica in circa un trapianto di rene su tre. La condizione appare significativamente più comune quando l’organo donato proviene da un donatore deceduto piuttosto che da un donatore vivente. Tassi particolarmente elevati si osservano quando i reni vengono donati dopo la morte cardiaca, una categoria nota come donazione DCD, dove il cuore ha smesso di battere prima del prelievo dell’organo.^[4][12]

La ricerca moderna indica che i tassi di funzione dell’innesto ritardata variano tra il 25 e il 30 percento nei vari centri trapianti.^[3][6] Questa frequenza relativamente elevata significa che i team medici incontrano e gestiscono regolarmente questa complicazione, rendendola un importante focus per la ricerca continua e l’attenzione clinica.

Cause

La funzione dell’innesto ritardata nasce da una serie complessa di eventi che iniziano prima che il rene venga rimosso dal donatore e continuano durante i primi giorni dopo il trapianto. Comprendere queste cause aiuta a spiegare perché alcuni reni trapiantati impiegano più tempo a iniziare a funzionare rispetto ad altri.

La causa principale sottostante alla funzione dell’innesto ritardata è il danno da ischemia-riperfusione, una forma di danno che si verifica quando un organo subisce un ridotto flusso sanguigno seguito dal ripristino della circolazione. Quando un rene viene rimosso da un donatore, perde immediatamente il suo apporto di sangue, entrando in uno stato chiamato ischemia dove i tessuti mancano di ossigeno. Questa privazione di ossigeno innesca una cascata di cambiamenti dannosi all’interno delle cellule renali, colpendo in particolare le cellule epiteliali tubulari e le cellule endoteliali che rivestono i vasi sanguigni.^[3]

La durata dell’ischemia influenza significativamente se si svilupperà la funzione dell’innesto ritardata. I reni sperimentano due tipi di ischemia durante il trapianto: ischemia calda e ischemia fredda. Il tempo di ischemia calda si riferisce ai periodi in cui il rene è a temperatura corporea senza flusso sanguigno, mentre il tempo di ischemia fredda misura quanto tempo l’organo rimane conservato in deposito freddo prima del trapianto. Un tempo di ischemia fredda più lungo rappresenta un importante fattore che contribuisce al rischio di funzione dell’innesto ritardata.^[3][5]

Quando il flusso sanguigno ritorna al rene trapiantato durante l’intervento chirurgico, si verifica un fenomeno chiamato riperfusione. Invece di guarire immediatamente l’organo, questo ripristino del flusso sanguigno può paradossalmente causare danni aggiuntivi attraverso il danno da riperfusione. La reintroduzione improvvisa di ossigeno genera molecole dannose chiamate radicali liberi che danneggiano ulteriormente i tessuti renali. Inoltre, la riperfusione innesca segnali infiammatori e attiva sia la risposta immunitaria innata che la risposta immunitaria adattativa, aggravando il danno.^[2]

La qualità e le condizioni del rene donato stesso svolgono un ruolo cruciale nel determinare il rischio di DGF. I reni da donatori deceduti comportano un rischio sostanzialmente più elevato rispetto a quelli da donatori viventi, in parte perché gli organi da donatore deceduto tipicamente sperimentano periodi più lunghi senza flusso sanguigno e possono provenire da donatori con varie complicazioni sanitarie.^[3]

Fattori di rischio

Molteplici fattori relativi al donatore, all’organo stesso e al ricevente influenzano la probabilità che si verifichi la funzione dell’innesto ritardata. Riconoscere questi fattori di rischio aiuta i team di trapianto a valutare il rischio individuale del paziente e a pianificare strategie di monitoraggio appropriate.

Le caratteristiche legate al donatore rappresentano fattori di rischio significativi per la funzione dell’innesto ritardata. L’età più avanzata del donatore aumenta la probabilità di DGF, poiché i reni di donatori anziani possono avere una capacità di riserva ridotta per resistere agli stress del trapianto. I donatori che hanno richiesto farmaci chiamati inotropi per mantenere la pressione sanguigna prima della donazione dell’organo presentano un rischio più elevato, poiché questi farmaci indicano instabilità cardiovascolare. Anche i donatori con ipertensione o livelli elevati di creatinina terminale, che misurano la funzione renale, contribuiscono ad aumentare il rischio di funzione dell’innesto ritardata nei riceventi.^[5]

Il tipo di donazione influisce significativamente sul rischio di DGF. La donazione dopo morte cardiaca comporta un rischio sostanzialmente più elevato rispetto alla donazione dopo morte cerebrale, perché gli organi da donatori DCD sperimentano un periodo aggiuntivo di ischemia calda mentre la circolazione si ferma naturalmente. L’uso di reni provenienti da quelli che vengono chiamati donatori con criteri estesi, o ECD, aumenta anche il rischio. Si tratta tipicamente di organi provenienti da donatori più anziani o con determinate condizioni mediche che storicamente li avrebbero esclusi dalla donazione.^[2]

Gli aspetti tecnici della procedura di trapianto influenzano i risultati. Un tempo di ischemia fredda più lungo, cioè periodi prolungati tra il prelievo dell’organo e il trapianto, aumenta sostanzialmente il rischio di funzione dell’innesto ritardata. Questo spiega perché gli organi trasportati su lunghe distanze o quelli in attesa di riceventi adatti per periodi prolungati presentano tassi più elevati di DGF.^[5]

Anche le caratteristiche del ricevente svolgono ruoli importanti. I riceventi maschi sembrano più propensi a sperimentare la funzione dell’innesto ritardata rispetto ai riceventi femmine. Un indice di massa corporea più elevato nel ricevente aumenta il rischio, così come una durata più lunga in dialisi prima di ricevere il trapianto. Lo stato immunologico e le condizioni mediche complessive della persona che riceve il rene contribuiscono a determinare se si svilupperà la DGF.^[5][12]

Sintomi

La manifestazione principale della funzione dell’innesto ritardata è la continua necessità di dialisi dopo il trapianto di rene. Mentre i pazienti sperano naturalmente che il loro nuovo rene inizi a funzionare immediatamente, coloro che sperimentano la DGF si trovano a richiedere la stessa terapia sostitutiva renale su cui facevano affidamento prima del trapianto.

La maggior parte dei centri trapianti definisce la funzione dell’innesto ritardata mediante la necessità di almeno un trattamento dialitico entro la prima settimana dopo l’intervento chirurgico. Questa definizione, sebbene imperfetta, fornisce un marcatore clinico chiaro che i team medici possono utilizzare per identificare e monitorare la complicazione. La United Network for Organ Sharing utilizza questo criterio come definizione standard in tutta la comunità dei trapianti.^[2][6]

I medici possono anche monitorare valori di laboratorio specifici per valutare se si sta verificando la funzione dell’innesto ritardata. I livelli di creatinina, che misurano i prodotti di scarto che i reni sani normalmente filtrano dal sangue, rimangono elevati quando è presente la DGF. Anche la produzione di urina fornisce un altro indicatore importante, poiché i reni colpiti dalla funzione dell’innesto ritardata producono inizialmente poca o nessuna urina. I team medici descrivono questi organi come se impiegassero tempo a “svegliarsi” dopo il trapianto.^[4][12]

I criteri diagnostici possono variare in qualche modo tra i centri trapianti, con oltre dieci definizioni diverse che appaiono nella letteratura medica. Alcuni centri si concentrano strettamente sui requisiti di dialisi, mentre altri incorporano misurazioni dei cambiamenti di creatinina nel tempo o valutano i modelli di produzione di urina. Questa variabilità può rendere difficile confrontare i risultati tra diversi ospedali o studi di ricerca.^[2]

Dal punto di vista del paziente, sperimentare la funzione dell’innesto ritardata può risultare profondamente scoraggiante. Dopo essersi sottoposti a un intervento chirurgico importante con la speranza di liberarsi dalla dialisi, continuare a richiedere questi trattamenti rappresenta una battuta d’arresto inaspettata. Tuttavia, rimane fondamentale comprendere che la funzione dell’innesto ritardata indica un ritardo nella funzione renale, non un fallimento del trapianto. Molti reni colpiti dalla DGF iniziano gradualmente a funzionare nel corso di giorni o settimane e alla fine forniscono un’eccellente funzione a lungo termine.^[4][12]

La durata della funzione dell’innesto ritardata varia considerevolmente tra i pazienti. Gli studi mostrano che la maggioranza dei riceventi, circa il 95 percento, sperimenta la risoluzione della DGF entro 28 giorni. La durata mediana è di circa dieci giorni, sebbene alcuni pazienti richiedano supporto dialitico per periodi più brevi o più lunghi.^[5]

Prevenzione

Prevenire la funzione dell’innesto ritardata rappresenta un’area attiva di ricerca, anche se strategie di prevenzione veramente efficaci rimangono limitate. Gli approcci attuali si concentrano sull’ottimizzazione di vari aspetti del processo di donazione e trapianto per ridurre al minimo il danno al rene.

Un approccio che ha mostrato qualche beneficio prevede l’utilizzo della perfusione ipotérmica meccanica per i reni da donatore deceduto. Invece di conservare semplicemente gli organi in una soluzione di conservazione fredda, questa tecnologia pompa fluido freddo attraverso i vasi sanguigni del rene, mantenendo una migliore salute dei tessuti durante il trasporto. Gli studi indicano che la perfusione ipotérmica meccanica può diminuire i tassi di funzione dell’innesto ritardata rispetto alla conservazione a freddo tradizionale. Tuttavia, se questo si traduca in una migliore sopravvivenza dell’allotrapianto a lungo termine rimane sconosciuto.^[6]

Alcune ricerche hanno esplorato l’uso di farmaci somministrati ai donatori prima del prelievo dell’organo. Un piccolo studio ha mostrato che la somministrazione di dopamina ai donatori riduceva le necessità di dialisi dei riceventi, sebbene uno studio successivo più ampio non sia riuscito a dimostrare un miglioramento nella sopravvivenza dell’innesto a cinque anni. Questo illustra la sfida di trovare interventi che non solo riducano i tassi immediati di DGF ma migliorino anche i risultati a lungo termine.^[6]

Una gestione attenta durante e immediatamente dopo l’intervento chirurgico di trapianto può aiutare a ridurre il rischio di DGF. Mantenere la stabilità emodinamica e una pressione sanguigna appropriata nel ricevente durante il periodo perioperatorio sembra importante. I team medici evitano attentamente l’uso di farmaci tossici per i reni, chiamati medicamenti nefrotossici, durante questo periodo vulnerabile.^[3]

Forse la strategia di prevenzione più efficace consiste nel selezionare fonti di reni meno inclini alla funzione dell’innesto ritardata. I reni da donatore vivente comportano un rischio di DGF sostanzialmente inferiore rispetto agli organi da donatore deceduto. I reni da donatori viventi tipicamente sperimentano un tempo di ischemia minimo e provengono da individui sani attentamente selezionati prima della donazione. Quando possibile, ricevere un trapianto preemptive da un donatore vivente, cioè il trapianto prima di iniziare la dialisi, rappresenta uno scenario ideale che minimizza il rischio di DGF.^[3]

Varie altre terapie mediche sono state testate in studi clinici, incluse diverse strategie immunosoppressive e nuovi interventi terapeutici. Alcuni centri hanno esplorato l’uso ritardato o la minimizzazione di farmaci chiamati inibitori della calcineurina, che possono essere tossici per i reni, anche se le evidenze a sostegno di questa strategia rimangono limitate. Uno studio ha esaminato l’uso di un farmaco chiamato inibitore della C1 esterasi per prevenire la DGF, aggiungendosi alla lunga lista di trattamenti indagati per questo scopo.^[6]

Le strategie durante l’intervento chirurgico e la conservazione degli organi possono potenzialmente ridurre il rischio, anche se non tutte le cause della funzione dell’innesto ritardata sono prevenibili. I team di nefrologia e trapianto lavorano attentamente durante tutto il processo di trapianto per ridurre al minimo il rischio ovunque possibile, ma i pazienti dovrebbero comprendere che anche con cure ottimali, la DGF può ancora verificarsi.^[12]

Fisiopatologia

Comprendere cosa accade all’interno di un rene che sperimenta la funzione dell’innesto ritardata richiede l’esame dei cambiamenti biologici e meccanici che si verificano dal momento della donazione dell’organo fino al primo periodo post-trapianto. Questi cambiamenti coinvolgono interazioni complesse tra diversi tipi di danno tissutale e risposte del sistema immunitario.

La fisiopatologia inizia con l’ipossia, cioè la privazione di ossigeno, che i reni sperimentano durante l’ischemia calda e fredda. Quando il flusso sanguigno si ferma, le cellule renali non possono mantenere i loro normali processi di produzione di energia. Le cellule epiteliali tubulari, che svolgono gran parte del lavoro di filtrazione del rene, si dimostrano particolarmente vulnerabili a questa carenza di ossigeno. Queste cellule iniziano a malfunzionare e possono morire, portando a una condizione chiamata necrosi tubulare acuta, che rappresenta il meccanismo primario alla base della maggior parte dei casi di DGF.^[2][6]

Anche le cellule endoteliali che rivestono i vasi sanguigni all’interno del rene subiscono danni significativi durante l’ischemia. Queste cellule normalmente mantengono un flusso sanguigno regolare e regolano l’infiammazione, ma il danno ischemico interrompe la loro funzione. Quando danneggiate, rilasciano segnali che promuovono l’infiammazione e possono causare la costrizione inappropriata dei vasi sanguigni, limitando ulteriormente il flusso sanguigno anche dopo il trapianto del rene.^[2]

La riperfusione, il ripristino del flusso sanguigno durante l’intervento chirurgico di trapianto, innesca meccanismi dannosi aggiuntivi. La risposta immunitaria innata si attiva immediatamente, con cellule immunitarie chiamate neutrofili e macrofagi che si riversano nel tessuto renale. Queste cellule rilasciano molecole infiammatorie chiamate citochine e chemochine che reclutano più cellule immunitarie, creando un ciclo di infiammazione. Sebbene questa risposta normalmente aiuti con la guarigione, nel contesto del trapianto può causare danni tissutali aggiuntivi.^[2]

Anche la risposta immunitaria adattativa svolge un ruolo nella funzione dell’innesto ritardata. Questo braccio più specifico del sistema immunitario riconosce il rene trapiantato come tessuto estraneo e inizia a montare risposte che possono contribuire sia alla disfunzione immediata che alle complicazioni a lungo termine. L’interazione tra il danno da ischemia-riperfusione e l’attivazione del sistema immunitario crea un ambiente particolarmente difficile per l’organo appena trapiantato.^[2]

Nel tempo, i reni che sperimentano la funzione dell’innesto ritardata possono subire cambiamenti chiamati riparazione maladattativa. Invece di guarire completamente, alcuni tessuti renali sviluppano cicatrici o fibrosi. La disfunzione mitocondriale, che significa problemi con le strutture cellulari che producono energia, può persistere anche dopo che la funzione renale sembra essersi ripresa. Questi problemi continui aiutano a spiegare perché i pazienti con DGF possono presentare una funzione e una sopravvivenza dell’innesto inferiori rispetto ai riceventi di trapianto senza DGF, anche anni dopo il trapianto.^[3]

Le conseguenze della funzione dell’innesto ritardata si estendono oltre il periodo immediatamente successivo al trapianto. La DGF è stata associata a tassi più elevati di rigetto acuto, dove il sistema immunitario attacca il rene trapiantato in modo più aggressivo. I meccanismi biologici che collegano la DGF al rigetto probabilmente coinvolgono lo stato infiammatorio aumentato e l’espressione aumentata di molecole che rendono il rene più visibile al sistema immunitario. Inoltre, la DGF è correlata a una sopravvivenza dell’innesto più breve, il che significa che i reni trapiantati che hanno sperimentato una funzione ritardata potrebbero non durare quanto quelli che hanno funzionato immediatamente.^[2][11]

La ricerca che esamina la durata della funzione dell’innesto ritardata rivela importanti approfondimenti sui risultati. Gli studi mostrano che la sopravvivenza dell’innesto corretta per la morte, che misura per quanto tempo i reni trapiantati continuano a funzionare quando si considera solo l’insufficienza renale e non la morte del paziente, appare simile per i pazienti la cui DGF si risolve entro 28 giorni rispetto a quelli senza DGF. Tuttavia, quando la funzione dell’innesto ritardata persiste oltre i 28 giorni, emergono risultati significativamente peggiori. Questo suggerisce che la durata del tempo in cui i reni rimangono non funzionali dopo il trapianto conta considerevolmente per il successo a lungo termine.^[5]

L’utilizzo delle risorse ospedaliere aumenta sostanzialmente con la funzione dell’innesto ritardata. Mentre la degenza ospedaliera mediana per trapianti renali non complicati può essere di soli tre giorni, i pazienti che sperimentano la DGF richiedono ricoveri più lunghi. Anche i tassi di riammissione entro 30 giorni dal trapianto aumentano con una durata più lunga della DGF, riflettendo la complessità della gestione di questi pazienti e il rischio più elevato di complicazioni.^[5][11]

Alcuni centri trapianti hanno sviluppato cliniche specializzate per gestire i pazienti con funzione dell’innesto ritardata su base ambulatoriale. Invece di tenere i pazienti ricoverati fino a quando la funzione renale non migliora, questi programmi consentono ai pazienti di tornare a casa e ricevere dialisi nei loro soliti centri dialisi mantenendo un follow-up stretto con il team di trapianto. Questo approccio richiede un coordinamento attento, poiché i pazienti con DGF necessitano di un monitoraggio ravvicinato della funzione renale, gestione dei farmaci immunosoppressori e biopsia renale tempestiva se la DGF persiste più a lungo del previsto.^[8][11]

Il carico sanitario a vita della funzione dell’innesto ritardata si estende ben oltre le settimane iniziali dopo il trapianto. La ricerca che proietta i risultati sull’intera durata della vita dei pazienti mostra che la DGF riduce sostanzialmente la probabilità di avere un innesto funzionante anni dopo. A quasi 14 anni di follow-up in un ampio studio, la DGF ha ridotto la probabilità di mantenere un rene funzionante dal 52 percento al 32 percento, aumentando al contempo la probabilità di ritornare alla dialisi e la probabilità di morte. Un tipico ricevente di trapianto di mezza età che sperimenta la DGF potrebbe perdere circa tre anni di vita adattati alla qualità nel corso della loro vita rispetto a qualcuno che riceve un rene simile senza DGF.^[13]