La febbre familiare mediterranea è una condizione genetica che porta tempeste inaspettate di febbre e dolore, colpendo in particolare le persone le cui radici si ricollegano alle coste del Mar Mediterraneo. Sebbene non esista una cura, un semplice farmaco da assumere ogni giorno può aiutare la maggior parte delle persone a condurre una vita piena e attiva.

Comprendere la febbre familiare mediterranea

La febbre familiare mediterranea, spesso chiamata FMF dall’acronimo inglese, è un disturbo infiammatorio ereditario che causa al corpo episodi ripetuti di febbre accompagnati da dolorosa infiammazione nell’addome, nel torace e nelle articolazioni. La condizione prende il nome dal fatto che colpisce principalmente persone i cui antenati provenivano dalle regioni intorno al Mar Mediterraneo. Questi includono individui di origine armena, araba, turca, greca, italiana, ebraica, iraniana e curda, anche se chiunque, indipendentemente dall’origine etnica, può sviluppare la condizione.^[1][3]

Questo disturbo rientra in una categoria nota come malattie autoinfiammatorie, che sono condizioni in cui il sistema immunitario scatena erroneamente un’infiammazione senza una minaccia esterna come un’infezione. A differenza delle malattie autoimmuni, in cui il sistema immunitario attacca i tessuti del proprio corpo, le malattie autoinfiammatorie coinvolgono un malfunzionamento nella parte del sistema immunitario che risponde alle minacce immediate. La FMF colpisce specificamente alcune membrane del corpo chiamate membrane sierose, che rivestono l’addome, il torace e le articolazioni, così come le membrane sinoviali che circondano le articolazioni.^[3]

La condizione si manifesta tipicamente durante l’infanzia, con la maggior parte delle persone che sperimenta il primo attacco prima di raggiungere i vent’anni di età. Infatti, circa il settantacinque percento dei casi di FMF inizia prima dei dieci anni, e il novanta percento inizia prima dei venti anni.^[7] Questi attacchi si presentano in episodi che si sviluppano nell’arco di diverse ore e durano solitamente tra uno e tre giorni, sebbene gli attacchi alle articolazioni possano talvolta persistere per settimane o mesi.^[1]

Quanto è comune la febbre familiare mediterranea

La frequenza della febbre familiare mediterranea varia notevolmente a seconda dell’origine etnica di una persona. Tra alcune popolazioni mediterranee e mediorientali, la FMF è notevolmente comune. In questi gruppi ad alto rischio, la condizione colpisce da una persona su duecento a una su mille.^[6] Questo rappresenta una porzione significativa di queste popolazioni, rendendo la FMF una delle condizioni infiammatorie ereditarie più comuni in queste comunità.

Le popolazioni armene mostrano tassi particolarmente elevati di FMF, così come le persone di origine turca, araba ed ebraica, sia sefardita, mizrahi o ashkenazita. Anche greci, iraniani, curdi e italiani hanno tassi elevati rispetto ad altre popolazioni.^[5] Interessante notare che tassi leggermente più alti sono stati osservati anche in alcune popolazioni asiatiche, il che è stato inaspettato dato il nome della condizione e la tradizionale associazione con i popoli mediterranei.^[15]

Al di fuori di queste popolazioni ad alta frequenza, la FMF si verifica molto meno comunemente. Tuttavia, poiché le persone di origine mediterranea e mediorientale sono migrate in tutto il mondo nel corso delle generazioni, i casi possono apparire in qualsiasi località geografica. Cliniche specializzate sono emerse in aree con popolazioni significative provenienti da queste regioni. Ad esempio, il Programma FMF dell’UCLA, istituito nei primi anni Sessanta, ha registrato più di settecento pazienti e funge da importante centro di riferimento per diagnosi e trattamento nell’emisfero occidentale.^[4]

Quali sono le cause della febbre familiare mediterranea

La febbre familiare mediterranea è causata da variazioni in un gene specifico chiamato MEFV, che sta per febbre mediterranea. Questo gene si trova sul braccio corto del cromosoma sedici. Il gene MEFV contiene le istruzioni per produrre una proteina chiamata pirina, nota anche come marenostrina, che svolge un ruolo cruciale nella regolazione dell’infiammazione nel corpo. La proteina pirina si trova nei globuli bianchi e aiuta il sistema immunitario a controllare quando e quanto intensamente si verificano le risposte infiammatorie.^[2][6]

Quando si verificano mutazioni nel gene MEFV, la proteina pirina risultante non funziona correttamente. Questo malfunzionamento altera la capacità del corpo di regolare l’infiammazione, portando a risposte infiammatorie inappropriate o prolungate. Essenzialmente, la proteina difettosa non riesce a spegnere correttamente l’infiammazione una volta iniziata, causando la febbre e il dolore che caratterizzano gli attacchi di FMF.^[3][6]

Gli scienziati hanno identificato circa trecento diverse mutazioni nel gene MEFV che possono portare alla FMF, anche se queste mutazioni si verificano comunemente in regioni specifiche del gene note come esoni due, tre, cinque e dieci. Tra tutte queste variazioni, cinque mutazioni particolari sono responsabili del settanta-ottanta percento dei casi di FMF. Queste sono designate da codici scientifici: V726A, M680I, E148Q, M694V e M694I. Queste mutazioni più comuni si trovano prevalentemente nelle popolazioni mediterranee e mediorientali.^[2][3]

I ricercatori ritengono che le mutazioni del gene MEFV possano anche svolgere un ruolo in altre malattie autoimmuni e infiammatorie, tra cui l’artrite reumatoide, suggerendo che l’influenza del gene si estenda oltre la sola FMF.^[13]

Come viene ereditata la febbre familiare mediterranea

La FMF è solitamente ereditata con un modello autosomico recessivo, il che significa che una persona deve ereditare due copie del gene mutato—una da ciascun genitore—per sviluppare la condizione. I genitori che portano ciascuno una copia del gene MEFV mutato in genere non mostrano segni della malattia. Quando entrambi i genitori sono portatori, c’è una probabilità di uno su quattro ad ogni gravidanza che il loro bambino erediti entrambi i geni mutati e sviluppi la FMF. Questo spiega perché la condizione è chiamata “familiare”—si trasmette nelle famiglie.^[4][6]

In rari casi, la FMF sembra seguire un modello autosomico dominante, in cui avere solo una copia del gene mutato è sufficiente a causare sintomi. Tuttavia, i meccanismi dietro questi casi sono ancora in fase di studio.^[6] È interessante notare che circa un terzo delle persone diagnosticate con FMF ha solo una variante del gene MEFV identificabile, anche se gli esperti ritengono che ci sia probabilmente una seconda variante altrove nel gene che gli attuali test genetici non hanno rilevato.^[6]

Inoltre, circa il dieci percento dei pazienti che sono diagnosticati clinicamente con FMF in base ai loro sintomi non hanno mutazioni rilevabili nel gene MEFV. Questo evidenzia che i test genetici, sebbene utili, non sono perfetti, e la diagnosi spesso si basa su una combinazione di risultati genetici, storia familiare e sintomi clinici.^[2]

Fattori di rischio per sviluppare la febbre familiare mediterranea

Il principale fattore di rischio per sviluppare la FMF è avere antenati provenienti dalle regioni mediterranee o mediorientali. Ciò include persone di origine armena, turca, araba, ebraica, greca, italiana, iraniana e curda. Anche gli individui che sono diverse generazioni lontani da queste regioni possono portare le mutazioni genetiche che causano la FMF.^[5][13]

La storia familiare rappresenta un altro fattore di rischio significativo. Se parenti stretti—genitori, fratelli o figli—sono stati diagnosticati con FMF, altri membri della famiglia hanno una maggiore probabilità di portare le mutazioni genetiche. I parenti di primo grado di qualcuno con FMF possono beneficiare di test genetici e monitoraggio, anche se non hanno manifestato sintomi.^[4]

L’età in cui si sviluppa la FMF è abbastanza prevedibile. La maggior parte delle persone che svilupperanno la condizione sperimenta il primo attacco durante l’infanzia o l’adolescenza. Se qualcuno da una popolazione ad alto rischio non ha manifestato sintomi entro i primi vent’anni, è meno probabile che sviluppi la FMF più tardi nella vita, anche se occasionalmente si verificano casi a esordio tardivo.^[2][7]

Non sembrano esserci chiare differenze di genere in chi sviluppa la FMF. La condizione colpisce maschi e femmine in ugual misura, anche se alcuni sintomi come l’infiammazione scrotale colpiscono naturalmente solo i maschi, e alcune donne riferiscono che gli attacchi coincidono con le mestruazioni o l’ovulazione.^[3]

Sintomi della febbre familiare mediterranea

Il segno distintivo della febbre familiare mediterranea è rappresentato da episodi ricorrenti—chiamati attacchi—di febbre e dolore. Non tutti sperimentano ogni sintomo, e la specifica combinazione e gravità dei sintomi può variare considerevolmente da persona a persona, anche tra membri della famiglia con la condizione.^[13]

La febbre è il sintomo più comune e può essere l’unico sintomo nei bambini piccoli sotto i cinque anni. Durante un attacco, la temperatura corporea può salire drammaticamente, raggiungendo fino a quaranta virgola sei gradi Celsius. La febbre è spesso accompagnata da brividi e può far sentire una persona estremamente male.^[3][7]

Il dolore addominale colpisce circa il novantacinque percento di tutti i pazienti con FMF e può essere abbastanza grave da simulare emergenze chirurgiche come l’appendicite. Il dolore coinvolge l’intero addome con segni di peritonite, che è un’infiammazione della membrana che riveste la cavità addominale. L’addome può gonfiarsi e distendersi, e i muscoli possono diventare rigidi. Questo a volte porta a procedure chirurgiche non necessarie prima che venga fatta la diagnosi corretta. Alcune persone sperimentano anche stitichezza durante gli attacchi.^[1][5]

Il dolore toracico si verifica in circa il quaranta percento dei pazienti e risulta da pleurite, che è un’infiammazione della membrana che circonda i polmoni. Questo dolore spesso peggiora con la respirazione e può rendere difficile fare respiri profondi o sdraiarsi. Meno comunemente, può verificarsi un’infiammazione del pericardio—il sacco che circonda il cuore—anche se questo è raro.^[5]

Il coinvolgimento articolare si verifica nel settantacinque percento dei pazienti con FMF. Di solito, solo una grande articolazione è colpita alla volta, più comunemente le ginocchia, le caviglie o i fianchi. L’articolazione diventa dolorosa e gonfia, e mentre la maggior parte degli attacchi articolari si risolve in giorni come altri sintomi della FMF, alcuni possono durare settimane o addirittura mesi prima di risolversi completamente.^[1][5]

Circa un terzo dei pazienti sviluppa un’eruzione cutanea caratteristica rossa e rilevata, tipicamente sulle gambe inferiori, specialmente sotto le ginocchia. Questa eruzione può talvolta essere scambiata per cellulite, un’infezione batterica della pelle.^[5][7]

Il dolore muscolare, in particolare nelle gambe inferiori e spesso innescato dall’attività fisica, colpisce alcune persone con FMF. I maschi possono sperimentare gonfiore scrotale e dolore nei testicoli, che può essere scambiato per torsione testicolare, un’emergenza chirurgica.^[1][5]

Mal di testa, a volte accompagnati da rigidità del collo, possono verificarsi durante gli attacchi. Complicazioni rare includono infiammazione del muscolo cardiaco, delle membrane intorno al cervello e al midollo spinale, o dei muscoli in tutto il corpo.^[3][7]

Alcune persone sperimentano segnali di avvertimento nei giorni che precedono un attacco. Questi sintomi prodromici sono simili a ciò che alcune persone sentono prima di un’emicrania o del ciclo mestruale. Possono includere ansia, irritabilità, mal di testa, nausea, dolori corporei generali e una sensazione di malessere generale. Riconoscere questi segnali di avvertimento può aiutare le persone a prepararsi per un attacco imminente.^[3]

Tra gli attacchi, le persone con FMF si sentono tipicamente completamente normali e in salute. Questi periodi senza sintomi possono essere brevi quanto pochi giorni o lunghi quanto diversi anni. L’imprevedibilità di quando si verificheranno gli attacchi è uno degli aspetti impegnativi della convivenza con la FMF.^[1]

Fattori scatenanti che possono provocare un attacco

Mentre gli attacchi di FMF spesso sembrano verificarsi casualmente senza una causa ovvia, molte persone con la condizione identificano certi fattori scatenanti che sembrano provocare episodi. Comprendere questi fattori scatenanti può talvolta aiutare le persone ad evitare situazioni che potrebbero portare a un attacco, anche se non è sempre possibile prevenirli completamente.^[3]

Lo stress fisico sul corpo precede frequentemente gli attacchi. Questo può includere l’esposizione a temperature fredde, l’esercizio fisico intenso o lo sforzo fisico, e infezioni recenti. Anche infezioni minori come un raffreddore possono scatenare un episodio di FMF. Anche lesioni recenti o interventi chirurgici comunemente precipitano attacchi, il che è importante che i professionisti sanitari sappiano quando pianificano procedure per persone con FMF.^[3]

Lo stress emotivo e psicologico sembra scatenare attacchi in alcuni individui. Stress grave nella vita, importanti cambiamenti di vita o periodi di intensa difficoltà emotiva possono aumentare la probabilità di sperimentare un episodio. Per le donne, i cambiamenti ormonali legati alle mestruazioni o all’ovulazione possono scatenare attacchi, con alcune donne che notano un modello costante di sintomi che si verificano in punti specifici del loro ciclo mestruale.^[3][6]

Prevenire la febbre familiare mediterranea

Poiché la FMF è una condizione genetica presente dalla nascita, non c’è modo di prevenire lo sviluppo della malattia stessa in qualcuno che ha ereditato le mutazioni genetiche. Tuttavia, per le famiglie in cui è noto che la FMF è presente, la consulenza genetica prima di avere figli può aiutare i genitori a comprendere i rischi e prendere decisioni informate. I test genetici possono identificare se qualcuno è portatore di mutazioni MEFV, il che è un’informazione particolarmente preziosa per le persone provenienti da popolazioni ad alto rischio che stanno pianificando una famiglia.^[4][13]

Mentre la malattia stessa non può essere prevenuta, prevenire gli attacchi e le complicazioni una volta che qualcuno ha la FMF è altamente realizzabile. Un farmaco quotidiano chiamato colchicina previene o riduce drammaticamente la frequenza e la gravità degli attacchi in più del novanta percento delle persone con FMF. Assumere questo farmaco in modo costante, senza saltare dosi, è il modo più efficace per prevenire gli episodi dolorosi che caratterizzano la condizione.^[8][10]

Prevenire la complicazione più grave della FMF—l’amiloidosi, che comporta l’accumulo di depositi proteici negli organi e potenzialmente causa insufficienza renale—richiede una diagnosi precoce e un trattamento costante. Le persone provenienti da popolazioni a rischio particolarmente elevato per l’amiloidosi, come quelle di origine ebraica nordafricana, turca o armena che vivono in Armenia, dovrebbero mantenere la terapia quotidiana con colchicina per prevenire questa complicazione potenzialmente fatale.^[10]

Anche le persone con sintomi lievi o infrequenti dovrebbero far controllare le proteine nelle urine ogni sei mesi, poiché le proteine nelle urine possono essere un segnale di avvertimento precoce di danno renale da amiloidosi. Questo monitoraggio regolare consente ai professionisti sanitari di rilevare i problemi precocemente quando sono più curabili.^[13]

Evitare i fattori scatenanti personali noti quando possibile può aiutare a ridurre la frequenza degli attacchi, anche se questo non è sempre pratico o del tutto efficace. Mantenere una buona salute generale attraverso un riposo adeguato, la gestione dello stress ed evitare richieste fisiche estreme potrebbe aiutare alcune persone, anche se le prove per le modifiche dello stile di vita sono limitate rispetto al chiaro beneficio dei farmaci.^[13]

Come la febbre familiare mediterranea influisce sul corpo

Comprendere come la FMF modifica la normale funzione corporea aiuta a spiegare sia i sintomi che le persone sperimentano sia perché il trattamento funziona. A livello cellulare, la condizione coinvolge un malfunzionamento nel modo in cui il sistema immunitario regola l’infiammazione. La proteina pirina, che è difettosa nelle persone con FMF, normalmente agisce come un freno sui processi infiammatori, aiutando a spegnere l’infiammazione una volta che non è più necessaria. Quando la pirina non funziona correttamente, la risposta infiammatoria diventa disregolata—inizia in modo inappropriato e continua più a lungo di quanto dovrebbe.^[2][4]

Durante un attacco di FMF, i globuli bianchi rilasciano segnali infiammatori che causano la dilatazione dei vasi sanguigni e diventano permeabili, permettendo a fluidi e più cellule immunitarie di affluire nei tessuti. Questo crea il gonfiore, il dolore, il calore e il rossore caratteristici dell’infiammazione. Quando questo accade nelle membrane che rivestono l’addome, causa peritonite e grave dolore addominale. Quando si verifica nella pleura che circonda i polmoni, crea dolore toracico. Nelle articolazioni, produce artrite con dolore e gonfiore.^[4]

La febbre che accompagna gli attacchi risulta da sostanze chimiche infiammatorie che colpiscono l’ipotalamo, la parte del cervello che regola la temperatura corporea. Queste sostanze chimiche essenzialmente reimpostano il termostato del corpo a una temperatura più alta, causando le febbri drammatiche viste nella FMF. Il corpo risponde generando calore attraverso i brividi e conservando il calore, motivo per cui le persone spesso si sentono fredde e hanno brividi anche quando la loro temperatura sale.^[3]

Tra gli attacchi, il processo infiammatorio si calma e il corpo torna alla normale funzione. Questo è il motivo per cui le persone si sentono completamente sane tra gli episodi. Tuttavia, anche durante i periodi senza sintomi, potrebbero esserci bassi livelli di infiammazione che continuano nel corpo che non sono evidenti ma possono, nel tempo, portare all’accumulo di proteine anormali.^[1]

La conseguenza a lungo termine più grave degli episodi infiammatori ripetuti è lo sviluppo dell’amiloidosi. Durante gli attacchi, il fegato produce grandi quantità di una proteina chiamata amiloide A come parte della risposta infiammatoria. Nelle persone con FMF non trattata o mal controllata, queste proteine possono accumularsi e formare depositi negli organi e nei tessuti in tutto il corpo. I reni sono particolarmente vulnerabili a questi depositi, che interferiscono con la normale funzione renale e possono eventualmente portare a insufficienza renale. Questo è il motivo per cui prevenire gli attacchi attraverso i farmaci è così cruciale—previene non solo il dolore immediato degli attacchi ma anche questa complicazione a lungo termine potenzialmente fatale.^[5][9]