Quando un trapianto di cornea smette di funzionare come dovrebbe, i pazienti si trovano di fronte a una situazione medica complessa che richiede cure immediate e specialistiche. Comprendere le opzioni terapeutiche disponibili—dai farmaci consolidati agli approcci innovativi testati nella ricerca—può aiutare i pazienti e le loro famiglie ad affrontare questa condizione difficile.

Ripristinare la Vista Quando i Trapianti Smettono di Funzionare

Il fallimento dell’innesto corneale si verifica quando una cornea trapiantata perde la capacità di mantenere una visione chiara. Sebbene la cornea sia considerata un tessuto “immunologicamente privilegiato”, il che significa che è naturalmente più protetta dal rigetto rispetto ad altri organi trapiantati, il sistema immunitario può comunque attaccare il tessuto donato. Questa risposta immunitaria, chiamata rigetto allogenico, è in realtà la ragione più comune per cui i trapianti di cornea falliscono.^[1]

Il tasso di successo dei trapianti di cornea dipende fortemente dalle circostanze individuali del paziente. Per i riceventi alla prima esperienza il cui letto corneale non presenta vasi sanguigni, il tasso di sopravvivenza a due anni supera il 90 percento. Tuttavia, quando i pazienti presentano fattori di rischio elevati per il rigetto, questo tasso scende significativamente tra il 35 e il 70 percento.^[1] Comprendere questi numeri aiuta i pazienti ad apprezzare l’importanza di un monitoraggio attento e di un trattamento tempestivo quando sorgono problemi.

Gli obiettivi del trattamento per il fallimento dell’innesto corneale si concentrano sul preservare il trapianto quando possibile, controllare sintomi come dolore e sensibilità alla luce, e mantenere o ripristinare una visione utile. L’approccio adottato dipende dal fatto che il fallimento venga rilevato precocemente, dal tipo di trapianto coinvolto e dalla presenza di fattori di rischio che rendono il rigetto più probabile. I team medici hanno accesso a trattamenti consolidati provati attraverso anni di uso clinico, così come a terapie più recenti valutate in studi clinici.

La distinzione tra “rigetto” e “fallimento” è importante da comprendere. Il rigetto dell’innesto descrive l’attacco immunitario specifico sulla cornea donata, mentre il fallimento dell’innesto è un termine più ampio che descrive qualsiasi motivo per cui il trapianto smette di funzionare—che sia dovuto a rigetto, infezione, perdita di cellule essenziali o altre cause.^[12] Non tutti i fallimenti sono causati dal rigetto, e non tutti gli episodi di rigetto portano a un fallimento permanente se trattati rapidamente.

Trattamento Medico Standard per il Rigetto dell’Innesto Corneale

Quando i medici diagnosticano il rigetto dell’innesto corneale, i corticosteroidi topici costituiscono la base del trattamento. Questi farmaci antinfiammatori funzionano sopprimendo l’attacco del sistema immunitario sulla cornea trapiantata. Il farmaco specifico, la frequenza d’uso e la durata dipendono tutti da quale parte della cornea viene rigettata e da quanto grave è l’episodio di rigetto.^[7]

Per il rigetto epiteliale o il rigetto stromale—tipi che colpiscono gli strati superficiali o intermedi della cornea senza coinvolgere lo strato interno critico—il trattamento coinvolge tipicamente colliri corticosteroidi come desametasone 0,1% o prednisolone acetato 1%. I pazienti applicano questi colliri da quattro a sei volte al giorno fino a quando i segni di rigetto scompaiono. Anche se il rigetto epiteliale può talvolta risolversi da solo, i medici lo trattano in modo aggressivo perché segnala che il sistema immunitario ha riconosciuto l’innesto come estraneo, il che potrebbe portare a problemi più seri.^[7]

Il rigetto endoteliale rappresenta la forma più grave perché attacca le cellule endoteliali, che sono assolutamente critiche per mantenere la cornea trasparente. Le cellule endoteliali umane non possono rigenerarsi attraverso la divisione cellulare, quindi quando vengono perse, sono perse permanentemente. Se il conteggio cellulare scende sotto una soglia critica, la cornea si gonfia e diventa opaca.^[1] Questo tipo di rigetto richiede un trattamento molto più intensivo.

Per il rigetto endoteliale, i pazienti usano colliri corticosteroidi ogni ora da svegli, e il più frequentemente possibile durante la notte per i primi due o tre giorni. Dopo questo periodo intensivo, la frequenza si riduce a ogni due ore da svegli. Alcuni medici prescrivono anche corticosteroidi ad alta potenza come difluprednato. Inoltre, può essere applicato un unguento steroideo al momento di coricarsi. Questo trattamento aggressivo continua fino a quando i segni di rigetto si risolvono, poi si riduce gradualmente nell’arco di diverse settimane o mesi.^[7]

Quando il rigetto è grave, ricorrente o si verifica in pazienti ad alto rischio (come quelli con cornee vascolarizzate o precedenti ustioni chimiche), possono essere necessarie vie aggiuntive di somministrazione dei corticosteroidi. I medici possono iniettare corticosteroidi direttamente sotto la congiuntiva usando farmaci come desametasone fosfato (2 mg) o betametasone (3 mg). Un’altra opzione prevede il posizionamento di uno scudo di collagene imbevuto di corticosteroidi sulla cornea, che funge da serbatoio rilasciando lentamente il farmaco tra le applicazioni di collirio.^[7]

Nei casi gravi o ad alto rischio, diventano necessari corticosteroidi sistemici o immunosoppressori. Il prednisone orale inizia tipicamente a 60-80 mg al giorno e continua per una o due settimane prima di diminuire gradualmente. Un approccio alternativo usa steroidi endovenosi pulsati—una singola dose di 500 mg di metilprednisolone. La ricerca ha dimostrato che i pazienti che ricevono steroidi pulsati entro i primi otto giorni di un episodio di rigetto hanno tassi di sopravvivenza dell’innesto migliori rispetto a quelli che ricevono steroidi orali. Inoltre, gli steroidi pulsati riducono il rischio di futuri episodi di rigetto ed evitano gli effetti collaterali associati all’uso prolungato di steroidi orali.^[7]

Durante qualsiasi trattamento di rigetto, il monitoraggio attento della pressione oculare è essenziale perché i corticosteroidi possono causare un aumento della pressione all’interno dell’occhio, portando potenzialmente al glaucoma. I medici controllano regolarmente i livelli di pressione e modificano il trattamento se necessario.^[7]

Per i pazienti identificati come ad alto rischio prima che si verifichi il rigetto, il trattamento preventivo può includere ciclosporina topica. Questo farmaco immunosoppressore funziona diversamente dagli steroidi prendendo di mira specifiche cellule immunitarie chiamate linfociti T. Alcuni pazienti ad alto rischio possono ricevere una terapia combinata usando più agenti immunosoppressivi per prevenire che il rigetto si verifichi in primo luogo.^[9]

Gli effetti collaterali del trattamento con corticosteroidi possono includere aumento della pressione oculare, formazione di cataratta, ritardo nella guarigione delle ferite e aumento del rischio di infezione. Con gli steroidi sistemici, i pazienti possono sperimentare aumento di peso, cambiamenti d’umore, elevazione dello zucchero nel sangue, indebolimento delle ossa e maggiore suscettibilità alle infezioni. Il team medico valuta questi rischi rispetto al beneficio di salvare il trapianto quando decide sull’intensità del trattamento.

Approcci Innovativi negli Studi Clinici

Mentre la terapia standard con corticosteroidi rimane il fondamento del trattamento, i ricercatori stanno attivamente investigando nuovi approcci per prevenire e trattare il rigetto dell’innesto corneale. Questi studi clinici esplorano diversi meccanismi di soppressione della risposta immunitaria riducendo potenzialmente gli effetti collaterali rispetto ai trattamenti tradizionali.

I regimi di immunosoppressione combinata vengono studiati in pazienti a rischio molto elevato di rigetto, in particolare quelli che hanno già perso più trapianti di cornea. Un approccio prevede l’uso di tre farmaci insieme: prednisone orale, azatioprina (un antimetabolita che interferisce con la riproduzione delle cellule immunitarie) e ciclosporina (un inibitore della calcineurina che blocca l’attivazione dei linfociti T). In serie di casi riportati, i pazienti che ricevono questa triplice terapia hanno mantenuto innesti trasparenti su periodi di osservazione che durano in media 37 mesi, con effetti avversi minimi.^[9]

La logica dietro la terapia combinata è che l’uso di più agenti a dosi più basse può fornire una migliore soppressione immunitaria rispetto a un singolo agente a dose più alta, riducendo potenzialmente il profilo degli effetti collaterali. Questo approccio è simile alle strategie utilizzate con successo nel trapianto di rene e cuore, adattate alle caratteristiche uniche dei trapianti di cornea.

Vengono valutati anche agenti immunosoppressivi topici oltre alla ciclosporina. Il tacrolimus (noto anche come FK506), un altro inibitore della calcineurina, è stato studiato per l’uso a lungo termine nella cheratoplastica perforante ad alto rischio. Gli studi hanno esaminato se questo farmaco, applicato come collirio, possa prevenire il rigetto in pazienti con cornee vascolarizzate o in quelli sottoposti a trapianto ripetuto.^[10]

La ricerca si concentra anche sulla comprensione di come i diversi tipi di procedure di trapianto corneale influenzano il rischio di rigetto. Tecniche più recenti come la cheratoplastica endoteliale con stripping della membrana di Descemet (DSEK/DSAEK) e la cheratoplastica endoteliale della membrana di Descemet (DMEK) sostituiscono solo lo strato interno danneggiato della cornea piuttosto che l’intero spessore. Queste procedure espongono il sistema immunitario a meno tessuto donatore, il che teoricamente dovrebbe ridurre il rischio di rigetto. Gli studi clinici hanno dimostrato che la DMEK riduce significativamente il rischio di rigetto del trapianto corneale rispetto alla cheratoplastica perforante a spessore totale.^[10]

La cheratoplastica lamellare anteriore profonda (DALK) rappresenta un altro approccio selettivo che sostituisce solo gli strati anteriori della cornea preservando le cellule endoteliali proprie del paziente. Poiché il rigetto endoteliale è il tipo più grave, evitare il trapianto di questo strato riduce drasticamente il rischio di rigetto. Gli studi riportano tassi di rigetto dopo DALK che vanno dal 6 al 19,7 percento, rispetto a tassi più elevati con trapianti a spessore totale.^[2]

I ricercatori stanno anche investigando alternative sintetiche o bioingegnerizzate al tessuto corneale umano. Queste cornee create in laboratorio potrebbero potenzialmente eliminare completamente il rischio di rigetto poiché non conterrebbero cellule estranee che innescano una risposta immunitaria. Sebbene ancora in fasi relativamente precoci di sviluppo, queste tecnologie rappresentano una promettente direzione futura per i pazienti che altrimenti potrebbero affrontare ripetuti fallimenti di trapianto.^[2]

Un’altra area di investigazione clinica riguarda l’ottimizzazione dei tempi e dell’intensità dei protocolli di trattamento steroideo. Alcuni studi confrontano diversi regimi di dosaggio steroideo per determinare il trattamento efficace minimo che previene il rigetto minimizzando gli effetti collaterali. Altri studi esaminano quanto rapidamente gli steroidi possano essere ridotti dopo il trapianto in pazienti a basso rischio rispetto a quelli ad alto rischio.^[10]

Lo sviluppo di migliori strumenti predittivi rappresenta anche un’importante direzione di ricerca. Gli scienziati stanno lavorando per identificare biomarcatori—indicatori misurabili nel sangue, nelle lacrime o nel tessuto corneale—che potrebbero predire quali pazienti hanno maggiori probabilità di rigettare i loro innesti. Questo permetterebbe ai medici di fornire un trattamento preventivo più intensivo agli individui ad alto rischio risparmiando ai pazienti a basso rischio un’esposizione farmacologica non necessaria.

Gli studi clinici che esaminano il rigetto dell’innesto corneale vengono condotti presso i principali centri di oftalmologia negli Stati Uniti, in Europa e in altre regioni del mondo. I pazienti interessati a partecipare possono discutere le opzioni con il loro oftalmologo, che può fornire informazioni sugli studi che reclutano pazienti con le loro specifiche circostanze.

Metodi di Trattamento Più Comuni

• Corticosteroidi Topici
  • Desametasone 0,1% e prednisolone acetato 1% applicati come colliri
  • La frequenza varia da quattro a sei volte al giorno per il rigetto lieve a ogni ora per il rigetto endoteliale grave
  • Difluprednato come opzione ad alta potenza per i casi gravi
  • Unguento steroideo per l’applicazione notturna
  • Il trattamento continua fino alla risoluzione dei segni di rigetto, seguito da una riduzione graduale
• Corticosteroidi Iniettabili
  • Iniezione sottocongiuntivale di desametasone fosfato 2 mg o betametasone 3 mg
  • Usati per episodi di rigetto gravi, ricorrenti o ad alto rischio
  • Scudi di collagene imbevuti di corticosteroidi come sistema di somministrazione del farmaco
• Corticosteroidi Sistemici
  • Prednisone orale a 60-80 mg al giorno per una o due settimane, poi ridotto
  • Metilprednisolone endovenoso pulsato 500 mg come dose singola
  • Particolarmente efficace quando somministrato entro i primi otto giorni di rigetto
  • Riduce il rischio di episodi di rigetto successivi
• Immunosoppressori Topici
  • Colliri di ciclosporina 2% per la prevenzione in pazienti ad alto rischio
  • Tacrolimus (FK506) per la prevenzione a lungo termine nella cheratoplastica perforante ad alto rischio
  • Prendono di mira i linfociti T per prevenire l’attivazione immunitaria
• Immunosoppressione Sistemica Combinata
  • Prednisone orale combinato con azatioprina e ciclosporina
  • Usato in pazienti a rischio molto elevato o in quelli con precedenti fallimenti di innesto
  • Più agenti a dosi più basse per ridurre gli effetti collaterali dei singoli farmaci
• Tecniche di Cheratoplastica Selettiva
  • Cheratoplastica endoteliale con stripping della Descemet (DSEK/DSAEK) per patologia endoteliale
  • Cheratoplastica endoteliale della membrana di Descemet (DMEK) con tassi di rigetto più bassi
  • Cheratoplastica lamellare anteriore profonda (DALK) che preserva l’endotelio proprio del paziente
  • Esposizione antigenica ridotta rispetto ai trapianti a spessore totale