Il fallimento dell’innesto corneale si verifica quando una cornea trapiantata perde la sua capacità di ripristinare una visione chiara, spesso diventando opaca e compromettendo la vista del paziente. Sebbene il trapianto di cornea abbia aiutato a ripristinare la vista per milioni di persone in tutto il mondo, il rischio di rigetto e fallimento dell’innesto rimane una sfida significativa nella cura degli occhi oggi.

Comprendere il Fallimento dell’Innesto Corneale

Quando qualcuno riceve un trapianto di cornea, la speranza è che il nuovo tessuto riporti una vista chiara e migliori la qualità della vita. Tuttavia, a volte la cornea trapiantata smette di funzionare correttamente. Questo si chiama fallimento dell’innesto corneale. Significa che il tessuto trapiantato non può più svolgere il suo compito di mantenere l’occhio chiaro e aiutare la persona a vedere bene.

Il fallimento dell’innesto corneale è diverso dal rigetto dell’innesto corneale, che è una risposta immunitaria specifica in cui il sistema di difesa del corpo attacca il tessuto trapiantato. Mentre il rigetto può portare al fallimento, non tutti i fallimenti dell’innesto sono causati dal rigetto. Un innesto potrebbe fallire per altri motivi, come problemi con le cellule che pompano il liquido fuori dalla cornea, infezioni o problemi con la superficie dell’occhio.

La cornea è normalmente un tessuto immunoprivilegiato, il che significa che ha caratteristiche speciali che la aiutano a evitare di essere attaccata dal sistema immunitario del corpo. La cornea non ha vasi sanguigni, il che limita il modo in cui le cellule immunitarie possono raggiungerla. Nonostante questa protezione naturale, il rigetto rimane la causa più comune di fallimento dell’innesto corneale in tutti gli studi e i rapporti.^[1]

Quanto è Comune il Fallimento dell’Innesto Corneale

Il trapianto di cornea è il tipo di trapianto di tessuto umano eseguito più frequentemente al mondo. Oltre 180.000 innesti corneali vengono eseguiti ogni anno a livello globale.^[14] Solo negli Stati Uniti, circa 80.000 trapianti di cornea sono stati eseguiti nel 2021.^[2] Negli ultimi 55 anni, più di un milione di trapianti di cornea hanno ripristinato la vista per i pazienti.^[12]

Nonostante sia la procedura di trapianto più comune, il fallimento dell’innesto corneale rimane una preoccupazione significativa. Nei riceventi di innesto per la prima volta il cui letto corneale non ha vasi sanguigni, il tasso di successo è abbastanza buono, con tassi di sopravvivenza a due anni superiori al 90 percento. Tuttavia, per i pazienti con fattori di rischio elevati per il rigetto, questo tasso di successo scende drasticamente tra il 35 e il 70 percento.^[1]

Circa un terzo di tutti gli innesti corneali mostra segni di un attacco distruttivo da parte del sistema immunitario quando falliscono. L’incidenza del rigetto dell’innesto varia ampiamente a seconda del tipo di procedura di trapianto utilizzata e dei fattori di rischio individuali. Per la cheratoplastica perforante, che è un trapianto a tutto spessore, i tassi di sopravvivenza dell’innesto a lungo termine vanno dal 52 al 98,8 percento, con tassi di rigetto riportati tra il 14,1 e il 33,5 percento in diversi studi.^[2]

Le tecniche di trapianto a spessore parziale più recenti tendono ad avere tassi di rigetto inferiori. Per la cheratoplastica lamellare anteriore profonda, i tassi di successo vanno dal 77 al 99,3 percento, con incidenti di rigetto tra il 6 e il 19,7 percento.^[2] Il rigetto dell’innesto corneale è la causa più comune di fallimento dell’innesto nel periodo postoperatorio tardivo, cioè settimane, mesi o persino anni dopo l’intervento chirurgico.^[2]

Cause del Fallimento dell’Innesto Corneale

La causa più comune di fallimento dell’innesto corneale è il rigetto allogenico, il che significa che il sistema immunitario del ricevente riconosce la cornea del donatore come tessuto estraneo e la attacca. Questo accade nonostante la cornea si trovi in siti immunoprivilegiati, che normalmente aiutano a proteggere il tessuto trapiantato dall’attacco immunitario.^[1]

Quando si verifica il rigetto, si traduce nella perdita delle cellule endoteliali del donatore. Queste sono cellule specializzate sullo strato interno della cornea che sono assolutamente critiche per mantenere la trasparenza corneale. Funzionano come piccole pompe, rimuovendo il liquido in eccesso dalla cornea per mantenerla chiara. Le cellule endoteliali umane non possono ripararsi attraverso la divisione cellulare, quindi quando vengono perse durante il rigetto, non possono essere sostituite.^[1]

Quando la densità delle cellule endoteliali scende al di sotto di una soglia critica, la cornea non può impedire l’accumulo di liquido nei suoi strati. Questo porta al gonfiore della cornea, una condizione chiamata edema stromale, che rende la cornea opaca e la vista scarsa. Questa opacità potrebbe verificarsi improvvisamente durante un episodio di rigetto acuto che non può essere invertito, oppure potrebbe svilupparsi gradualmente dopo uno o più episodi di rigetto che sono stati trattati ma hanno comunque causato una certa perdita cellulare.^[1]

Non tutti i fallimenti dell’innesto sono causati dal rigetto. Il fallimento primario dell’innesto può verificarsi quando una cornea trapiantata è gonfia e opaca dal primo giorno dopo l’intervento chirurgico e non diventa mai chiara. Questo accade entro tre mesi dal trapianto e non ha una causa identificabile di rigetto.^[14] Altre cause di fallimento dell’innesto includono la perdita cronica di cellule endoteliali nel tempo senza un chiaro innesco immunitario, infezioni, problemi con la guarigione della superficie oculare, o una grave forma irregolare della cornea che impedisce una buona visione anche se il tessuto dell’innesto rimane chiaro.^[14]

Per i pazienti che hanno subito interventi chirurgici con tubi per il glaucoma, una causa specifica di fallimento corneale può verificarsi quando il tubo tocca la parte posteriore della cornea. Questo contatto meccanico può danneggiare le cellule endoteliali nel tempo, portando al gonfiore e al fallimento corneale anche senza rigetto.^[3]

Fattori di Rischio per il Fallimento dell’Innesto Corneale

Certi fattori mettono i pazienti a rischio molto più elevato di sperimentare il rigetto dell’innesto e l’eventuale fallimento. Uno dei fattori di rischio più forti è avere vasi sanguigni che crescono nella cornea prima del trapianto. Una cornea con una crescita estesa di vasi sanguigni ha un accesso molto più facile per le cellule immunitarie per raggiungere il tessuto trapiantato e montare un attacco. I pazienti con un letto corneale vascolarizzato hanno tassi di successo significativamente inferiori rispetto a quelli con cornee chiare e prive di vasi.^[1]

Anche il numero di trapianti precedenti conta molto. Ogni volta che una persona riceve un trapianto corneale ripetuto, le possibilità di successo diminuiscono. I tassi di sopravvivenza per i terzi e quarti innesti ripetuti sono particolarmente scarsi, solo il 25 percento e zero percento rispettivamente in alcuni studi.^[9] Questo accade perché ogni trapianto può sensibilizzare il sistema immunitario, rendendolo più probabile che riconosca e rigetti gli innesti futuri.

I pazienti con determinate condizioni sottostanti affrontano rischi più elevati. Coloro che hanno subito ustioni chimiche, in particolare ustioni alcaline dell’occhio, hanno tassi di rigetto più elevati. L’infiammazione prolungata e la vascolarizzazione estesa della cornea compromettono entrambe il privilegio immunitario che normalmente protegge i trapianti corneali.^[2]

Altre situazioni ad alto rischio includono pazienti con una storia di precedente rigetto dell’innesto, quelli con glaucoma o altre condizioni oculari che richiedono interventi chirurgici aggiuntivi, e pazienti con determinate malattie corneali che coinvolgono l’infiammazione. Occhi con difetti dell’iride, una storia di chirurgia vitrectomia o condizioni infiammatorie attive hanno anche un rischio aumentato di rigetto.^[2]

La scarsa aderenza ai farmaci dopo l’intervento di trapianto è un altro importante fattore di rischio. I pazienti che non usano costantemente i loro farmaci antirigetto prescritti, in particolare i colliri corticosteroidi, sono a rischio molto più elevato di sviluppare episodi di rigetto. L’effetto protettivo di questi farmaci funziona solo quando vengono usati come indicato.

Segni e Sintomi del Rigetto dell’Innesto

Riconoscere i segni del rigetto dell’innesto precocemente è critico perché il trattamento tempestivo può a volte invertire il rigetto e salvare l’innesto. I pazienti che sperimentano il rigetto dell’innesto corneale tipicamente notano uno o più sintomi di avvertimento. Questi includono rossore dell’occhio, dolore o disagio, aumentata sensibilità alla luce (chiamata fotofobia) e diminuzione della vista.^[12]

Una diminuzione della vista è spesso il sintomo che spinge i pazienti a cercare cure. La vista può diventare sfocata o opaca, a volte gradualmente nel corso di giorni o settimane, o a volte più improvvisamente. Questo accade quando la cornea perde la sua chiarezza a causa del gonfiore o dell’infiammazione dall’attacco immunitario.

Quando un medico esamina un occhio che sta sperimentando il rigetto, diversi segni clinici possono essere visibili. La cornea può mostrare gonfiore o opacità, in particolare nell’area trapiantata. Ci può essere infiammazione all’interno della camera anteriore dell’occhio. Piccoli depositi bianchi chiamati precipitati cheratici possono apparire sulla superficie posteriore della cornea, specificamente sul tessuto trapiantato piuttosto che sulla cornea originale del paziente.^[12]

I vasi sanguigni al bordo della cornea possono diventare ingorgati e più visibili. Un segno particolarmente rivelatore è una linea di rigetto, che può apparire come una linea distinta che si muove attraverso la cornea. Quando questa linea coinvolge lo strato endoteliale, è chiamata linea di Khodadoust. Questa linea rappresenta il confine tra le aree in cui le cellule endoteliali sono state distrutte dai globuli bianchi e le aree che sono ancora chiare.^[12]

Ci sono diversi tipi di rigetto che colpiscono diversi strati della cornea. Il rigetto epiteliale colpisce lo strato più esterno e appare al bordo dell’innesto come una cresta elevata che si mostra con il colorante di fluoresceina. Il rigetto stromale coinvolge lo strato intermedio e può mostrare infiltrati biancastri che possono sembrare simili alla congiuntivite virale. Il rigetto endoteliale, il tipo più comune che colpisce fino al 50 percento dei casi di rigetto, coinvolge lo strato cellulare interno critico ed è associato alle conseguenze più gravi per la sopravvivenza dell’innesto.^[12]

Come Si Sviluppa il Fallimento dell’Innesto Corneale

Comprendere come si sviluppa il fallimento dell’innesto richiede di guardare a cosa succede nell’occhio a livello cellulare e tissutale. La cornea normalmente mantiene la sua trasparenza attraverso un delicato equilibrio. Le cellule endoteliali sulla superficie posteriore pompano attivamente il liquido fuori dal tessuto corneale. Senza questa azione di pompaggio, il liquido si accumula negli strati della cornea, causandone il gonfiore e l’opacità.

In una cornea trapiantata sana, le cellule endoteliali del donatore continuano questa funzione di pompaggio. Tuttavia, quando si verifica il rigetto, il sistema immunitario del ricevente riconosce certi marcatori sulle cellule del donatore come estranei. Le cellule T e altre cellule immunitarie viaggiano verso la cornea e iniziano ad attaccare il tessuto del donatore. Questo attacco immunitario è particolarmente devastante per le cellule endoteliali.

Poiché le cellule endoteliali umane non possono dividersi e moltiplicarsi per sostituire le cellule perse, qualsiasi distruzione è permanente. La cornea inizia con un certo numero di cellule endoteliali, e questo numero può solo diminuire nel tempo, mai aumentare. Durante un episodio di rigetto, un gran numero di queste cellule critiche può essere distrutto in un breve periodo.^[1]

Quando vengono perse abbastanza cellule endoteliali, le cellule rimanenti non possono pompare adeguatamente il liquido fuori dalla cornea. Il tessuto diventa saturo d’acqua e gonfio. Questo gonfiore interrompe la disposizione normalmente precisa delle fibre di collagene nella cornea che consente alla luce di passare chiaramente. Di conseguenza, la cornea diventa opaca e la vista si deteriora.

A volte questo processo accade improvvisamente durante un episodio di rigetto acuto. L’occhio diventa rosso e doloroso, e la vista cala rapidamente mentre la cornea si gonfia. Altre volte, il processo è più graduale. Un paziente potrebbe avere uno o più episodi di rigetto che vengono trattati e sembrano risolversi, ma ogni episodio causa una certa perdita permanente di cellule endoteliali. Alla fine, il conteggio delle cellule scende al di sotto della soglia critica necessaria per mantenere la chiarezza, e la cornea si decompensa lentamente nel corso di mesi o anni.

Il privilegio immunitario che normalmente protegge la cornea può essere perso o compromesso in determinate condizioni. Quando i vasi sanguigni crescono nella cornea, forniscono un’autostrada per le cellule immunitarie per raggiungere il tessuto trapiantato. L’infiammazione cronica, il danno tissutale esteso o gli interventi chirurgici ripetuti possono anche abbattere i meccanismi protettivi che di solito tengono sotto controllo le risposte immunitarie.^[2]

Anche nei trapianti di successo, c’è una perdita graduale continua di cellule endoteliali nel tempo. Questo accade a un ritmo più veloce nelle cornee trapiantate rispetto alle cornee naturali. Mentre molti innesti mantengono conteggi cellulari adeguati per anni o decenni, questo declino graduale significa che anche gli innesti che non hanno mai sperimentato un evidente rigetto possono alla fine fallire quando la densità cellulare scende al di sotto del livello critico necessario per la chiarezza corneale.

Strategie di Prevenzione

Prevenire il rigetto e il fallimento dell’innesto corneale inizia ancora prima dell’intervento di trapianto. Per i pazienti identificati come ad alto rischio, i medici possono raccomandare strategie di prevenzione più aggressive. La pietra angolare della prevenzione del rigetto è l’uso costante di farmaci, in particolare colliri corticosteroidi, dopo il trapianto.

I corticosteroidi topici funzionano sopprimendo la risposta immunitaria locale nell’occhio. Queste gocce devono essere utilizzate esattamente come prescritto, spesso più volte al giorno nel periodo immediatamente dopo l’intervento, quindi gradualmente ridotte a una dose di mantenimento più bassa che potrebbe dover essere continuata per anni o addirittura indefinitamente. L’aderenza del paziente a questo regime farmacologico è cruciale per prevenire il rigetto.

Per i pazienti ad alto rischio, possono essere raccomandati farmaci immunosoppressivi aggiuntivi. Questi possono includere farmaci topici come la ciclosporina o il tacrolimus, che aiutano a prevenire che il sistema immunitario attacchi l’innesto. Alcuni pazienti possono richiedere farmaci immunosoppressivi sistemici assunti per via orale, anche se questi comportano più potenziali effetti collaterali e richiedono un attento monitoraggio.

La scelta della tecnica chirurgica può anche influenzare il rischio di rigetto. Le procedure di trapianto a spessore parziale più recenti che sostituiscono solo gli strati malati della cornea, piuttosto che l’intero spessore, hanno mostrato tassi di rigetto inferiori in molti casi. Per i pazienti con malattie limitate allo strato endoteliale, procedure come la cheratoplastica endoteliale con stripping della Descemet o la cheratoplastica endoteliale della membrana di Descemet possono offrire risultati migliori con minor rischio di rigetto rispetto alla tradizionale cheratoplastica perforante a tutto spessore.^[12]

Le cure di follow-up regolari sono essenziali per tutti i riceventi di trapianto. Gli esami programmati consentono ai medici di monitorare la salute dell’innesto, verificare i segni precoci di rigetto e aggiustare i farmaci secondo necessità. Durante queste visite, i medici possono anche assicurarsi che il paziente comprenda come utilizzare correttamente i propri farmaci e riconoscere i segnali di avvertimento dei problemi.

Proteggere l’occhio dalle lesioni è un’altra importante misura preventiva. Il trauma alla cornea trapiantata può innescare l’infiammazione e aumentare il rischio di rigetto. I pazienti dovrebbero indossare occhiali protettivi durante le attività che potrebbero provocare lesioni oculari. Il trattamento tempestivo di qualsiasi infezione o infiammazione oculare è anche importante, poiché queste condizioni possono innescare o peggiorare le risposte di rigetto.

Alcune ricerche hanno esplorato se l’abbinamento dei tessuti tra donatore e ricevente possa ridurre il rischio di rigetto. Tuttavia, a differenza dei trapianti di organi come i trapianti di rene o cuore, il trapianto di cornea non coinvolge abitualmente l’abbinamento per il gruppo sanguigno o i marcatori di compatibilità tissutale. Il relativo privilegio immunitario della cornea e le sfide pratiche nell’abbinamento dei tessuti per i trapianti corneali urgenti hanno significato che qualsiasi cornea di donatore adatta può essere utilizzata, indipendentemente dall’abbinamento.^[12]