L’emoglobinuria parossistica notturna (EPN) è una rara malattia del sangue in cui il sistema immunitario del corpo si rivolge contro i propri globuli rossi, causando complicazioni gravi tra cui coaguli di sangue potenzialmente letali. I trattamenti moderni consentono ora a molti pazienti di condurre una vita piena, anche se gestire questa condizione richiede attenzione costante e supporto medico continuo.
Come Funzionano gli Approcci Terapeutici per l’EPN
L’obiettivo principale nel trattamento dell’emoglobinuria parossistica notturna è fermare la distruzione dei globuli rossi, prevenire pericolosi coaguli di sangue e migliorare la capacità dei pazienti di svolgere le attività quotidiane. Questa rara condizione colpisce solo circa 6 persone su ogni milione all’anno, e poiché varia notevolmente da persona a persona, il trattamento deve essere adattato alle esigenze e ai sintomi specifici di ciascun individuo.[1]
Le strategie terapeutiche dipendono da diversi fattori, tra cui la gravità dei sintomi, se si sono verificati coaguli di sangue e quanto la malattia stia influenzando la qualità di vita del paziente. Alcune persone con quantità molto piccole di cellule anomale potrebbero necessitare di poco o nessun trattamento, mentre altre richiedono un intervento medico intensivo per gestire complicazioni gravi.[5]
Esistono terapie approvate che le società mediche raccomandano sulla base di anni di esperienza clinica, ed è presente anche una ricerca attiva su nuovi farmaci e approcci che potrebbero offrire risultati ancora migliori. Gli operatori sanitari considerano sia i trattamenti standard che le terapie emergenti quando sviluppano un piano di cura per una persona con EPN.[8]
Lo scopo finale non è solo controllare i sintomi, ma ridurre il rischio di complicazioni potenzialmente letali come i coaguli di sangue, che storicamente erano la principale causa di morte nelle persone con questa condizione. Con un trattamento appropriato, molti pazienti possono ora aspettarsi un’aspettativa di vita simile a quella delle persone senza EPN.[4]
Trattamenti Medici Standard per l’Emoglobinuria Parossistica Notturna
L’approccio terapeutico principale per l’EPN prevede l’uso di farmaci chiamati inibitori del complemento, che sono proteine speciali progettate per impedire al sistema immunitario di distruggere i globuli rossi. Il sistema del complemento è parte del meccanismo di difesa naturale del corpo, ma nell’EPN attacca erroneamente le cellule del sangue del paziente perché mancano di proteine protettive sulla loro superficie.[1]
Eculizumab, commercializzato con il nome Soliris, è stato il primo farmaco specificamente approvato per il trattamento dell’EPN, ricevendo l’autorizzazione in Europa nel 2007. Questo medicinale è un anticorpo monoclonale, il che significa che è una proteina prodotta in laboratorio che colpisce una parte specifica del sistema immunitario. L’eculizumab si attacca a una proteina chiamata C5 nel sistema del complemento e la blocca, prevenendo la catena di eventi che porta alla distruzione dei globuli rossi.[14]
L’eculizumab viene somministrato tramite infusione endovenosa, il che significa che viene somministrato direttamente in vena. I pazienti ricevono tipicamente il trattamento una volta ogni due settimane su base continuativa. In molti paesi, compreso il Regno Unito, gli infermieri possono somministrare questo farmaco a casa del paziente, rendendo il trattamento più conveniente. Ogni infusione dura solitamente circa 30 minuti, con l’infermiere che monitora la pressione sanguigna e la temperatura prima e dopo per controllare eventuali reazioni.[14]
Un altro inibitore del complemento chiamato ravulizumab, venduto come Ultomiris, funziona in modo simile all’eculizumab bloccando la proteina C5. La differenza principale è che il ravulizumab dura più a lungo nel corpo, quindi i pazienti necessitano di infusioni solo ogni otto settimane invece che ogni due settimane. Questa frequenza di trattamento ridotta può migliorare significativamente la qualità della vita riducendo il peso delle frequenti visite ospedaliere o ambulatoriali. Il ravulizumab è stato approvato negli Stati Uniti nel dicembre 2018 e in Europa nel luglio 2019.[14]
Pegcetacoplan, conosciuto come Empaveli, rappresenta un approccio diverso. Invece di bloccare C5, questo farmaco colpisce C3, che è un’altra proteina nel sistema del complemento. Bloccando in un punto precedente della cascata del complemento, il pegcetacoplan può aiutare i pazienti che continuano a sperimentare la distruzione dei globuli rossi nonostante il trattamento con inibitori C5. Viene somministrato come infusione sottocutanea (sotto la pelle) due volte alla settimana.[10]
Un nuovo farmaco orale chiamato iptacopan è stato approvato dalla Food and Drug Administration statunitense nel 2023. Questo farmaco inibisce il fattore B, un componente della via alternativa del complemento. Il vantaggio dell’iptacopan è che si presenta come una pillola piuttosto che un’infusione, il che molti pazienti trovano più conveniente. È indicato come monoterapia, il che significa che può essere utilizzato come unico trattamento per l’EPN.[10]
Danicopan è un inibitore selettivo del fattore D del complemento che ha ricevuto l’approvazione della FDA nel 2024. Questo farmaco è specificamente progettato per essere aggiunto alla terapia con inibitori C5 per i pazienti che continuano a sperimentare la distruzione dei globuli rossi al di fuori dei vasi sanguigni, nota come emolisi extravascolare. Alcuni pazienti trattati con inibitori C5 hanno ancora anemia e necessitano di trasfusioni di sangue perché i globuli rossi vengono distrutti nel fegato e nella milza piuttosto che nel flusso sanguigno. Il danicopan aiuta ad affrontare questo problema persistente.[10]
Questi farmaci inibitori del complemento non curano l’EPN, ma riducono drasticamente i sintomi e, cosa più importante, prevengono i coaguli di sangue, che erano la principale causa di morte nei pazienti con EPN. Le linee guida cliniche raccomandano di iniziare la terapia con inibitori del complemento per i pazienti con emolisi che causa sintomi clinici o per coloro che presentano coaguli di sangue. Il trattamento continua indefinitamente, poiché interromperlo porta solitamente a un ritorno dei sintomi.[8]
Per i pazienti che sviluppano coaguli di sangue, è essenziale un trattamento immediato con anticoagulanti (fluidificanti del sangue). Inizialmente viene utilizzato un farmaco chiamato eparina, seguito da un trattamento a lungo termine con anticoagulanti orali come il warfarin. I pazienti che iniziano la terapia con inibitori del complemento e non sono già in terapia anticoagulante possono iniziare questo farmaco per prevenire i coaguli. Tuttavia, i fluidificanti del sangue comportano rischi propri, in particolare un aumento del sanguinamento, quindi i pazienti devono essere attentamente monitorati.[10]
Alcuni pazienti possono ricevere corticosteroidi come il prednisone per aiutare a controllare l’emolisi, tipicamente a dosi di 20-40 mg al giorno durante gli episodi di distruzione dei globuli rossi. Tuttavia, gli steroidi forniscono solo un beneficio modesto e possono causare effetti collaterali significativi con l’uso a lungo termine, tra cui aumento di peso, pressione alta, diabete e ossa indebolite. Per questo motivo, vengono utilizzati con cautela e generalmente in combinazione con altri trattamenti.[10]
Le trasfusioni di sangue sono talvolta necessarie quando l’anemia diventa grave e causa sintomi come estrema stanchezza, mancanza di respiro o battito cardiaco accelerato. Le trasfusioni forniscono un sollievo temporaneo aumentando il numero di globuli rossi, ma non affrontano il problema sottostante. Alcuni pazienti richiedono trasfusioni regolari per mantenere conteggi ematici adeguati, anche se l’obiettivo della terapia con inibitori del complemento è ridurre o eliminare questa necessità.[11]
I pazienti possono anche ricevere integratori di ferro e acido folico per supportare la produzione di nuovi globuli rossi. Quando i globuli rossi si disgregano nell’EPN, il ferro viene perso attraverso i reni nelle urine, portando potenzialmente a una carenza di ferro. L’acido folico è una vitamina che aiuta il midollo osseo a produrre nuove cellule del sangue. Questi integratori aiutano il corpo a compensare la distruzione cellulare in corso.[12]
L’unico trattamento che può veramente curare l’EPN è un trapianto di midollo osseo allogenico, chiamato anche trapianto di cellule staminali. Questa procedura sostituisce le cellule staminali ematopoietiche anomale del paziente con quelle sane di un donatore, solitamente un parente stretto. Tuttavia, il trapianto di midollo osseo comporta rischi significativi, tra cui infezioni gravi, danni agli organi e malattia del trapianto contro l’ospite, in cui le cellule del donatore attaccano il corpo del paziente. I dati storici hanno mostrato un tasso di mortalità del 42 percento a 12 mesi tra i pazienti con EPN che hanno ricevuto trapianti tra il 1988 e il 2006. A causa di questi rischi gravi, il trapianto è tipicamente riservato solo ai pazienti con grave insufficienza del midollo osseo o complicazioni potenzialmente letali che non rispondono ad altri trattamenti.[8]
Trattamenti Innovativi in Sperimentazione negli Studi Clinici
I ricercatori continuano a sviluppare nuove terapie che potrebbero offrire risultati migliori, meno effetti collaterali o una somministrazione più conveniente rispetto ai trattamenti attuali. Gli studi clinici sono ricerche in cui nuovi farmaci o approcci terapeutici vengono testati su pazienti volontari per determinare se sono sicuri ed efficaci. Comprendere le diverse fasi degli studi clinici aiuta i pazienti ad apprezzare cosa questi studi mirano a scoprire.[11]
Gli studi di Fase I si concentrano principalmente sulla sicurezza. I ricercatori somministrano il nuovo trattamento a un piccolo numero di persone per scoprire quali effetti collaterali si verificano e determinare intervalli di dosaggio sicuri. Gli studi di Fase I tipicamente non forniscono informazioni su se il trattamento funziona, solo se sembra abbastanza sicuro per continuare i test.
Gli studi di Fase II esaminano se il trattamento aiuta effettivamente i pazienti. Questi studi coinvolgono più partecipanti e misurano risultati specifici come la riduzione dei sintomi, il miglioramento dei conteggi ematici o la prevenzione delle complicazioni. I ricercatori continuano anche a monitorare gli effetti collaterali.
Gli studi di Fase III confrontano il nuovo trattamento direttamente con il trattamento standard attuale o con un placebo. Questi sono studi di grandi dimensioni che coinvolgono centinaia di pazienti, spesso condotti in più sedi in diversi paesi. I risultati della Fase III determinano se un nuovo farmaco sarà approvato dalle agenzie regolatorie come la FDA o l’Agenzia Europea per i Medicinali.
Crovalimab è un inibitore sperimentale C5 del complemento studiato come alternativa a eculizumab e ravulizumab. Come questi farmaci, il crovalimab è un anticorpo monoclonale che blocca il clivaggio di C5, prevenendo l’attivazione del complemento. I primi studi clinici hanno mostrato risultati promettenti, con i pazienti che sperimentano il controllo dell’emolisi e il miglioramento dei sintomi. Un potenziale vantaggio del crovalimab è il suo schema di dosaggio, che i ricercatori stanno esplorando per ottimizzare la convenienza del paziente mantenendo l’efficacia.[11]
Gli studi clinici per il crovalimab sono stati condotti in più paesi tra cui Stati Uniti, Europa e Asia. I pazienti idonei per questi studi devono tipicamente avere una diagnosi confermata di EPN con evidenza di emolisi attiva. Alcuni studi hanno arruolato pazienti che non avevano mai ricevuto terapia con inibitori del complemento prima, mentre altri hanno studiato pazienti che passavano da eculizumab o ravulizumab a crovalimab.
Gli inibitori del complemento di nuova generazione sono progettati per affrontare alcune limitazioni delle terapie attuali. Alcuni pazienti trattati con inibitori C5 continuano a sperimentare anemia e necessitano di trasfusioni di sangue perché i globuli rossi vengono ancora distrutti, solo attraverso un meccanismo diverso chiamato emolisi extravascolare. I farmaci più recenti che colpiscono diversi punti nella via del complemento potrebbero fornire una protezione più completa.[10]
I ricercatori stanno investigando trattamenti che bloccano l’attivazione del complemento in fasi precedenti, prima che la cascata raggiunga C5. Questi approcci potrebbero prevenire sia l’emolisi intravascolare (distruzione dei globuli rossi nel flusso sanguigno) sia l’emolisi extravascolare (distruzione negli organi come fegato e milza). Gli studi clinici stanno esaminando se questi inibitori ad azione precoce portano a una migliore sopravvivenza dei globuli rossi e a ridotte necessità di trasfusione.
Alcuni studi clinici si concentrano sulla comprensione del motivo per cui certi pazienti non rispondono altrettanto bene ai trattamenti esistenti. Le variazioni genetiche nelle proteine del complemento possono influenzare quanto bene funzionano i farmaci. La ricerca ha identificato polimorfismi (variazioni naturali) nel gene del recettore del complemento 1 che possono influenzare la risposta al trattamento. Comprendere questi fattori genetici potrebbe aiutare i medici a prevedere quali pazienti trarranno maggior beneficio da terapie specifiche e potenzialmente sviluppare approcci terapeutici personalizzati.[10]
Anche le terapie combinate sono in fase di esplorazione negli studi clinici. L’approvazione del danicopan come trattamento aggiuntivo agli inibitori C5 rappresenta questo approccio. I ricercatori stanno studiando se la combinazione di farmaci che bloccano diverse parti del sistema del complemento o l’uso di inibitori del complemento insieme ad altri farmaci possa fornire un migliore controllo della malattia rispetto a qualsiasi singolo farmaco da solo.
Gli studi clinici esaminano specificamente la qualità della vita come misura di risultato, non solo i risultati degli esami del sangue. Vivere con l’EPN influisce sulla capacità dei pazienti di lavorare, prendersi cura dei membri della famiglia, impegnarsi in attività sociali e mantenere la salute mentale. I nuovi trattamenti vengono valutati in base a se aiutano i pazienti a sentirsi meglio e fare di più, non solo se migliorano i valori di laboratorio. I questionari sui risultati riportati dai pazienti aiutano i ricercatori a comprendere l’impatto reale delle terapie sperimentali.[8]
Le sedi degli studi clinici variano a seconda dello studio specifico. Molti studi per l’EPN sono condotti presso centri specializzati di ematologia negli Stati Uniti, nelle principali città europee e sempre più in Asia e altre regioni. I pazienti interessati agli studi clinici dovrebbero discutere le opzioni con il loro ematologo, che può aiutare a determinare l’idoneità e fornire informazioni sugli studi che stanno attualmente arruolando partecipanti.
I criteri di idoneità per gli studi clinici sull’EPN includono tipicamente diagnosi confermata attraverso test di citometria a flusso, evidenza di emolisi e requisiti specifici riguardanti i trattamenti precedenti. Alcuni studi cercano pazienti che non sono mai stati trattati con inibitori del complemento, mentre altri studiano specificamente pazienti che sono stati in terapia con questi farmaci ma continuano ad avere sintomi. Anche le restrizioni di età, lo stato di gravidanza e altre condizioni mediche influenzano l’idoneità.
Metodi di trattamento più comuni
- Terapia con inibitori del complemento
- Eculizumab (Soliris) – anticorpo monoclonale somministrato tramite infusione endovenosa ogni 2 settimane, blocca la proteina C5 per prevenire la distruzione dei globuli rossi[14]
- Ravulizumab (Ultomiris) – inibitore C5 a lunga durata d’azione che richiede infusioni solo ogni 8 settimane[14]
- Pegcetacoplan (Empaveli) – colpisce la proteina C3, somministrato per via sottocutanea due volte alla settimana per pazienti con emolisi in corso[10]
- Iptacopan – inibitore orale del fattore B approvato nel 2023, può essere utilizzato come monoterapia[10]
- Danicopan – inibitore del fattore D approvato nel 2024 come aggiunta alla terapia con inibitori C5 per l’emolisi extravascolare[10]
- Crovalimab – inibitore sperimentale C5 studiato negli studi clinici[11]
- Cure di supporto
- Trasfusioni di sangue per trattare l’anemia grave e alleviare i sintomi[11]
- Integratori di ferro e acido folico per supportare la produzione di globuli rossi[12]
- Anticoagulanti (fluidificanti del sangue) per prevenire e trattare i coaguli di sangue[10]
- Corticosteroidi come il prednisone per aiutare a controllare l’emolisi durante gli episodi acuti[10]
- Terapia immunosoppressiva
- Trattamento curativo
- Trapianto di midollo osseo allogenico (trapianto di cellule staminali) – sostituisce le cellule staminali anomale con cellule sane del donatore, unica cura ma comporta rischi significativi[8]
