L’emoglobinuria parossistica notturna è una rara malattia del sangue in cui parte del sistema immunitario attacca e distrugge per errore i globuli rossi e le piastrine sani, portando a gravi complicazioni tra cui anemia, coaguli di sangue e danni agli organi se non trattata.

Comprendere l’Emoglobinuria Parossistica Notturna

L’emoglobinuria parossistica notturna, comunemente nota come EPN, prende il nome da uno dei suoi sintomi più distintivi. Il termine “parossistica” significa improvviso e irregolare, “notturna” si riferisce al periodo notturno, ed “emoglobinuria” descrive la presenza di emoglobina (la proteina che trasporta l’ossigeno nei globuli rossi) nelle urine. Questa combinazione riflette come le persone colpite possano notare urine scure, bruno-rossastre o color tè, particolarmente al mattino dopo l’accumulo notturno nella vescica.^[1]

Tuttavia, il nome può essere fuorviante perché non tutti coloro che hanno l’EPN sperimentano questo sintomo rivelatore. Molte persone con questa condizione non notano mai urine scure, con meno del 40% che presenta questo segno classico. Invece, possono manifestare principalmente altri sintomi legati alla distruzione dei globuli rossi e ai suoi effetti a cascata in tutto il corpo.^[4][5]

L’EPN è classificata come un disturbo acquisito piuttosto che ereditario. Questo significa che si sviluppa durante la vita di una persona a causa di cambiamenti che si verificano in certe cellule, piuttosto che essere trasmessa dai genitori ai figli. La condizione colpisce le cellule staminali emopoietiche nel midollo osseo, che sono responsabili della creazione di tutti i tipi di cellule del sangue che circolano in tutto il corpo.^[3]

Epidemiologia

L’emoglobinuria parossistica notturna è una condizione estremamente rara. Secondo la ricerca medica, circa 6 persone su ogni milione ricevono una diagnosi di EPN ogni anno. A livello globale, si stima che circa 20.000 persone convivano con questa malattia in tutto il mondo. A causa della sua rarità, l’EPN è classificata come un disturbo ultra-raro, il che può rendere difficile per i professionisti sanitari riconoscerla e diagnosticarla.^[1][5]

La condizione può colpire persone di qualsiasi età, razza o sesso. Tuttavia, viene diagnosticata più comunemente nei giovani adulti, in particolare in quelli tra i 30 e i 40 anni. Alcuni studi suggeriscono che la diagnosi si verifica più frequentemente in persone intorno alla metà dei trent’anni. Le donne hanno una probabilità leggermente maggiore rispetto agli uomini di sviluppare l’EPN, anche se la differenza è modesta.^[1][3][6]

La rarità dell’EPN crea sfide significative nel processo diagnostico. La ricerca mostra che meno del 40% delle persone con EPN riceve una diagnosi entro 12 mesi dalla prima comparsa dei sintomi. Ancora più preoccupante, circa il 24% di tutte le diagnosi di EPN richiede cinque anni o più per essere confermata. Questo ritardo diagnostico si verifica in parte perché i sintomi variano notevolmente da persona a persona e sono spesso comuni a molte altre malattie, causando la facile omissione della condizione.^[5]

Cause

L’emoglobinuria parossistica notturna si verifica quando un cambiamento genetico, chiamato mutazione, si sviluppa in un gene specifico all’interno delle cellule staminali emopoietiche nel midollo osseo. Il midollo osseo è il tessuto spugnoso all’interno di certe ossa dove il corpo produce cellule staminali che alla fine maturano in globuli rossi, globuli bianchi e piastrine. Questa mutazione avviene durante la vita di una persona piuttosto che essere ereditata dai genitori.^[1][6]

La mutazione genetica nell’EPN colpisce un gene chiamato PIGA, che si trova sul cromosoma X. Il gene PIGA è responsabile della produzione di un componente cruciale chiamato ancore glicosilfosfatidilinositolo (GPI). Queste ancore GPI agiscono come punti di attacco sulla superficie delle cellule, permettendo a importanti proteine protettive di aderire alla membrana cellulare. Quando il gene PIGA muta in una singola cellula staminale, quella cellula non può più produrre ancore GPI funzionali.^[2][3]

Questa cellula staminale mutata si divide poi e crea copie di se stessa, formando una popolazione di cellule staminali anomale. Queste cellule staminali anomale maturano in globuli rossi e piastrine che mancano delle proteine protettive normalmente ancorate alle loro superfici. Due proteine particolarmente importanti mancanti sono CD55 e CD59, che normalmente proteggono le cellule del sangue dall’essere attaccate dal sistema del complemento — una parte del sistema immunitario del corpo progettata per combattere le infezioni.^[2][5]

Senza queste proteine protettive, il sistema del complemento scambia i propri globuli rossi del corpo per invasori stranieri e li distrugge. Questa distruzione avviene all’interno del flusso sanguigno stesso, un processo chiamato emolisi intravascolare. Quando i globuli rossi si rompono, rilasciano la loro emoglobina nel flusso sanguigno, creando quella che i professionisti sanitari chiamano “emoglobina libera”.^[1][4]

Il corpo ha meccanismi per eliminare l’emoglobina libera, inclusa una sostanza chiamata aptoglobina che normalmente interviene per rimuoverla. Tuttavia, nell’EPN, la distruzione dei globuli rossi avviene così rapidamente che il sistema di pulizia non riesce a tenere il passo. Il corpo usa anche l’ossido nitrico per aiutare a gestire l’eccesso di emoglobina, ma questo esaurisce la riserva corporea di questa importante molecola. Senza sufficiente ossido nitrico, le persone possono sperimentare spasmi improvvisi e dolorosi nei muscoli dello stomaco, dell’esofago e della schiena.^[1]

Rimane poco chiaro esattamente perché la mutazione PIGA si verifichi in primo luogo o perché le cellule staminali mutate a volte acquisiscano un vantaggio di crescita rispetto alle cellule staminali normali, permettendo loro di moltiplicarsi e dominare la produzione di cellule del sangue. Questa è un’area di ricerca continua nella comprensione dell’EPN.^[2]

Fattori di Rischio

A differenza di molte malattie, l’emoglobinuria parossistica notturna non ha fattori di rischio tradizionali legati alle scelte di vita, alle esposizioni ambientali o alla storia familiare. Poiché la mutazione genetica si verifica spontaneamente durante la vita di una persona nelle cellule staminali del midollo osseo, non ci sono comportamenti o condizioni prevenibili noti che aumentino la probabilità di sviluppare l’EPN.^[3]

Tuttavia, esiste una connessione notevole tra l’EPN e alcuni altri disturbi del midollo osseo. Le persone che hanno condizioni come l’anemia aplastica (dove il midollo osseo non riesce a produrre abbastanza cellule del sangue) o la sindrome mielodisplastica (dove il midollo osseo produce cellule del sangue anomale) hanno maggiori probabilità di sviluppare l’emoglobinuria parossistica notturna. Questa relazione funziona in entrambe le direzioni — l’EPN può verificarsi come condizione secondaria nelle persone già diagnosticate con questi disturbi del midollo osseo, oppure questi disturbi possono svilupparsi in persone che hanno già l’EPN.^[1][4]

Quando l’EPN si sviluppa da sola senza alcun altro disturbo del midollo osseo, viene definita “EPN primaria”. Quando si verifica insieme o dopo un altro disturbo del midollo osseo, viene chiamata “EPN secondaria”. La presenza di un disturbo del midollo osseo sottostante può influenzare come l’EPN si manifesta e progredisce, così come quali approcci terapeutici potrebbero essere più appropriati.^[4]

Comprendere queste associazioni è importante per i professionisti sanitari quando monitorano i pazienti con disturbi del midollo osseo. Uno screening regolare può essere raccomandato per le persone con condizioni come l’anemia aplastica per rilevare precocemente lo sviluppo dell’EPN, quando il trattamento può essere più efficace.^[11]

Sintomi

I sintomi dell’emoglobinuria parossistica notturna possono variare drasticamente da una persona all’altra, e non tutti sperimentano ogni sintomo. Questa variazione rende l’EPN una sorta di “grande imitatore” in medicina, poiché i suoi sintomi diversi possono assomigliare a molte altre condizioni. La gravità dei sintomi spesso si riferisce a quanto estensivamente la malattia colpisce la produzione e la distruzione delle cellule del sangue.^[5][7]

La distruzione dei globuli rossi porta all’anemia emolitica, che è la carenza di globuli rossi sani nel flusso sanguigno. Questo causa uno dei sintomi più comuni e debilitanti: una profonda fatica e debolezza. Le persone con EPN spesso descrivono una sensazione di esaurimento anche dopo il riposo, che può avere un impatto significativo sulla loro capacità di lavorare, prendersi cura delle loro famiglie o partecipare alle attività quotidiane. Insieme alla fatica, molti sperimentano mancanza di respiro, particolarmente durante l’attività fisica, e un aumento della frequenza cardiaca mentre il corpo fatica a fornire ossigeno ai tessuti con meno globuli rossi funzionali.^[2][3]

Il sintomo classico che dà alla malattia il suo nome — urine scure, bruno-rossastre o color cola — si verifica quando l’emoglobina libera dai globuli rossi distrutti viene filtrata attraverso i reni e appare nelle urine. Questa decolorazione è spesso più evidente al mattino perché l’urina si è concentrata nella vescica durante la notte. Tuttavia, l’emolisi in realtà si verifica durante tutto il giorno, non solo di notte. Alcune persone notano che le loro urine si schiariscono con l’avanzare della giornata.^[1][7]

Molte persone con EPN sperimentano episodi di dolore addominale, che può variare da un lieve disagio a crampi gravi. Alcuni riferiscono anche difficoltà a deglutire o dolore durante la deglutizione, particolarmente quando consumano certi cibi o liquidi. Questi sintomi si verificano principalmente quando la distruzione dei globuli rossi sta avvenendo rapidamente e sono legati a spasmi muscolari causati dall’esaurimento dell’ossido nitrico nel corpo. I muscoli lisci nel sistema digestivo e nei vasi sanguigni richiedono ossido nitrico per funzionare correttamente, e la sua assenza li fa contrarre dolorosamente.^[1][4]

Il mal di testa è un altro disturbo frequente tra le persone con EPN. Questi possono essere correlati alla ridotta fornitura di ossigeno al cervello o ad altri effetti dell’emolisi sulla funzione dei vasi sanguigni. Le persone possono anche notare che appaiono anormalmente pallide, un segno chiamato pallore, che riflette il numero ridotto di globuli rossi in circolazione.^[3]

Poiché l’EPN colpisce anche le piastrine (le cellule del sangue responsabili della coagulazione), alcune persone sperimentano lividi o sanguinamenti insoliti. Possono notare che si formano lividi facilmente da piccoli urti o hanno difficoltà a controllare il sanguinamento da piccoli tagli o lesioni. Al contrario, e in qualche modo paradossalmente, circa il 40% delle persone con EPN sviluppa coaguli di sangue, che rappresentano una delle complicazioni più gravi e potenzialmente letali della malattia.^[3][4]

I coaguli di sangue nell’EPN possono verificarsi in posizioni comuni come le vene profonde delle gambe (causando trombosi venosa profonda) o i polmoni (causando embolia polmonare quando i coaguli si staccano e viaggiano). Tuttavia, l’EPN ha una particolare tendenza a causare coaguli in posizioni insolite, come le vene che drenano il fegato o altri organi addominali. Prima che i trattamenti moderni diventassero disponibili, i coaguli di sangue erano la principale causa di morte nelle persone con EPN.^[4][7]

La carenza di globuli bianchi che può verificarsi con l’EPN rende alcune persone più inclini alle infezioni. Possono sperimentare infezioni ricorrenti o sviluppare febbre più frequentemente del solito. Inoltre, gli uomini con EPN possono sperimentare disfunzione erettile, un’altra conseguenza dell’esaurimento dell’ossido nitrico che colpisce la funzione dei vasi sanguigni.^[3][4]

In rari casi, l’EPN può presentarsi con sintomi infiammatori insoliti. Un numero molto piccolo di individui colpiti sperimenta meningite asettica ricorrente (infiammazione delle membrane che circondano il cervello e il midollo spinale non causata da infezione), eruzioni cutanee rosse pruriginose chiamate orticaria, dolore articolare o malattia infiammatoria intestinale. Questi sintomi infiammatori di solito iniziano prima dei problemi delle cellule del sangue.^[3]

Prevenzione

Poiché l’emoglobinuria parossistica notturna deriva da una mutazione genetica spontanea che si verifica durante la vita di una persona nelle loro cellule del midollo osseo, non ci sono metodi conosciuti per prevenire lo sviluppo della malattia. A differenza delle condizioni influenzate dalla dieta, dall’esercizio fisico, dalle esposizioni ambientali o da fattori genetici ereditari, l’EPN sorge in modo imprevedibile senza fattori scatenanti identificabili che potrebbero essere evitati.^[3]

Tuttavia, per le persone che sono già state diagnosticate con EPN, alcune misure possono aiutare a prevenire le complicazioni e gestire i sintomi. Una strategia preventiva cruciale riguarda la vaccinazione. Le persone con EPN che sono trattate con certi farmaci che bloccano parte del sistema immunitario (inibitori del complemento) diventano più vulnerabili a specifiche infezioni batteriche, in particolare quelle causate dalla Neisseria meningitidis, che può causare meningite e altre infezioni gravi.^[14]

Prima di iniziare il trattamento con inibitori del complemento, i pazienti devono ricevere vaccini meningococcici che proteggono contro diversi ceppi di questo batterio, inclusi i tipi A, C, W e Y. È raccomandato anche il vaccino contro il sierotipo B, che è il ceppo più comune in alcuni paesi. Questi vaccini dovrebbero essere somministrati almeno due settimane prima di iniziare il trattamento per garantire che la protezione si sia sviluppata. Oltre alla vaccinazione, alcuni professionisti sanitari raccomandano che i pazienti assumano antibiotici profilattici (come penicillina o eritromicina) regolarmente per ridurre ulteriormente il rischio di infezione.^[11][14]

Per gli individui con disturbi del midollo osseo come l’anemia aplastica o la sindrome mielodisplastica, che sono associati a un aumentato rischio di sviluppare EPN, lo screening regolare può consentire la diagnosi precoce. Anche se questo non previene l’EPN, permette al trattamento di iniziare prima che si sviluppino complicazioni gravi. I professionisti sanitari possono raccomandare test del sangue periodici per verificare la presenza di cellule EPN nei pazienti con queste condizioni.^[11]

Le persone che convivono con l’EPN possono prendere misure per ridurre i fattori scatenanti che potrebbero peggiorare i loro sintomi. Evitare situazioni che attivano il sistema del complemento — come infezioni, interventi chirurgici o stress fisico significativo — quando possibile può aiutare a minimizzare gli episodi di emolisi. Tuttavia, molti di questi fattori scatenanti sono parti inevitabili della vita, motivo per cui il trattamento medico rimane l’approccio principale per gestire la malattia.^[2]

Fisiopatologia

Comprendere la fisiopatologia dell’emoglobinuria parossistica notturna richiede l’esame di come le cellule del sangue normali vengono prodotte e protette, e cosa succede quando questo processo va storto. La malattia rappresenta un’interazione complessa tra cambiamenti genetici, funzione del sistema immunitario e sopravvivenza delle cellule del sangue.^[7]

Negli individui sani, le cellule staminali emopoietiche nel midollo osseo producono tutti i tipi di cellule del sangue. Queste cellule staminali possiedono un gene PIGA normalmente funzionante che crea ancore GPI — molecole specializzate che agiscono come punti di attacco sulla superficie cellulare. Varie proteine protettive usano queste ancore per attaccarsi all’esterno delle cellule del sangue. Tra queste ci sono CD55 e CD59, che sono proteine regolatrici del complemento che servono come scudi contro il sistema del complemento.^[2][5]

Il sistema del complemento è parte del sistema immunitario innato del corpo, progettato per identificare e distruggere patogeni invasori come batteri e virus. Consiste in una cascata di proteine che, quando attivate, possono creare fori nelle membrane cellulari, causando lo scoppio e la morte delle cellule. Questo processo è essenziale per combattere le infezioni, ma deve essere attentamente controllato per prevenire l’attacco alle cellule del corpo stesso.^[4]

Quando il gene PIGA muta in una cellula staminale, quella cellula perde la capacità di produrre ancore GPI. Man mano che questa cellula staminale mutata si divide e matura in globuli rossi e piastrine, queste cellule emergono senza le proteine protettive regolatrici del complemento CD55 e CD59 sulle loro superfici. Senza questa protezione, diventano vulnerabili all’attacco del sistema del complemento, che le identifica erroneamente come cellule straniere e le distrugge.^[1][2]

La distruzione avviene attraverso un processo in cui le proteine del complemento si assemblano sulla superficie cellulare e formano una struttura chiamata complesso di attacco alla membrana o complesso del complemento terminale. Questo complesso crea pori nella membrana cellulare, permettendo all’acqua e agli ioni di fluire all’interno, causando il rigonfiamento e lo scoppio della cellula. Poiché questo avviene all’interno dei vasi sanguigni stessi (emolisi intravascolare), il contenuto dei globuli rossi si riversa direttamente nel flusso sanguigno.^[8]

Quando i globuli rossi si rompono, rilasciano la loro emoglobina nel plasma. Normalmente, una proteina chiamata aptoglobina si lega rapidamente all’emoglobina libera e la trasporta al fegato per l’elaborazione. Tuttavia, nell’EPN, la distruzione continua dei globuli rossi produce più emoglobina libera di quanto l’aptoglobina possa gestire, portando a uno stato di esaurimento dell’aptoglobina. L’emoglobina libera in eccesso circola nel flusso sanguigno e alla fine passa attraverso i reni, apparendo nelle urine e causando il suo caratteristico colore scuro.^[1]

L’emoglobina libera ha un altro effetto importante: si lega e consuma l’ossido nitrico, una molecola cruciale che aiuta i vasi sanguigni a rilassarsi e mantenere un flusso sanguigno adeguato. L’ossido nitrico è essenziale per la funzione dei muscoli lisci in tutto il corpo, inclusi i vasi sanguigni, il tratto digestivo e il tessuto erettile. L’esaurimento dell’ossido nitrico porta a diversi sintomi dell’EPN, inclusi spasmi muscolari dolorosi, difficoltà a deglutire, dolore addominale e disfunzione erettile.^[4][9]

La perdita di ossido nitrico e la presenza di emoglobina libera contribuiscono anche all’alto tasso di formazione di coaguli di sangue nell’EPN. Le piastrine vengono attivate e il normale equilibrio tra meccanismi di coagulazione e anti-coagulazione viene interrotto. Inoltre, le piastrine EPN mancano delle stesse proteine protettive dei globuli rossi, rendendole più suscettibili all’attivazione mediata dal complemento, che innesca la coagulazione. Questo spiega perché le persone con EPN affrontano un rischio aumentato di trombosi nonostante abbiano anche meno piastrine complessive.^[4]

Il midollo osseo tenta di compensare la distruzione continua dei globuli rossi aumentando la produzione. Tuttavia, in molti casi, il midollo osseo nelle persone con EPN è già compromesso, funzionando al di sotto della capacità normale. Questo porta a uno stato in cui il midollo osseo non riesce a tenere il passo con la domanda, risultando in anemia persistente. Alcune persone sviluppano un completo fallimento del midollo osseo nel tempo, una complicazione grave che richiede approcci terapeutici diversi.^[1][7]

La gravità dei sintomi nell’EPN spesso si riferisce alla proporzione di cellule del sangue colpite. Il test di citometria a flusso può determinare quale percentuale delle cellule del sangue di una persona manca di proteine ancorate a GPI. Le persone con un “clone EPN” più grande (percentuale più alta di cellule anomale) tipicamente sperimentano emolisi e sintomi più gravi. Tuttavia, anche le persone con cloni relativamente piccoli possono sviluppare complicazioni serie come i coaguli di sangue.^[7]

Un aspetto interessante della fisiopatologia dell’EPN è perché le cellule staminali mutate a volte si espandono per dominare la produzione di cellule del sangue. Una teoria suggerisce che nel contesto di disturbi del midollo osseo come l’anemia aplastica, dove il sistema immunitario attacca le cellule staminali, le cellule EPN potrebbero avere un vantaggio di sopravvivenza perché mancano di certe proteine di superficie che sono bersagli dell’attacco immunitario. Questo permette loro di sopravvivere e proliferare mentre le cellule staminali normali vengono distrutte.^[2]