Introduzione: Chi Dovrebbe Sottoporsi alla Diagnosi

La diagnosi dell’emofilia B con anticorpi anti-fattore IX coinvolge due processi separati ma correlati. Il primo consiste nell’identificare l’emofilia B stessa, che è un disturbo emorragico causato da una carenza del fattore di coagulazione IX nel sangue. Il secondo è la rilevazione della presenza di anticorpi chiamati inibitori, che sono proteine che il corpo crea per errore e che attaccano e neutralizzano i trattamenti con fattore IX.^[1]

Le persone che dovrebbero sottoporsi agli esami diagnostici per l’emofilia B includono i maschi con sintomi emorragici inspiegabili, come sanguinamento prolungato dopo lesioni minori, epistassi frequenti difficili da fermare o lividi insoliti che appaiono senza alcuna causa evidente. Poiché l’emofilia B si trasmette attraverso il cromosoma X, i bambini maschi nati in famiglie con una storia nota della condizione dovrebbero essere testati precocemente nella vita.^[2][3]

A volte i primi segni dell’emofilia B appaiono durante l’infanzia, in particolare dopo la circoncisione o quando un bambino inizia a gattonare e camminare e subisce piccoli urti e cadute. Nei casi più lievi, i sintomi potrebbero non diventare evidenti fino all’infanzia più avanzata o persino all’età adulta, apparendo spesso solo dopo un intervento chirurgico o una lesione significativa.^[3][4]

Le donne portatrici del gene alterato possono anche manifestare sintomi emorragici, sebbene generalmente meno gravi rispetto ai maschi con la condizione. Le portatrici femmine con livelli di fattore IX inferiori al cinquanta percento della norma possono avere cicli mestruali più abbondanti o sanguinamento prolungato dopo lavori dentali o il parto. Anche queste donne dovrebbero essere testate per comprendere i loro livelli di fattore della coagulazione.^[5]

Per i pazienti già diagnosticati con emofilia B che ricevono terapia sostitutiva con fattore IX, diventa necessario un ulteriore controllo se il sanguinamento non si ferma come previsto nonostante il trattamento. Questa risposta insolita può segnalare lo sviluppo di inibitori, che sono anticorpi che bloccano il concentrato di fattore IX impedendogli di funzionare correttamente. Gli inibitori si sviluppano in circa il dieci-quindici percento delle persone con emofilia B che ricevono trattamento regolare.^[7][8]

Metodi Diagnostici Classici

Il percorso verso la diagnosi di emofilia B inizia tipicamente quando un paziente o la sua famiglia nota modelli di sanguinamento insoliti. Gli operatori sanitari iniziano con un esame fisico, cercando segni visibili come lividi, articolazioni gonfie che potrebbero indicare sanguinamento interno o aree dolorose dove il sangue si è accumulato sotto la pelle o nei muscoli. Faranno anche domande dettagliate sulla storia medica familiare, poiché l’emofilia B è ereditaria.^[5][14]

I primi esami di laboratorio prescritti sono solitamente test di screening che misurano quanto bene coagula il sangue in generale. Questi includono il tempo di tromboplastina parziale, spesso abbreviato in PTT o aPTT, e il tempo di protrombina, noto come PT. Nell’emofilia B, il tempo di tromboplastina parziale risulterà prolungato, il che significa che il sangue impiega più tempo del normale per formare un coagulo. Tuttavia, il tempo di protrombina solitamente risulta normale. Questo schema aiuta i medici a restringere quale parte del sistema di coagulazione presenta un problema.^[3][7]

Quando i test di screening suggeriscono un problema di coagulazione, il passo successivo è misurare i fattori di coagulazione specifici. Per l’emofilia B, i medici prescrivono un test che misura il livello di attività del fattore IX nel sangue. Questo test mostra esattamente quanto fattore IX funzionale è presente rispetto ai livelli normali. L’attività normale del fattore IX varia dal cinquanta al centocinquanta percento di ciò che è considerato standard. Le persone con emofilia B hanno livelli molto più bassi.^[4][5]

La gravità dell’emofilia B è classificata in base a questi livelli di attività del fattore IX. L’emofilia B grave significa avere meno dell’uno percento dell’attività normale del fattore IX. Le persone con malattia grave spesso sperimentano sanguinamenti spontanei che si verificano senza alcuna lesione o trigger evidente. L’emofilia B moderata viene diagnosticata quando i livelli di fattore IX sono tra l’uno e il cinque percento della norma. Questi individui tipicamente sanguinano dopo lesioni minori o attività fisica. L’emofilia B lieve comporta livelli di fattore IX superiori al cinque percento ma inferiori al quaranta percento della norma. Le persone con malattia lieve solitamente hanno problemi di sanguinamento solo dopo interventi chirurgici, lavori dentali o traumi significativi.^[2][4][6]

Per distinguere l’emofilia B da altri disturbi emorragici, in particolare l’emofilia A che è più comune, i medici eseguono un test di miscelazione. In questo test, il plasma sanguigno del paziente viene miscelato con plasma normale di un donatore sano. Se il tempo di coagulazione prolungato si corregge o diventa normale dopo la miscelazione, suggerisce una carenza di fattore piuttosto che la presenza di un inibitore o anticorpo. Questo test aiuta a confermare che il problema è un fattore di coagulazione mancante e non qualcos’altro che interferisce con la coagulazione.^[7]

È possibile eseguire anche test genetici per identificare la specifica mutazione nel gene F9 che causa l’emofilia B. Il gene F9 contiene le istruzioni per produrre il fattore IX, e cambiamenti o errori in questo gene portano a una produzione insufficiente del fattore di coagulazione. I test genetici sono particolarmente utili per confermare la diagnosi, comprendere la gravità della malattia, determinare se le donne di famiglia portano il gene e prendere decisioni sulla gravidanza e le cure prenatali.^[2][5]

Altri esami del sangue che possono essere prescritti includono un emocromo completo per verificare l’anemia che potrebbe derivare da sanguinamenti ripetuti, un test del fibrinogeno per misurare un’altra proteina della coagulazione e test per altri fattori di coagulazione per escludere diversi disturbi emorragici. Il tempo di trombina, che misura quanto rapidamente il fibrinogeno si converte in fibrina durante la coagulazione, tipicamente risulta normale nell’emofilia B.^[3][5]

Test per gli Inibitori

Per i pazienti già noti per avere l’emofilia B, specialmente quelli che ricevono terapia sostitutiva regolare con fattore IX, il test per gli inibitori diventa essenziale se il trattamento smette di funzionare efficacemente. Gli inibitori sono anticorpi che il sistema immunitario produce contro il fattore IX, sia il fattore naturale sia il concentrato infuso usato come trattamento. Questi anticorpi attaccano e neutralizzano il fattore IX, rendendo impossibile al fattore di aiutare il sangue a coagulare correttamente.^[3][7]

Il test principale per rilevare gli inibitori si chiama test di Bethesda o a volte metodo di Nijmegen modificato. Questo test del sangue specializzato misura la forza o il titolo degli inibitori presenti nel sangue. La forza è riportata in unità Bethesda, che indicano quanta quantità di inibitore è presente. Numeri più alti significano inibitori più forti che saranno più difficili da superare con il trattamento.^[7][8]

Il test di Bethesda funziona miscelando il plasma sanguigno del paziente con plasma normale che contiene fattore IX, quindi misurando quanta attività del fattore IX rimane dopo un periodo di tempo. Se sono presenti inibitori, distruggeranno parte o tutto il fattore IX nella miscela, risultando in un’attività ridotta del fattore IX. La quantità di riduzione dice ai medici quanto è forte l’inibitore. Questa informazione è fondamentale perché determina quali opzioni di trattamento funzioneranno meglio.^[7]

Gli operatori sanitari tipicamente controllano gli inibitori regolarmente nei pazienti che ricevono terapia sostitutiva con fattore IX, anche se non ci sono segni evidenti di fallimento del trattamento. Molti centri di trattamento dell’emofilia raccomandano di controllare gli inibitori almeno una volta all’anno, o più frequentemente nei pazienti con nuova diagnosi durante il primo anno di trattamento. La rilevazione precoce consente ai medici di aggiustare il trattamento prima che il sanguinamento diventi difficile da controllare.^[8]

Procedure Diagnostiche Aggiuntive

Quando il sanguinamento è già avvenuto, in particolare sanguinamento interno nelle articolazioni o nei muscoli, possono essere necessari esami di imaging per valutare l’entità del danno. Le radiografie possono mostrare cambiamenti articolari cronici che risultano da episodi emorragici ripetuti nel tempo. Tuttavia, le radiografie non sono molto utili per rilevare sanguinamenti acuti o recenti perché mostrano principalmente le ossa piuttosto che i tessuti molli.^[4]

L’ecografia è più utile per identificare sanguinamenti freschi nelle articolazioni o nei tessuti molli. Questo test indolore utilizza onde sonore per creare immagini dell’interno del corpo e può mostrare sangue che si accumula nelle articolazioni, nei muscoli o in altre aree. L’ecografia è particolarmente utile per guidare le decisioni di trattamento per episodi emorragici acuti.^[4]

In alcune situazioni, può essere necessaria un’imaging più avanzata come la tomografia computerizzata (TC) o la risonanza magnetica (RM), specialmente se c’è preoccupazione per sanguinamento nella testa, nell’addome o in altri organi interni. Questi test di imaging forniscono immagini dettagliate che aiutano i medici a comprendere la posizione e la gravità del sanguinamento interno, il che è cruciale per determinare il trattamento appropriato.^[4]

Diagnosi per la Qualificazione agli Studi Clinici

Gli studi clinici che testano nuovi trattamenti per l’emofilia B con inibitori hanno requisiti diagnostici specifici che i pazienti devono soddisfare per qualificarsi per la partecipazione. Questi requisiti assicurano che i ricercatori stiano studiando la popolazione giusta e possano misurare accuratamente se il trattamento sperimentale funziona.^[1]

Prima di tutto, i pazienti devono avere una diagnosi confermata di emofilia B stabilita attraverso test di laboratorio che mostrano carenza di fattore IX. La maggior parte degli studi clinici richiede documentazione dei livelli di attività del fattore IX che rientrano in una categoria di gravità specifica, spesso emofilia B grave o moderata con livelli di fattore IX inferiori al cinque percento della norma.^[4]

La presenza di inibitori deve essere confermata utilizzando il test di Bethesda. Gli studi clinici possono specificare un titolo minimo di inibitore che i pazienti devono avere per iscriversi. Per esempio, uno studio potrebbe richiedere ai pazienti di avere titoli di inibitore superiori a un certo numero di unità Bethesda per garantire che abbiano veramente inibitori clinicamente significativi che interferiscono con il trattamento.^[8]

La storia medica dettagliata è essenziale per la qualificazione agli studi. I ricercatori necessitano di registrazioni che documentano la precedente terapia sostitutiva con fattore IX e lo sviluppo di inibitori. Vogliono sapere quanti episodi emorragici il paziente ha sperimentato, come sono stati trattati questi episodi e se i trattamenti standard erano efficaci. Queste informazioni storiche aiutano a stabilire che il paziente ha inibitori problematici che richiedono nuovi approcci terapeutici.^[8]

I test genetici possono essere richiesti per confermare la specifica mutazione nel gene F9 che causa l’emofilia B. Alcuni studi si concentrano su particolari varianti genetiche, mentre altri possono escludere certe mutazioni. Comprendere la causa genetica esatta aiuta i ricercatori a determinare se un paziente è appropriato per una terapia sperimentale specifica, in particolare per gli studi di terapia genica che mirano a correggere il difetto genetico sottostante.^[2]

È tipicamente richiesto un test di laboratorio completo oltre ai fattori di coagulazione. Questo include emocromi completi per valutare la salute generale, test di funzionalità epatica, test di funzionalità renale e screening per malattie infettive come epatite B, epatite C e HIV. Questi test assicurano che i pazienti siano abbastanza sani da partecipare in sicurezza a uno studio e aiutano a identificare qualsiasi condizione che potrebbe interferire con il trattamento sperimentale o rendere i risultati più difficili da interpretare.^[8]

Alcuni studi clinici possono richiedere la valutazione articolare utilizzando l’esame fisico o l’imaging per documentare lo stato di salute articolare di base. Poiché il sanguinamento ripetuto nelle articolazioni è una complicazione importante dell’emofilia B mal controllata, misurare lo stato articolare all’inizio di uno studio fornisce una base di confronto. I ricercatori possono quindi determinare se il trattamento sperimentale riduce il sanguinamento articolare e previene ulteriori danni articolari.^[4]

Per gli studi che testano nuovi prodotti di fattore IX o agenti che bypassano gli inibitori, i pazienti potrebbero aver bisogno di sottoporsi a studi farmacocinetici. Questi test speciali misurano come il corpo assorbe, distribuisce ed elimina un farmaco nel tempo. I campioni di sangue vengono prelevati in più momenti dopo la somministrazione del trattamento per comprendere quanto a lungo il farmaco rimane nel corpo e quanto rapidamente i livelli di fattore IX aumentano e diminuiscono. Queste informazioni sono cruciali per determinare il miglior programma di dosaggio.^[8]

Il test di gravidanza è obbligatorio per le donne in età fertile che partecipano agli studi clinici, poiché molti trattamenti sperimentali hanno effetti sconosciuti sui feti in sviluppo. Le donne potrebbero dover usare contraccezione affidabile durante tutto il periodo dello studio e per un certo tempo dopo. Un test di gravidanza regolare potrebbe essere richiesto durante lo studio per garantire la sicurezza.^[8]

La documentazione dei farmaci attuali è essenziale per la qualificazione agli studi. I ricercatori devono sapere tutti i farmaci, integratori e prodotti erboristici che un paziente assume perché questi potrebbero interagire con il trattamento sperimentale o influenzare i risultati dello studio. Alcuni studi escludono pazienti che assumono certi farmaci, mentre altri potrebbero richiedere di interrompere o aggiustare le dosi dei trattamenti attuali prima dell’iscrizione.^[8]

Le valutazioni della qualità della vita e i diari di sanguinamento sono spesso richiesti come parte della diagnostica degli studi clinici. I pazienti potrebbero dover completare questionari sui livelli di dolore, capacità di svolgere attività quotidiane, frequenza a scuola o al lavoro e benessere generale. Mantenere registrazioni dettagliate di tutti gli episodi emorragici, incluso quando si verificano, dove accadono e come vengono trattati, fornisce dati preziosi che aiutano i ricercatori a comprendere se il trattamento sperimentale migliora la vita dei pazienti.^[8]