Disturbo linfoproliferativo post-trapianto – Diagnostica – Panoramica delle informazioni e delle ricerche cliniche

La diagnosi del disturbo linfoproliferativo post-trapianto richiede un’attenzione particolare e test specializzati, soprattutto per le persone che hanno ricevuto un trapianto di organo o di cellule staminali. Poiché i sintomi possono essere vaghi e simili ad altre condizioni, i medici devono mantenere un alto livello di sospetto per individuare precocemente questa complicazione rara ma seria.

Introduzione: chi dovrebbe sottoporsi ai test e quando

Chiunque abbia ricevuto un trapianto di organo solido o un trapianto di cellule staminali ematopoietiche (chiamato anche trapianto di midollo osseo) dovrebbe essere consapevole della possibilità di sviluppare un disturbo linfoproliferativo post-trapianto. Questa consapevolezza è particolarmente importante perché il PTLD può manifestarsi in momenti diversi dopo il trapianto, con sintomi che compaiono da pochi mesi fino a diversi anni dopo la procedura.^[1]^[2]

Il momento in cui una persona dovrebbe cercare test diagnostici dipende in gran parte dai sintomi. Alcune persone non manifestano sintomi immediatamente, il che rende importante un monitoraggio regolare. Tuttavia, se hai subito un trapianto e noti febbre persistente, perdita di peso inspiegabile, sudorazioni notturne, mancanza di appetito, stanchezza continua o aree gonfie nel collo, nell’ascella o nell’inguine, dovresti contattare prontamente il tuo medico. Questi segni potrebbero indicare un PTLD o altre complicazioni che richiedono attenzione.^[2]^[9]

Poiché i sintomi del PTLD possono variare notevolmente e possono assomigliare a infezioni comuni o ad altre condizioni meno gravi, i medici devono mantenere quello che viene chiamato “un alto grado di sospetto clinico”. Questo significa che dovrebbero considerare il PTLD come una possibile spiegazione quando i pazienti trapiantati sviluppano determinati sintomi, anche se questi sintomi inizialmente sembrano indicare qualcos’altro. La malattia può presentarsi come localizzata, colpendo solo una zona del corpo, oppure disseminata, il che significa che si è diffusa in più sedi.^[1]

⚠️ Importante

Poiché il PTLD può imitare condizioni benigne e i suoi sintomi possono essere estremamente variabili, la diagnosi precoce dipende sia dalla consapevolezza del paziente che dalla vigilanza del medico. Se hai subito un trapianto e sviluppi sintomi insoliti che persistono, non esitare a cercare una valutazione medica anche se i sintomi sembrano minori.

Metodi diagnostici per identificare il PTLD

Esame fisico e valutazione iniziale

Il processo diagnostico inizia tipicamente con un esame fisico approfondito. Il medico controllerà i linfonodi gonfi (piccole strutture a forma di fagiolo che fanno parte del sistema immunitario) in zone come il collo, le ascelle e l’inguine. Un sintomo comune è il gonfiore indolore di questi linfonodi, anche se i linfonodi ingrossati nel torace o nella pancia potrebbero non essere evidenti finché non crescono abbastanza da causare problemi.^[5]

Se i linfonodi nella pancia sono colpiti, possono causare dolore, vomito, diarrea, stitichezza o perdita di peso. Quando sono coinvolti i linfonodi nel collo o nel torace, possono provocare tosse, difficoltà respiratorie e mancanza di respiro, che possono portare a stanchezza o affaticamento. I medici cercano anche segni che il PTLD abbia colpito organi specifici, poiché possono verificarsi disfunzioni ovunque la malattia si sviluppi.^[9]

Esami del sangue

Gli esami del sangue svolgono un ruolo cruciale nella diagnosi del PTLD. Uno dei primi passi è controllare l’infezione da virus di Epstein-Barr (EBV) nel sangue. Questo è importante perché la maggior parte dei casi di PTLD è associata all’EBV, un virus molto comune che quasi il 90% di tutte le persone porta dall’infanzia o dall’adolescenza. Nei pazienti trapiantati che assumono farmaci che sopprimono il sistema immunitario, questo virus normalmente dormiente può riattivarsi e portare al PTLD.^[2]^[5]

Ulteriori analisi del sangue possono rivelare altri indizi importanti. I risultati di laboratorio potrebbero mostrare conteggi anormalmente bassi di globuli bianchi, globuli rossi e piastrine. Gli esami del sangue possono anche rilevare livelli elevati di sostanze come l’acido urico sierico (un prodotto di scarto dalla disgregazione cellulare) e la lattato deidrogenasi (un enzima rilasciato quando le cellule sono danneggiate), mentre i livelli di calcio potrebbero essere diminuiti. Quando questi risultati compaiono insieme, possono suggerire una condizione chiamata sindrome da lisi tumorale, che si verifica quando le cellule tumorali si disgregano rapidamente.^[9]

Studi di imaging

Diversi test di imaging aiutano i medici a vedere cosa sta succedendo all’interno del corpo. Una TAC (tomografia computerizzata) è comunemente utilizzata per controllare il PTLD nel collo, nel torace o nella pancia. Questo test usa raggi X ed elaborazione computerizzata per creare immagini dettagliate in sezione trasversale del corpo. L’imaging TAC può rivelare linfonodi ingrossati o masse che suggeriscono il PTLD.^[5]^[9]

Una PET (tomografia a emissione di positroni) può anche essere utile nel processo di valutazione. Questo tipo di scansione può mostrare aree con aumentata attività metabolica, che appaiono “PET avide” sulla scansione. Queste aree attive potenzialmente guidano i medici nel decidere dove prelevare campioni di tessuto per ulteriori test. Le PET sono particolarmente utili per vedere se il PTLD si è diffuso a organi come il fegato, le ossa, il midollo osseo o la milza.^[5]^[9]

Se manifesti sintomi neurologici come confusione o debolezza focale (debolezza in una parte specifica del corpo), che potrebbero suggerire che la malattia ha raggiunto il sistema nervoso, il medico potrebbe richiedere una risonanza magnetica del cervello con un colorante speciale chiamato contrasto a base di gadolinio. Questo test fornisce immagini dettagliate delle strutture cerebrali e può aiutare a identificare anomalie.^[9]

Procedure specializzate

Quando sono presenti disturbi addominali, i medici potrebbero eseguire un’endoscopia o una colonscopia. Queste procedure comportano l’inserimento di un tubo flessibile con una telecamera nel sistema digestivo per esaminare il rivestimento dello stomaco, dell’intestino o del colon e cercare segni di PTLD.^[5]

Se sono presenti sintomi respiratori come tosse o mancanza di respiro, potrebbe essere necessaria una procedura per esaminare le vie aeree e i polmoni. Allo stesso modo, se i sintomi neurologici sollevano preoccupazioni sul coinvolgimento del sistema nervoso, può essere eseguita una puntura lombare (chiamata anche rachicentesi). Durante questa procedura, viene prelevata una piccola quantità di liquido che circonda il midollo spinale e testata per i livelli virali di EBV.^[9]

Per i pazienti che hanno subito un trapianto e sviluppano disturbi addominali, il medico potrebbe dover controllare se il PTLD si è diffuso al midollo osseo. Questo richiede un aspirato del midollo osseo (rimozione di un po’ di liquido dal midollo osseo) e una biopsia (prelievo di un piccolo pezzo di tessuto del midollo osseo). Questi campioni vengono poi esaminati al microscopio per segni di malattia.^[5]

Biopsia tissutale: il test definitivo

Il modo definitivo per diagnosticare il PTLD è attraverso una biopsia tissutale. Quando i medici trovano una massa o un linfonodo ingrossato, eseguono una biopsia per rimuovere tessuto da esaminare. Uno specialista guarda poi sottili sezioni di questo tessuto al microscopio, esaminandolo per la presenza, il tipo e la disposizione di cellule pre-cancerose o cancerose caratteristiche del PTLD.^[5]

La biopsia del tessuto coinvolto rivela una neoplasia linfoproliferativa, che significa una crescita anormale di linfociti. La maggior parte delle lesioni mostrerà cellule B maligne (globuli bianchi cancerosi), anche se un numero minore mostrerà problemi delle cellule T. La biopsia aiuta a classificare il PTLD in uno dei quattro tipi principali in base a come le cellule appaiono al microscopio: lesione precoce, PTLD polimorfo, PTLD monomorfo (la forma più comune) o tipo PTLD linfoma di Hodgkin classico (la forma meno comune).^[2]^[9]

Diagnostica per la qualificazione alle sperimentazioni cliniche

Le sperimentazioni cliniche che studiano nuovi trattamenti per il PTLD hanno requisiti specifici per l’arruolamento dei pazienti. Comprendere questi criteri diagnostici è importante per i pazienti che potrebbero essere idonei a partecipare a studi di ricerca che potrebbero offrire accesso a terapie innovative non ancora ampiamente disponibili.

Sulla base dei principali protocolli di sperimentazione clinica, i pazienti tipicamente necessitano di una diagnosi confermata di PTLD attraverso una biopsia tissutale che mostri la malattia linfoproliferativa. La biopsia deve identificare chiaramente se il PTLD è CD20-positivo (il che significa che le cellule B anormali hanno una proteina chiamata CD20 sulla loro superficie), poiché questo influisce sulle opzioni di trattamento in molti studi. La maggior parte degli studi si concentra sul PTLD a cellule B poiché questo è il tipo più comune.^[11]^[12]

Le sperimentazioni cliniche spesso usano quello che viene chiamato l’indice prognostico internazionale (IPI) per valutare il rischio. Questo indice considera vari fattori tra cui l’età, lo stato di salute generale, i livelli di certi enzimi nel sangue, quanto la malattia si è diffusa e se sono colpiti organi al di fuori del sistema linfatico. Avere tre o più fattori di rischio IPI tipicamente colloca un paziente in una categoria ad alto rischio. Questa stratificazione del rischio aiuta a determinare quali pazienti potrebbero beneficiare maggiormente di certi approcci terapeutici studiati negli studi.^[12]

L’arruolamento negli studi richiede anche documentazione sul fatto che il PTLD sia associato al virus di Epstein-Barr, poiché il PTLD EBV-positivo e EBV-negativo possono rispondere in modo diverso ai trattamenti. Circa il 60% all’80% dei casi di PTLD è collegato all’infezione da EBV, mentre circa il 23% si verifica senza coinvolgimento di EBV. Alcuni studi si concentrano specificamente sulla malattia EBV-positiva perché stanno testando terapie dirette contro il virus.^[1]^[8]^[11]

Gli studi di imaging, in particolare le TAC e le PET, sono requisiti standard per la partecipazione agli studi. Questi stabiliscono misurazioni di base dell’estensione della malattia prima che inizi il trattamento e forniscono punti di riferimento per valutare se le terapie sperimentali stanno funzionando. I ricercatori devono sapere con precisione dove si trova la malattia e quanto è attiva all’inizio dello studio.^[11]

Gli esami del sangue che controllano la salute generale, la funzione degli organi e i conteggi delle cellule del sangue sono essenziali per la qualificazione agli studi. I ricercatori devono assicurarsi che i partecipanti siano abbastanza sani da tollerare i trattamenti sperimentali studiati. I test potrebbero includere emocromi completi, test della funzionalità epatica e renale e misurazioni di vari valori chimici del sangue.^[11]

⚠️ Importante

Se sei interessato a partecipare a una sperimentazione clinica per il PTLD, discutine con il tuo team sanitario all’inizio del tuo percorso di trattamento. Possono aiutarti a determinare se soddisfi i criteri di idoneità e metterti in contatto con appropriate opportunità di ricerca. Le sperimentazioni cliniche possono offrire accesso a nuove terapie promettenti non ancora ampiamente disponibili.

Prognosi e tasso di sopravvivenza

Prognosi

Le prospettive per i pazienti con disturbo linfoproliferativo post-trapianto dipendono da diversi fattori. I pazienti con forme meno aggressive o policlonali di PTLD tendono a rispondere più favorevolmente al trattamento rispetto a quelli che hanno una malattia clinicamente aggressiva. Il tipo di PTLD è molto importante—le lesioni precoci e i tipi polimorfici generalmente hanno risultati migliori rispetto al PTLD monomorfo, che è la forma più comune.^[12]

Anche il momento è importante per la prognosi. Il PTLD precoce, che si verifica nei primi 12-24 mesi dopo il trapianto, può comportarsi in modo diverso dal PTLD tardivo, che appare 5-10 anni dopo la procedura. La risposta al trattamento iniziale, in particolare la riduzione dei farmaci immunosoppressori, influenza fortemente i risultati. Alcuni pazienti raggiungono la remissione completa quando al loro sistema immunitario viene permesso di riprendersi, mentre altri richiedono terapie più intensive.^[8]^[12]

La stratificazione del rischio utilizzando l’indice prognostico internazionale aiuta a prevedere i risultati. I pazienti con meno di tre fattori di rischio IPI che rispondono bene alla terapia iniziale generalmente hanno prospettive a lungo termine migliori. Al contrario, i risultati rimangono impegnativi per i pazienti ad alto rischio o per coloro la cui malattia non risponde ai trattamenti di prima linea. La presenza o l’assenza di infezione da virus di Epstein-Barr influisce anche sulla prognosi, con alcune evidenze che suggeriscono comportamenti diversi della malattia tra casi EBV-positivi ed EBV-negativi.^[11]

Una considerazione importante è che il PTLD può tornare anche dopo un trattamento di successo. I medici sottolineano la necessità di monitoraggio a lungo termine e cure di follow-up. I pazienti che entrano in remissione completa richiedono ancora una sorveglianza regolare per rilevare precocemente eventuali segni di recidiva della malattia, quando può essere più gestibile.^[2]

Tasso di sopravvivenza

Le statistiche specifiche di sopravvivenza per il PTLD variano a seconda delle caratteristiche della malattia e della risposta al trattamento. La ricerca indica che circa il 25% dei pazienti non richiede chemioterapia perché la loro malattia risponde ad approcci meno intensivi come la riduzione dell’immunosoppressione o l’immunoterapia da sola. Per questi pazienti, i risultati tendono ad essere più favorevoli.^[11]

Tuttavia, quando è necessaria la chemioterapia, il trattamento comporta rischi significativi. Gli studi hanno riportato tassi di mortalità associati al trattamento chemioterapico intensivo, con una importante sperimentazione clinica che ha documentato un tasso di mortalità correlata al trattamento dell’11% e un tasso del 9% di eventi avversi abbastanza gravi da interrompere la chemioterapia. Queste cifre evidenziano il delicato equilibrio che i medici devono trovare tra trattare la malattia in modo aggressivo ed evitare complicazioni legate al trattamento in pazienti che hanno già sistemi immunitari indeboliti.^[12]

Nel complesso, la prognosi rimane impegnativa per alcuni gruppi di pazienti. Coloro con caratteristiche ad alto rischio o coloro che non rispondono ai trattamenti iniziali affrontano risultati particolarmente difficili. Questa realtà ha spinto la ricerca verso nuove terapie, incluse immunoterapie adottive che potrebbero offrire nuove speranze per i pazienti con malattia refrattaria.^[11]

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