I disturbi dell’ossidazione degli acidi grassi sono un gruppo di malattie ereditarie rare che impediscono al corpo di scomporre correttamente i grassi per produrre energia, potenzialmente colpendo diversi organi e sistemi nel corso della vita.

Comprendere i disturbi dell’ossidazione degli acidi grassi

I disturbi dell’ossidazione degli acidi grassi sono condizioni genetiche che influenzano il modo in cui il corpo elabora e utilizza i grassi come fonte di energia. Questi disturbi si verificano quando determinati enzimi—proteine speciali che aiutano le reazioni chimiche a verificarsi nel corpo—sono assenti o non funzionano correttamente. Senza questi enzimi, il corpo non può scomporre adeguatamente i grassi immagazzinati nei tessuti o ottenuti dal cibo, lasciandolo incapace di produrre l’energia necessaria per le normali funzioni corporee.^[1]

I grassi, chiamati anche lipidi, sono una delle fonti di energia più importanti del corpo. Il corpo scompone e ricostruisce costantemente le sue riserve di grasso per bilanciare le esigenze energetiche con il cibo disponibile. Quando il glucosio, la principale fonte di energia del corpo, si esaurisce—come durante il sonno, il digiuno, la malattia o l’esercizio fisico—il corpo si rivolge naturalmente a bruciare i grassi come carburante. Per le persone con disturbi dell’ossidazione degli acidi grassi, questo sistema energetico di riserva non funziona correttamente, il che può portare a gravi problemi di salute.^[1]

Questi disturbi sono ereditati dai genitori secondo uno schema specifico. Entrambi i genitori di un bambino affetto portano una copia di un gene anomalo, ma tipicamente non hanno il disturbo loro stessi. Poiché sono generalmente necessarie due copie del gene anomalo perché il disturbo si manifesti, questo è chiamato un modello di ereditarietà autosomica recessiva.^[1]

Epidemiologia

I disturbi dell’ossidazione degli acidi grassi sono condizioni rare, ma la loro frequenza varia a seconda del tipo specifico e della popolazione studiata. La deficienza di acil-CoA deidrogenasi a catena media, comunemente nota come MCADD, è uno dei più comuni disturbi ereditari del metabolismo, particolarmente tra le persone di discendenza nordeuropea.^[1]

L’incidenza cumulativa di tutti i disturbi dell’ossidazione degli acidi grassi combinati è stata stimata variare da circa 1 su 6.500 a 1 su 110.000 nascite.^[2] Più specificamente, la MCADD colpisce circa 1 su 10.000 nascite, mentre la deficienza di acil-CoA deidrogenasi a catena molto lunga (VLCAD) colpisce approssimativamente 1 su 85.000 nascite.^[14] La deficienza di 3-idrossiacil-CoA deidrogenasi a catena lunga (LCHAD) si verifica in circa 1 su 250.000 nascite, e la deficienza di proteina trifunzionale colpisce circa 1 su 750.000 nascite.^[14]

Questi disturbi possono colpire chiunque indipendentemente dal sesso o dall’origine etnica, sebbene certi tipi mostrino una prevalenza più alta in popolazioni specifiche. La maggior parte di questi disturbi inizia a mostrare sintomi durante l’infanzia, ma alcuni potrebbero non diventare evidenti fino a più tardi nell’infanzia, nell’adolescenza o persino nell’età adulta.^[1]

Cause

I disturbi dell’ossidazione degli acidi grassi sono causati da cambiamenti, o mutazioni, nei geni che forniscono le istruzioni per produrre gli enzimi coinvolti nella scomposizione dei grassi. Questi cambiamenti genetici impediscono agli enzimi di funzionare correttamente o di essere prodotti del tutto. I geni affetti vengono trasmessi dai genitori ai loro figli.^[4]

Quando i genitori trasmettono geni difettosi ai loro figli, il corpo del bambino non può produrre l’enzima specifico necessario per scomporre certi tipi di acidi grassi. L’enzima più comunemente carente è l’acil-CoA deidrogenasi a catena media (MCAD). Altre carenze enzimatiche includono l’acil-CoA deidrogenasi a catena corta (SCAD), la 3-idrossiacil-CoA deidrogenasi a catena lunga (LCHAD), l’acil-CoA deidrogenasi a catena molto lunga (VLCAD), e la proteina trifunzionale mitocondriale (TFP). Carenze aggiuntive possono colpire enzimi e proteine di trasporto coinvolti nel sistema della carnitina, che aiuta a spostare gli acidi grassi nelle parti delle cellule dove vengono scomposti.^[1]

Poiché gli enzimi necessari sono assenti o carenti, il corpo non può completare il processo di ossidazione degli acidi grassi—la scomposizione dei grassi per produrre energia. Questo lascia il corpo a corto di energia durante i momenti in cui deve fare affidamento sui grassi come carburante. Allo stesso tempo, i prodotti di degradazione come l’acil-CoA iniziano ad accumularsi nel sangue e nei tessuti, il che può essere tossico per gli organi e i sistemi in tutto il corpo.^[1]

Fattori di rischio

Il principale fattore di rischio per sviluppare un disturbo dell’ossidazione degli acidi grassi è avere due genitori che portano ciascuno una copia del gene anomalo. Se entrambi i genitori sono portatori, c’è una probabilità del 25 percento ad ogni gravidanza che il loro bambino erediti due copie anomale e abbia il disturbo. C’è una probabilità del 50 percento che il bambino sia un portatore come i genitori, e una probabilità del 25 percento che il bambino erediti due copie normali del gene.^[1]

Certe origini etniche possono comportare rischi più elevati per tipi specifici di disturbi dell’ossidazione degli acidi grassi. Per esempio, la MCADD è più comune nelle persone di discendenza nordeuropea.^[1]

Mentre la mutazione genetica è presente dalla nascita, certe situazioni possono scatenare sintomi o peggiorare la condizione. Queste situazioni scatenanti includono periodi prolungati senza mangiare, che esauriscono altre fonti di energia e costringono il corpo a cercare di utilizzare i grassi. Malattia, febbre, infezione e aumento dell’attività fisica o esercizio possono anche aumentare le richieste energetiche del corpo e scatenare sintomi. Durante questi momenti, il corpo ha bisogno di più energia del solito, e l’incapacità di scomporre i grassi diventa più problematica.^[1]

Sintomi

I sintomi dei disturbi dell’ossidazione degli acidi grassi possono variare ampiamente a seconda di quale enzima specifico è colpito, quanto grave è la carenza, e l’età della persona quando i sintomi appaiono. I sintomi tipicamente si sviluppano quando il corpo ha bisogno di fare affidamento sui grassi per l’energia ma non può farlo efficacemente.^[2]

Nella deficienza di acil-CoA deidrogenasi a catena media (MCADD), i sintomi di solito si sviluppano dopo 2-3 mesi di età. I bambini hanno maggiori probabilità di sviluppare sintomi se rimangono senza cibo per un periodo di tempo o hanno un bisogno aumentato di calorie a causa di esercizio o malattia. Il livello di zucchero nel sangue, chiamato glucosio, scende significativamente—una condizione nota come ipoglicemia. Questo calo di zucchero nel sangue causa confusione o persino coma. I bambini possono diventare deboli e possono avere vomito o convulsioni. Nel tempo, i bambini possono sviluppare ritardo nello sviluppo mentale e fisico, un fegato ingrossato, debolezza del muscolo cardiaco e un battito cardiaco irregolare. Nei casi gravi, può verificarsi morte improvvisa.^[1]

La deficienza di 3-idrossiacil-CoA deidrogenasi a catena lunga (LCHAD) causa sintomi simili alla MCADD. Le persone possono anche sviluppare un progressivo deterioramento della struttura e della funzione del muscolo cardiaco, chiamato cardiomiopatia, così come danni ai nervi delle mani e dei piedi, e funzione epatica anormale. Quando i bambini con LCHAD si sforzano, come durante l’esercizio, il tessuto muscolare può essere distrutto—una condizione chiamata rabdomiolisi. I muscoli danneggiati rilasciano una proteina chiamata mioglobina, che rende l’urina marrone o sanguinolenta, una condizione nota come mioglobinuria.^[1]

I sintomi comuni in molti tipi di disturbi dell’ossidazione degli acidi grassi includono estrema sonnolenza, cambiamenti comportamentali, umore irritabile, scarso appetito, febbre, nausea, diarrea e vomito. Alcune persone sperimentano un cuore ingrossato, debolezza muscolare e insufficienza cardiaca. A riposo, alcuni individui possono avere ritmi cardiaci irregolari, incluse varie forme di battito cardiaco accelerato o, più raramente, disturbi della conduzione o battito cardiaco lento.^[5]

I disturbi dell’ossidazione degli acidi grassi a catena lunga possono causare sia sintomi acuti che si sviluppano improvvisamente sia sintomi cronici che si sviluppano nel tempo. I sintomi acuti di solito appaiono durante la malattia o dopo aver saltato un pasto, ma possono anche verificarsi spontaneamente o in modo imprevedibile. I sintomi cronici si sviluppano nel corso di mesi o anni e possono essere provocati o peggiorati dal digiuno, dalla malattia, dall’esercizio prolungato o dallo stress fisiologico.^[17]

Prevenzione

Poiché i disturbi dell’ossidazione degli acidi grassi sono condizioni genetiche ereditarie, non possono essere prevenuti. Tuttavia, la diagnosi precoce attraverso lo screening neonatale può aiutare a prevenire complicazioni gravi. Tutti gli stati negli Stati Uniti richiedono che i neonati vengano sottoposti a screening per la MCADD con un esame del sangue, e molti effettuano screening anche per altri disturbi dell’ossidazione degli acidi grassi.^[1]

Per gli individui diagnosticati con un disturbo dell’ossidazione degli acidi grassi, prevenire episodi sintomatici e complicazioni richiede una gestione attenta. La misura preventiva più importante è evitare il digiuno. I bambini devono mangiare spesso e non dovrebbero mai saltare i pasti. Per i neonati, questo significa nutrirsi ogni poche ore, anche durante la notte in alcuni casi. I genitori potrebbero dover impostare sveglie per svegliare il bambino per le poppate notturne.^[1]

Durante la malattia, quando l’appetito può essere scarso o si verifica vomito, è fondamentale mantenere l’apporto calorico. Le famiglie dovrebbero avere un piano di emergenza che include sapere quando contattare il proprio medico e quando andare in ospedale per la somministrazione di glucosio endovenoso. Alcune famiglie tengono forniture di emergenza a casa, come bevande ad alto contenuto calorico o amido di mais, che possono aiutare a mantenere i livelli di zucchero nel sangue.^[1]

La gestione dietetica è essenziale per la prevenzione. Le persone con disturbi dell’ossidazione degli acidi grassi tipicamente hanno bisogno di consumare una dieta ricca di carboidrati e povera di grassi. Coloro che hanno disturbi dell’ossidazione degli acidi grassi a catena lunga possono aver bisogno di restrizioni dietetiche ancora più specifiche, inclusa la limitazione dei grassi a catena lunga e l’integrazione con olio di trigliceridi a catena media. Alcuni individui beneficiano anche dell’integrazione con carnitina, un aminoacido che aiuta a trasportare gli acidi grassi, sebbene questo debba essere fatto sotto supervisione medica.^[2]

Per alcune persone, specialmente quelle con MCADD, l’amido di mais può essere somministrato prima di coricarsi per aiutare a prevenire che i livelli di glucosio nel sangue scendano troppo bassi durante il digiuno notturno. L’amido di mais è un carboidrato complesso che viene digerito lentamente, fornendo un rilascio costante di glucosio durante tutta la notte.^[1]

Fisiopatologia

Per comprendere i disturbi dell’ossidazione degli acidi grassi, aiuta sapere come il corpo utilizza normalmente i grassi per l’energia. Quando il corpo ha bisogno di energia e ha esaurito il glucosio disponibile, rilascia acidi grassi dalle riserve di grasso nel tessuto adiposo. Questi acidi grassi viaggiano attraverso il flusso sanguigno verso le cellule che hanno bisogno di energia, particolarmente nel fegato, nel cuore e nei muscoli.^[2]

All’interno delle cellule, gli acidi grassi devono entrare nei mitocondri, che sono piccole strutture spesso chiamate le centrali elettriche della cellula perché producono energia. Gli acidi grassi a catena corta e media possono entrare nei mitocondri direttamente. Tuttavia, gli acidi grassi a catena lunga richiedono un sistema di trasporto speciale che coinvolge tre enzimi o proteine di trasporto e una sostanza chiamata carnitina. Questo sistema sposta gli acidi grassi a catena lunga attraverso la membrana mitocondriale.^[12]

Una volta all’interno dei mitocondri, gli acidi grassi subiscono un processo chiamato beta-ossidazione. Questo processo coinvolge un ciclo di quattro passaggi chimici che rimuovono ripetutamente unità di due carboni dalla catena di acidi grassi. Enzimi diversi lavorano su catene di acidi grassi di lunghezze diverse—molto lunghe, lunghe, medie e corte. Ogni ciclo di beta-ossidazione produce molecole che alimentano un altro processo di produzione di energia chiamato ciclo dell’acido tricarbossilico (chiamato anche ciclo di Krebs). Il risultato finale è la produzione di energia sotto forma di ATP, che le cellule usano per alimentare le loro attività.^[2]

Nei disturbi dell’ossidazione degli acidi grassi, enzimi specifici in questo processo sono assenti o non funzionano correttamente. Quando un enzima è carente, il processo di scomposizione degli acidi grassi si ferma a quel passaggio. Questo crea due problemi principali. Primo, il corpo non può produrre abbastanza energia dai grassi, il che può portare a livelli di zucchero nel sangue pericolosamente bassi perché il fegato non può produrre abbastanza glucosio dal grasso. Questa mancanza di energia colpisce particolarmente gli organi con elevate richieste energetiche, come il cervello, il cuore e i muscoli.^[4]

Secondo, gli acidi grassi parzialmente scomposti e i loro sottoprodotti si accumulano nel sangue e nei tessuti. Queste sostanze che si accumulano, come i composti acil-CoA, possono essere tossiche per gli organi. L’accumulo può danneggiare il fegato, causandone l’ingrossamento e il funzionamento inadeguato. Può danneggiare il muscolo cardiaco, portando a cardiomiopatia e battiti cardiaci irregolari. Può anche danneggiare i muscoli scheletrici, causando debolezza e potenzialmente rabdomiolisi.^[1]

Durante i periodi di aumento della domanda energetica o diminuzione dell’apporto—come malattia, esercizio prolungato o digiuno—il corpo cerca più intensamente di scomporre i grassi per l’energia. Nelle persone con disturbi dell’ossidazione degli acidi grassi, questa richiesta aumentata rivela più chiaramente il difetto sottostante, portando a crisi acute caratterizzate da zucchero nel sangue gravemente basso con livelli insolitamente bassi di chetoni (una condizione chiamata ipoglicemia ipochetotica), alti livelli di ammoniaca nel sangue e complicazioni potenzialmente letali.^[2]

In alcuni tipi di disturbi dell’ossidazione degli acidi grassi, come LCHAD e deficienza di proteina trifunzionale, si verificano complicazioni aggiuntive. Queste possono includere danni alla retina dell’occhio, portando a problemi di vista, e danni ai nervi periferici, causando neuropatia periferica con intorpidimento, formicolio o dolore nelle mani e nei piedi. Queste complicazioni sembrano essere correlate alle specifiche interruzioni metaboliche causate da queste particolari carenze enzimatiche.^[13]