Il deficit di biotinidasi è una condizione ereditaria in cui l’organismo non riesce a riciclare correttamente la biotina, una vitamina essenziale per trasformare il cibo in energia. Quando viene individuato precocemente attraverso lo screening neonatale e trattato con semplici integratori quotidiani di biotina, i bambini con questa condizione possono svilupparsi completamente normalmente, evitando gravi complicazioni che altrimenti potrebbero colpire cervello, vista, udito e crescita generale.

Comprendere il Deficit di Biotinidasi

Il deficit di biotinidasi è un disturbo genetico che influenza il modo in cui l’organismo gestisce una vitamina chiamata biotina, conosciuta anche come vitamina B7 o vitamina H. Questa vitamina svolge un ruolo cruciale nell’aiutare il corpo a convertire proteine, grassi e carboidrati dal cibo in energia utilizzabile dalle cellule. Normalmente, l’organismo ricicla la biotina attraverso un enzima chiamato biotinidasi, ma nelle persone con questa condizione questo enzima non funziona correttamente o manca completamente.^[1]

La condizione si presenta in due forme. Il deficit profondo di biotinidasi è il tipo più grave, in cui l’attività enzimatica scende al di sotto del 10 percento dei livelli normali. Questa forma può causare seri problemi di salute se non trattata. Il deficit parziale di biotinidasi è più lieve, con un’attività enzimatica compresa tra il 10 e il 30 percento del normale. Le persone con la forma parziale possono manifestare sintomi solo durante periodi di stress, come quando hanno un’infezione o una malattia.^[2]

Senza un enzima biotinidasi funzionante a sufficienza, il corpo non può riciclare efficacemente la biotina. Questo crea una carenza di biotina libera, di cui diversi enzimi importanti hanno bisogno per funzionare. Queste carbossilasi biotina-dipendenti includono quattro enzimi chiave che aiutano a elaborare gli aminoacidi, scomporre certi grassi e aiutare l’organismo a produrre glucosio per l’energia. Quando questi enzimi non possono funzionare correttamente, prodotti di scarto tossici possono accumularsi nel corpo, portando ai vari sintomi associati alla condizione.^[5]

Epidemiologia

Il deficit di biotinidasi colpisce approssimativamente 1 neonato su 60.000 in tutto il mondo, rendendolo una condizione genetica rara. Questo numero include sia le forme profonde che parziali del disturbo combinate.^[1] Negli Stati Uniti in particolare, si stima che meno di 70 bambini nascano ogni anno con qualche forma di questa condizione, evidenziando quanto sia poco comune.^[8]

La condizione colpisce persone di tutti i background etnici e di tutte le regioni geografiche. Non sembra esserci una differenza significativa nella frequenza con cui si verifica tra maschi e femmine. Poiché il deficit di biotinidasi viene ereditato secondo uno schema genetico specifico, può verificarsi in qualsiasi famiglia, anche se è più probabile che appaia in famiglie in cui i genitori sono consanguinei o provengono da popolazioni con tassi più elevati di portatori.^[1]

Il riconoscimento del deficit di biotinidasi come problema di salute pubblica è cresciuto significativamente da quando i programmi di screening neonatale hanno iniziato a testarlo. Molte regioni ora includono questa condizione nei loro pannelli di screening neonatale di routine, il che ha aiutato a identificare i casi più precocemente e migliorato gli esiti per i bambini colpiti. Questa individuazione precoce attraverso lo screening ha anche aiutato i ricercatori a comprendere meglio quanto sia davvero comune la condizione.^[8]

Cause

Il deficit di biotinidasi è causato da mutazioni nel gene BTD, che fornisce le istruzioni per produrre l’enzima biotinidasi. Questo gene si trova sui cromosomi umani e contiene il progetto di cui il corpo ha bisogno per produrre una biotinidasi correttamente funzionante. Quando si verificano mutazioni in questo gene, possono ridurre o eliminare completamente l’attività dell’enzima.^[1]

La condizione segue un modello di ereditarietà autosomica recessiva. Questo significa che un bambino deve ereditare due copie del gene BTD mutato—una da ciascun genitore—per sviluppare la condizione. I genitori che portano ciascuno una copia mutata sono chiamati portatori, e tipicamente non mostrano alcun segno della condizione stessi perché hanno ancora una copia funzionante del gene che produce abbastanza enzima per una funzione normale.^[1]

Quando entrambi i genitori sono portatori, c’è una probabilità del 25 percento con ogni gravidanza che il loro bambino erediti entrambi i geni mutati e abbia il deficit di biotinidasi. C’è una probabilità del 50 percento che il bambino sia un portatore come i genitori, e una probabilità del 25 percento che il bambino erediti due copie normali del gene. La consulenza genetica può aiutare le famiglie a comprendere questi rischi e prendere decisioni informate sulla pianificazione familiare e sui test.^[1]

Fattori di Rischio

Il fattore di rischio principale per il deficit di biotinidasi è avere genitori che portano entrambi una copia mutata del gene BTD. Poiché i portatori tipicamente non hanno sintomi, molti genitori non sanno di portare la mutazione fino a quando non hanno un bambino diagnosticato con la condizione o si sottopongono a screening per portatori. Le famiglie con una storia nota di deficit di biotinidasi nelle generazioni precedenti sono a rischio più elevato, poiché lo stato di portatore può diffondersi nella famiglia.^[1]

I bambini nati da genitori che sono consanguinei, come cugini, hanno un rischio maggiore di ereditare due copie dello stesso gene mutato perché i genitori hanno maggiori probabilità di condividere un patrimonio genetico simile. Questo è il motivo per cui la consanguineità aumenta il rischio di molte condizioni autosomiche recessive, incluso il deficit di biotinidasi.^[1]

Alcune popolazioni etniche o geografiche possono avere tassi di portatori leggermente più elevati per specifiche mutazioni del gene BTD, sebbene la condizione possa verificarsi in qualsiasi popolazione. Una volta che un bambino nasce con deficit di biotinidasi, i fratelli hanno una probabilità del 25 percento di avere anche loro la condizione con ogni gravidanza, poiché entrambi i genitori sono portatori confermati. I test genetici possono determinare se i fratelli sono colpiti, portatori o hanno due copie normali del gene.^[1]

Sintomi

Nei bambini con deficit profondo di biotinidasi che non vengono trattati, i sintomi tipicamente iniziano a comparire tra una settimana e dieci anni di età, anche se più comunemente emergono nei primi mesi di vita. La gamma e la gravità dei sintomi possono variare considerevolmente tra gli individui, ma i primi segni spesso coinvolgono il sistema nervoso e la pelle.^[2]

Le convulsioni sono tra i sintomi più comuni e preoccupanti. Queste possono variare da episodi lievi a convulsioni gravi difficili da controllare con i farmaci anticonvulsivanti standard. Le convulsioni si verificano perché l’accumulo di sostanze tossiche nel corpo influenza la normale funzione cerebrale. Molti neonati sviluppano anche ipotonia, il che significa che hanno un tono muscolare debole e appaiono flaccidi o hanno difficoltà a tenere su la testa o a stare seduti.^[2]

I problemi della pelle e dei capelli sono caratteristiche distintive del deficit di biotinidasi. I bambini colpiti spesso sviluppano un’eruzione cutanea rossa e squamosa distintiva che può andare e venire o persistere nel tempo. L’alopecia, o perdita di capelli, è anche comune, e i bambini possono perdere capelli sul cuoio capelluto, sopracciglia e ciglia. Questi cambiamenti della pelle e dei capelli si verificano perché gli enzimi che hanno bisogno di biotina per funzionare correttamente sono coinvolti nel mantenimento della salute della pelle e dei follicoli piliferi.^[1]

I problemi di vista e udito possono svilupparsi se la condizione non viene trattata. L’atrofia ottica, che è un danno al nervo ottico, può portare alla perdita della vista. La perdita dell’udito può verificarsi gradualmente e può variare da lieve a profonda. Questi problemi sensoriali si verificano perché i nervi che trasmettono segnali per la vista e l’udito sono particolarmente vulnerabili ai disturbi metabolici causati dalla carenza di biotina.^[2]

Problemi con il movimento e l’equilibrio, conosciuti come atassia, colpiscono frequentemente i bambini non trattati. Possono avere difficoltà a camminare, sperimentare movimenti instabili o avere scarsa coordinazione. I ritardi dello sviluppo sono anche comuni, con bambini che raggiungono traguardi come sedersi, camminare e parlare più tardi del previsto. Questi problemi di sviluppo derivano dagli effetti dello squilibrio metabolico sul cervello e il sistema nervoso in via di sviluppo.^[2]

Problemi respiratori, inclusa difficoltà a respirare o episodi di respirazione rapida, possono verificarsi in alcuni bambini. Gli individui colpiti possono anche sviluppare infezioni fungine ricorrenti chiamate candidosi, che spesso appaiono come macchie bianche in bocca (mughetto) o eruzioni da pannolino che non rispondono ai trattamenti tipici. Questi sintomi legati al sistema immunitario suggeriscono che la carenza di biotina influenza anche la capacità del corpo di combattere certe infezioni.^[1]

I bambini con deficit parziale di biotinidasi possono sperimentare versioni più lievi di questi sintomi, oppure possono rimanere senza sintomi a meno che non affrontino stress fisico da malattia o infezione. Durante questi periodi stressanti, potrebbero sviluppare ipotonia temporanea, eruzioni cutanee o perdita di capelli che migliorano una volta che lo stress passa.^[2]

Negli adolescenti e negli adulti che non sono stati diagnosticati, la condizione può presentarsi in modo diverso. Questi individui spesso sviluppano problemi al midollo spinale chiamati mielopatia e danni al nervo ottico. Poiché i loro sintomi possono assomigliare alla sclerosi multipla, a volte vengono inizialmente diagnosticati erroneamente. La maggior parte sperimenta un miglioramento significativo una volta che inizia l’integrazione di biotina, anche dopo anni di sintomi.^[2]

Prevenzione

Poiché il deficit di biotinidasi è una condizione genetica ereditaria, non può essere prevenuto nel senso tradizionale. Tuttavia, l’individuazione precoce e il trattamento possono prevenire lo sviluppo di tutti i sintomi, motivo per cui i programmi di screening neonatale sono così preziosi. In molte regioni, il test per il deficit di biotinidasi fa ora parte dello screening neonatale di routine, utilizzando un piccolo campione di sangue prelevato dal tallone del bambino poco dopo la nascita.^[8]

Le famiglie con una storia nota di deficit di biotinidasi possono richiedere consulenza genetica prima o durante la gravidanza. I consulenti genetici possono valutare il rischio di avere un bambino con la condizione e discutere le opzioni per il test dei portatori. Se entrambi i genitori sono confermati portatori, possono prendere decisioni informate sulla pianificazione familiare e prepararsi per potenziali necessità di gestione se scelgono di avere figli.^[1]

Il test prenatale è disponibile per le famiglie ad alto rischio, tipicamente quando entrambi i genitori sono portatori noti o quando un bambino precedente è stato diagnosticato con deficit di biotinidasi. Questo test può essere eseguito attraverso procedure come l’amniocentesi o il prelievo dei villi coriali, che analizzano le cellule fetali per determinare se il bambino ha ereditato due copie mutate del gene BTD.^[8]

Per gli individui già diagnosticati con deficit di biotinidasi, la prevenzione si concentra sull’evitare complicazioni attraverso un trattamento costante. Assumere gli integratori di biotina prescritti quotidianamente come indicato previene lo sviluppo di tutti i sintomi associati alla condizione. Saltare dosi o interrompere il trattamento può portare allo sviluppo di sintomi, quindi mantenere una routine di integrazione affidabile è essenziale.^[7]

Alcune situazioni possono aumentare il fabbisogno di biotina o influenzare lo stato della biotina, anche nelle persone senza deficit di biotinidasi. Per gli individui con la condizione, essere consapevoli di questi fattori è importante. Malattia, infezione o altri stress fisici possono temporaneamente aumentare i requisiti di biotina, anche se l’integrazione regolare di solito fornisce un margine adeguato. Alcuni farmaci possono influenzare i livelli di biotina o la funzione enzimatica, quindi discutere tutti i farmaci con i fornitori di assistenza sanitaria è consigliabile.^[2]

Fisiopatologia

Comprendere cosa accade nel corpo quando la biotinidasi non funziona correttamente aiuta a spiegare perché si verificano i sintomi. La biotina è una vitamina B idrosolubile che funziona come coenzima essenziale per quattro specifici enzimi carbossilasi nel corpo. Questi enzimi sono la piruvato carbossilasi, la propionil-CoA carbossilasi, la beta-metilcrotonil-CoA carbossilasi e l’acetil-CoA carbossilasi. Ciascuno di questi enzimi svolge un ruolo vitale in diverse vie metaboliche.^[5]

In circostanze normali, la biotina si attacca a questi enzimi carbossilasi per aiutarli a funzionare. Una volta che questi enzimi completano il loro lavoro, il compito della biotinidasi è di liberare la biotina in modo che possa essere riciclata e utilizzata di nuovo. Questo sistema di riciclaggio è notevolmente efficiente—il corpo può riutilizzare le stesse molecole di biotina molte volte. La biotina alimentare da cibi come uova, fegato e latte integra questa biotina riciclata, ma il processo di riciclaggio è la fonte primaria di biotina disponibile del corpo.^[1]

Quando l’attività della biotinidasi è gravemente ridotta o assente, la biotina rimane legata alle proteine e non può essere liberata per il riutilizzo. La riserva di biotina libera disponibile del corpo si esaurisce gradualmente. Man mano che i livelli di biotina libera diminuiscono, i quattro enzimi carbossilasi che dipendono dalla biotina non possono funzionare correttamente. Questo crea quella che viene chiamata carenza multipla di carbossilasi perché diversi enzimi carbossilasi sono colpiti simultaneamente.^[1]

La funzione compromessa di queste carbossilasi ha effetti a cascata su tutto il metabolismo. La piruvato carbossilasi è cruciale per produrre glucosio attraverso un processo chiamato gluconeogenesi. Quando questo enzima non funziona bene, il corpo fatica a mantenere normali livelli di zucchero nel sangue, particolarmente durante il digiuno o la malattia. La propionil-CoA carbossilasi e la beta-metilcrotonil-CoA carbossilasi sono coinvolte nella scomposizione di certi aminoacidi e acidi grassi a catena dispari. Quando questi enzimi sono compromessi, prodotti di degradazione tossici possono accumularsi.^[5]

Queste sostanze tossiche accumulate includono acidi organici che rendono il sangue troppo acido, una condizione chiamata acidosi metabolica. Il cervello e il sistema nervoso sono particolarmente sensibili sia all’acidosi che all’accumulo di metaboliti tossici. Questo spiega perché i sintomi neurologici come convulsioni, ritardi dello sviluppo e problemi con il movimento sono così prominenti nel deficit di biotinidasi non trattato.^[5]

I cambiamenti della pelle e dei capelli si verificano perché gli enzimi biotina-dipendenti sono anche coinvolti nella sintesi degli acidi grassi necessari per la crescita sana della pelle e dei capelli. I problemi di udito e vista derivano da danni alle cellule nervose specializzate nelle orecchie e negli occhi che sono particolarmente vulnerabili ai disturbi metabolici. I cambiamenti del sistema immunitario che portano a una maggiore suscettibilità alle infezioni fungine possono essere correlati al ruolo della biotina nel supportare la normale funzione immunitaria, anche se i meccanismi esatti sono ancora in fase di studio.^[1]

Ciò che rende il deficit di biotinidasi particolarmente trattabile è che l’integrazione con biotina libera bypassa completamente il problema del riciclaggio. Quando grandi quantità di biotina libera vengono fornite attraverso integratori orali, diventa disponibile biotina sufficiente per mantenere gli enzimi carbossilasi funzionanti, anche se il sistema di riciclaggio non sta funzionando. Questo è il motivo per cui l’integrazione di biotina è così efficace nel prevenire e trattare i sintomi. Il dosaggio di biotina necessario è molto più alto delle normali quantità alimentari, ma poiché la biotina è idrosolubile, le quantità in eccesso vengono escrete in modo sicuro nelle urine piuttosto che accumularsi a livelli tossici.^[7]

Nelle persone con deficit profondo di biotinidasi, l’attività enzimatica è inferiore al 10 percento del normale, il che significa che il sistema di riciclaggio è gravemente compromesso. Nella carenza parziale, dove l’attività enzimatica è tra il 10 e il 30 percento del normale, il sistema di riciclaggio funziona in qualche modo, motivo per cui questi individui possono sviluppare sintomi solo durante periodi di aumentato stress metabolico quando le richieste di biotina superano temporaneamente ciò che il riciclaggio limitato può fornire.^[1]