La coagulopatia è un disturbo complesso del sangue che influisce sulla capacità dell’organismo di formare coaguli in modo corretto. Quando questo sistema non funziona come dovrebbe, le persone possono sanguinare troppo o sviluppare pericolosi coaguli. Gli approcci terapeutici si sono evoluti in modo significativo, passando dalle terapie tradizionali a strategie innovative e mirate che puntano a ripristinare l’equilibrio del processo di coagulazione del sangue.

Come funziona il trattamento della coagulopatia

Il trattamento della coagulopatia si concentra sull’aiutare l’organismo a gestire la coagulazione del sangue in modo sicuro ed efficace. L’obiettivo principale è prevenire episodi di sanguinamento pericolosi evitando allo stesso tempo la formazione di coaguli indesiderati che possano bloccare i vasi sanguigni. Le strategie terapeutiche non sono universali; devono essere attentamente personalizzate in base alla condizione specifica di ciascun paziente, al tipo di coagulopatia di cui soffre e se sta sperimentando un sanguinamento attivo o ha bisogno di cure preventive.^[5]

Gli operatori sanitari lavorano per identificare se un paziente presenta un’eccessiva tendenza al sanguinamento o alla formazione di coaguli, poiché questo determina l’intero approccio terapeutico. Per i disturbi emorragici, lo scopo è sostituire le proteine della coagulazione mancanti o aiutare l’organismo a produrre coaguli più stabili. Per le condizioni che comportano un’eccessiva coagulazione, il trattamento si concentra sulla prevenzione della formazione di coaguli pericolosi nelle arterie o nelle vene. Anche la gravità della condizione e il fatto che sia ereditaria o acquisita influenzano il modo in cui i medici pianificano il trattamento.^[1][11]

Le società mediche e i gruppi di esperti hanno stabilito linee guida per il trattamento dei vari tipi di coagulopatia basate su anni di esperienza clinica e ricerca. Questi trattamenti standard costituiscono la base dell’assistenza, ma i ricercatori lavorano continuamente su nuove terapie che potrebbero offrire risultati migliori con meno effetti collaterali. Gli studi clinici svolgono un ruolo importante nel testare questi approcci innovativi, offrendo ad alcuni pazienti l’accesso a trattamenti all’avanguardia prima che diventino ampiamente disponibili.^[10]

Approcci terapeutici standard

Trattamento dei disturbi emorragici

Quando la coagulopatia causa sanguinamenti eccessivi, il trattamento più comune prevede la sostituzione dei fattori della coagulazione mancanti o carenti. Questa è nota come terapia sostitutiva ed è stata la pietra angolare del trattamento per disturbi emorragici come l’emofilia e la malattia di von Willebrand per molti anni. Il plasma fresco congelato contiene tutti i fattori della coagulazione e può essere somministrato a pazienti che stanno sanguinando o stanno per sottoporsi a un intervento chirurgico. Tuttavia, questo approccio comporta alcuni rischi, tra cui la possibile trasmissione di infezioni se il plasma proviene da donatori umani.^[11]

Trattamenti più mirati utilizzano concentrati di fattori della coagulazione, che sono preparazioni purificate di proteine specifiche che aiutano il sangue a coagulare. Ad esempio, i pazienti con emofilia A ricevono concentrati del fattore VIII, mentre quelli con emofilia B necessitano del fattore IX. Questi concentrati possono essere somministrati come misura preventiva (chiamata profilassi) per ridurre la frequenza degli episodi di sanguinamento, oppure possono essere utilizzati per trattare sanguinamenti attivi. I concentrati moderni vengono trattati per eliminare i virus o sono prodotti in laboratorio anziché derivati dal sangue umano, il che ha ridotto drasticamente il rischio di infezione.^[5][6]

La durata del trattamento varia notevolmente a seconda della causa sottostante. Alcuni pazienti con disturbi emorragici ereditari necessitano di terapia sostitutiva per tutta la vita, ricevendo infusioni più volte alla settimana per prevenire sanguinamenti spontanei. Altri potrebbero aver bisogno del trattamento solo prima e dopo un intervento chirurgico o durante episodi di sanguinamento acuto. La dose e la frequenza vengono regolate in base alla gravità della carenza e a quanto bene il paziente risponde al trattamento.^[16]

Gestione dell’eccessiva coagulazione

Quando la coagulopatia causa una coagulazione troppo facile del sangue, il trattamento si concentra sulla prevenzione della formazione di coaguli pericolosi. Gli anticoagulanti, spesso chiamati fluidificanti del sangue, sono i principali farmaci utilizzati a questo scopo. Questi farmaci in realtà non fluidificano il sangue, ma interferiscono con il processo di coagulazione per rendere meno probabile la formazione di coaguli indesiderati. Esistono diversi tipi di anticoagulanti e la scelta dipende dalla condizione specifica del paziente e dalle sue esigenze.^[1]

Il warfarin è un anticoagulante tradizionale che viene utilizzato da decenni. Funziona bloccando la vitamina K, di cui l’organismo ha bisogno per produrre determinati fattori della coagulazione. I pazienti che assumono warfarin necessitano di esami del sangue regolari per monitorare il Rapporto Internazionale Normalizzato (INR), che misura quanto tempo impiega il sangue a coagulare. La dose deve essere attentamente regolata per mantenere l’INR nell’intervallo target: sufficientemente alto da prevenire i coaguli ma non così alto da causare sanguinamenti pericolosi. La dieta, altri farmaci e persino l’alcol possono influenzare il funzionamento del warfarin, quindi i pazienti necessitano di un monitoraggio continuo e di un’educazione sul loro trattamento.^[15]

I farmaci più recenti chiamati Anticoagulanti Orali Diretti (DOACs) sono diventati sempre più popolari perché non richiedono un monitoraggio regolare del sangue e hanno meno interazioni con cibo e altri farmaci. Gli esempi includono apixaban e rivaroxaban. Questi farmaci funzionano bloccando direttamente specifici fattori della coagulazione nel sangue. Sebbene offrano comodità, possono comunque causare sanguinamento come effetto collaterale, e i pazienti devono essere consapevoli dei segnali di allarme come lividi insoliti, sangue nelle urine o nelle feci, o epistassi persistenti.^[15]

L’eparina è un altro tipo di anticoagulante spesso utilizzato negli ospedali per pazienti che necessitano di una fluidificazione immediata del sangue. Può essere somministrata attraverso una linea endovenosa o come iniezione sotto la pelle. Per i pazienti con alcuni disturbi ereditari della coagulazione o quelli a rischio molto elevato, il trattamento anticoagulante potrebbe dover continuare per tutta la vita. Altri potrebbero averne bisogno solo temporaneamente dopo un intervento chirurgico o durante periodi di immobilità.^[11]

Inversione dell’anticoagulazione

A volte i pazienti in terapia anticoagulante necessitano di un intervento chirurgico d’urgenza o manifestano sanguinamenti gravi che richiedono l’inversione rapida degli effetti dei fluidificanti del sangue. Il concentrato del complesso protrombinico (PCC) è un trattamento efficace per invertire l’anticoagulazione causata dal warfarin. Contiene fattori della coagulazione concentrati che possono rapidamente ripristinare la capacità del sangue di coagulare. Il PCC funziona molto più velocemente della sola somministrazione di vitamina K, che può richiedere molte ore per diventare efficace.^[5]

Crescono le evidenze che il PCC può anche aiutare a invertire gli effetti dei DOACs in situazioni di emergenza, sebbene siano stati sviluppati agenti di inversione specifici per alcuni di questi farmaci più recenti. Le linee guida ora raccomandano il PCC come alternativa quando gli agenti di inversione specifici non sono disponibili. La dose di PCC dipende dal peso del paziente e da quanto è alto il suo INR prima del trattamento.^[5]

Trattamento della coagulopatia correlata a trauma

I pazienti che subiscono traumi gravi, come in seguito a un incidente stradale o a lesioni importanti, possono sviluppare un tipo specifico di coagulopatia che richiede un trattamento urgente. Quando qualcuno perde una grande quantità di sangue, i suoi fattori della coagulazione si diluiscono e i normali meccanismi di coagulazione dell’organismo possono fallire. Questo è aggravato da fattori come la bassa temperatura corporea e l’aumento dell’acidità nel sangue che si verificano dopo una grave perdita di sangue.^[6]

Il trattamento della coagulopatia indotta da trauma segue un approccio sistematico. Il riconoscimento precoce è cruciale e gli operatori sanitari utilizzano test al punto di cura per valutare rapidamente quanto bene sta coagulando il sangue al letto del paziente. Uno dei primi trattamenti somministrati è il concentrato di fibrinogeno, perché i livelli di fibrinogeno diminuiscono rapidamente durante un sanguinamento massiccio e questa proteina è essenziale per formare coaguli stabili. Alcuni protocolli includono anche l’acido tranexamico, un farmaco che aiuta a prevenire che i coaguli si disgregino troppo rapidamente.^[5][10]

Piuttosto che somministrare rapporti fissi di emoderivati a tutti i pazienti traumatizzati, gli approcci moderni utilizzano una terapia guidata dagli obiettivi basata sui risultati dei test. Ciò significa che il trattamento viene regolato in base ai problemi di coagulazione specifici di ciascun paziente, come mostrato dai loro esami di laboratorio. Questo approccio personalizzato aiuta a evitare di somministrare troppo o troppo poco di qualsiasi particolare emoderivato, il che può migliorare i risultati e ridurre le complicazioni.^[5]

Effetti collaterali dei trattamenti standard

Tutti i trattamenti per la coagulopatia comportano potenziali effetti collaterali che pazienti e operatori sanitari devono monitorare attentamente. Per i pazienti che ricevono concentrati di fattori della coagulazione, esiste un piccolo rischio di sviluppare una risposta immunitaria in cui l’organismo crea anticorpi contro i fattori sostitutivi. Questo rende il trattamento futuro meno efficace ed è più comune nei pazienti con carenze gravi che ricevono il trattamento frequentemente.^[16]

I farmaci anticoagulanti comportano un rischio intrinseco di sanguinamento, che è in qualche modo un effetto previsto del rendere il sangue meno propenso a coagulare. Sanguinamenti minori come epistassi o facilità alla formazione di lividi sono relativamente comuni, ma sanguinamenti più gravi nel cervello, nel sistema digestivo o nelle articolazioni richiedono cure mediche immediate. Il rischio di sanguinamento aumenta quando gli anticoagulanti sono combinati con alcuni altri farmaci, in particolare l’aspirina o altri farmaci che influenzano le piastrine.^[11]

I pazienti in terapia a lungo termine con warfarin possono manifestare reazioni cutanee o, raramente, una condizione chiamata necrosi cutanea indotta da warfarin all’inizio del trattamento. Coloro che assumono eparina per periodi prolungati possono sviluppare un calo del numero di piastrine, una condizione chiamata trombocitopenia indotta da eparina, che paradossalmente aumenta il rischio di coaguli di sangue. Il monitoraggio regolare aiuta a rilevare precocemente queste complicazioni in modo che il trattamento possa essere modificato.^[15]

Trattamenti innovativi negli studi clinici

I ricercatori stanno testando attivamente nuovi approcci al trattamento della coagulopatia che potrebbero offrire vantaggi rispetto alle terapie tradizionali. Questi trattamenti sperimentali vengono valutati in studi clinici, che sono studi accuratamente progettati che verificano se i nuovi farmaci sono sicuri ed efficaci. Gli studi clinici in genere progrediscono attraverso tre fasi: la Fase I si concentra principalmente sulla sicurezza e sulla determinazione della dose corretta, la Fase II valuta se il trattamento funziona per lo scopo previsto e la Fase III confronta il nuovo trattamento con le terapie standard esistenti in gruppi più ampi di pazienti.^[5]

Terapia genica per disturbi emorragici ereditari

Una delle aree di ricerca più entusiasmanti riguarda la terapia genica per l’emofilia. Il concetto alla base della terapia genica è dare ai pazienti un trattamento una tantum che consenta alle loro stesse cellule di produrre continuamente il fattore della coagulazione mancante, potenzialmente eliminando o riducendo notevolmente la necessità di frequenti infusioni di sostituzione del fattore. I ricercatori stanno utilizzando virus appositamente modificati che non possono causare malattie per fornire una copia funzionante del gene del fattore VIII o del fattore IX nelle cellule epatiche del paziente.^[16]

Diversi candidati alla terapia genica sono in studi clinici di Fase III sia per l’emofilia A che per l’emofilia B. I primi risultati di questi studi sono stati incoraggianti, con molti pazienti che raggiungono livelli di fattori della coagulazione sufficientemente alti da prevenire la maggior parte degli episodi di sanguinamento. Alcuni pazienti sono stati in grado di interrompere completamente la loro regolare terapia sostitutiva con fattori. Tuttavia, la durabilità a lungo termine della terapia genica è ancora in fase di studio, poiché ci sono domande sul fatto che l’effetto durerà per molti anni o diminuirà gradualmente nel tempo.

Gli studi hanno anche rivelato potenziali effetti collaterali che devono essere gestiti con attenzione. Alcuni pazienti sviluppano una lieve infiammazione epatica dopo il trattamento, che può essere controllata con farmaci corticosteroidi. Ci sono anche preoccupazioni riguardo alla risposta immunitaria al vettore virale utilizzato per fornire il gene, che può influenzare il funzionamento della terapia. I ricercatori stanno lavorando su modi per prevedere chi potrebbe avere questi problemi e come prevenirli o gestirli.

Fattori della coagulazione a lunga durata d’azione

Per i pazienti che necessitano ancora di una terapia sostitutiva regolare con fattori, le aziende farmaceutiche hanno sviluppato versioni modificate di fattori della coagulazione che rimangono attivi nel flusso sanguigno molto più a lungo rispetto ai prodotti tradizionali. Questi fattori a emivita prolungata sono creati attaccando altre molecole alla proteina del fattore della coagulazione, che la protegge dall’essere degradata troppo rapidamente dall’organismo. Ciò significa che i pazienti possono ricevere infusioni meno frequentemente, forse una o due volte alla settimana invece che ogni due giorni.^[16]

Gli studi clinici di questi prodotti hanno dimostrato che mantengono livelli protettivi di fattori della coagulazione per periodi più lunghi causando tassi simili di episodi di sanguinamento rispetto ai fattori standard. Il vantaggio principale è il miglioramento della qualità della vita per i pazienti, che non devono programmare le loro vite attorno a trattamenti frequenti. Questi fattori modificati sono già approvati in molti paesi e stanno diventando parte dell’assistenza standard, sebbene in genere costino più dei concentrati di fattori tradizionali.

Terapie non basate sui fattori

Un approccio completamente diverso testato negli studi clinici prevede farmaci che funzionano senza sostituire il fattore della coagulazione mancante. Una di queste terapie è emicizumab, progettata specificamente per l’emofilia A. Questo farmaco funziona imitando il lavoro che normalmente svolge il fattore VIII nel processo di coagulazione, riunendo altri fattori della coagulazione in modo che possano formare un coagulo stabile. Poiché funziona in modo diverso dal fattore VIII, può essere efficace anche nei pazienti che hanno sviluppato anticorpi contro la terapia sostitutiva con fattori.

Emicizumab viene somministrato come iniezione sottocutanea (sotto la pelle) anziché come infusione endovenosa, il che molti pazienti trovano più conveniente. Ha anche un’emivita molto lunga, quindi deve essere somministrato solo una volta alla settimana, ogni due settimane o persino mensilmente in alcuni casi. Gli studi clinici hanno mostrato riduzioni drammatiche dei tassi di sanguinamento per i pazienti che utilizzano questa terapia. L’indicazione principale approvata è per i pazienti con emofilia A con inibitori (anticorpi contro il fattore VIII), ma la ricerca è in corso per l’uso in popolazioni di pazienti più ampie.

Altre terapie sperimentali non basate sui fattori funzionano inibendo le proteine anticoagulanti naturali nel sangue. La teoria è che se si riduce l’attività delle proteine che prevengono la coagulazione, si può compensare parzialmente il fattore della coagulazione mancante. Diversi farmaci che bloccano una proteina chiamata inibitore della via del fattore tissutale sono in varie fasi di studi clinici. Questi agenti potrebbero potenzialmente essere utilizzati per diversi tipi di disturbi emorragici, non solo per l’emofilia.

Nuovi anticoagulanti e agenti di inversione

Dal lato dell’eccessiva coagulazione della coagulopatia, i ricercatori stanno sviluppando nuovi anticoagulanti che colpiscono diverse parti del processo di coagulazione. Alcuni farmaci sperimentali funzionano inibendo il fattore XI o il fattore XII, componenti del sistema di coagulazione che sembrano essere più importanti per la formazione di coaguli anomali che per la normale guarigione delle ferite. La speranza è che bloccando questi fattori si prevengano coaguli di sangue pericolosi causando meno sanguinamenti rispetto agli anticoagulanti attuali.^[5]

Gli studi di Fase II sugli inibitori del fattore XI hanno mostrato risultati promettenti nella prevenzione dei coaguli di sangue dopo un intervento chirurgico di sostituzione del ginocchio, con tassi di sanguinamento potenzialmente inferiori rispetto agli anticoagulanti standard. Studi di Fase III più ampi sono ora in corso per confermare questi risultati e testare questi farmaci in altre situazioni in cui è necessaria l’anticoagulazione, come la fibrillazione atriale (un ritmo cardiaco irregolare che aumenta il rischio di ictus).

I ricercatori stanno anche lavorando su migliori agenti di inversione per tutti i tipi di anticoagulanti. Mentre il PCC può aiutare a invertire il warfarin e alcuni DOACs, sono stati sviluppati antidoti specifici per alcuni fluidificanti del sangue più recenti. Questi includono farmaci come idarucizumab per dabigatran e andexanet alfa per gli inibitori del fattore Xa. Questi agenti di inversione funzionano legandosi direttamente al farmaco anticoagulante per inattivarlo o sopraffacendo i suoi effetti con grandi quantità della proteina che blocca.

Tecnologie di test al punto di cura

Sebbene non siano trattamenti di per sé, le nuove tecnologie diagnostiche testate in ambienti clinici potrebbero rivoluzionare il modo in cui viene gestita la coagulopatia. I dispositivi avanzati al punto di cura possono valutare rapidamente molteplici aspetti della coagulazione del sangue utilizzando piccole quantità di sangue, fornendo risultati in minuti anziché ore. Queste tecnologie utilizzano metodi di test viscoelastici che misurano la rapidità con cui il sangue forma un coagulo e quanto è forte quel coagulo.^[5][10]

Gli studi clinici stanno valutando se l’utilizzo di questi test rapidi per guidare le decisioni terapeutiche porta a risultati migliori per i pazienti con traumi, quelli sottoposti a interventi chirurgici importanti o quelli con malattie epatiche. Il vantaggio è che i medici possono vedere esattamente cosa non va nel sistema di coagulazione e dare precisamente ciò che serve—fibrinogeno, piastrine o fattori della coagulazione specifici—piuttosto che seguire un protocollo standard per tutti. Studi condotti in Europa e negli Stati Uniti hanno suggerito che questo approccio può ridurre la necessità di trasfusioni di sangue e migliorare i tassi di sopravvivenza.

Idoneità agli studi e sedi

Gli studi clinici per i trattamenti della coagulopatia vengono condotti in centri medici in tutto il mondo, comprese sedi negli Stati Uniti, in Europa e in altre regioni. I criteri di idoneità variano a seconda dello studio specifico ma generalmente includono fattori come il tipo e la gravità della coagulopatia, l’età, i trattamenti precedenti e lo stato di salute generale. I pazienti con disturbi emorragici ereditari potrebbero dover avere un livello specifico di carenza di fattori per qualificarsi, mentre quelli con coagulopatia acquisita potrebbero dover soddisfare criteri relativi alla loro condizione sottostante.

Alcuni studi cercano specificamente pazienti che non hanno risposto bene ai trattamenti standard, come quelli con inibitori contro i fattori della coagulazione. Altri cercano pazienti che non hanno mai ricevuto un trattamento o stanno iniziando un nuovo regime terapeutico. Gli operatori sanitari possono aiutare i pazienti a determinare se potrebbero essere idonei per gli studi clinici e fornire informazioni sugli studi in fase di reclutamento nella loro area. La partecipazione a uno studio clinico significa ricevere un monitoraggio attento e spesso avere accesso a trattamenti innovativi prima che diventino commercialmente disponibili, sebbene non vi siano garanzie sul fatto che qualsiasi trattamento sperimentale si riveli benefico.

Metodi di trattamento più comuni

• Sostituzione dei fattori della coagulazione
  • Plasma fresco congelato contenente tutti i fattori della coagulazione per pazienti con disturbi emorragici
  • Fattore VIII concentrato per l’emofilia A e fattore IX per l’emofilia B
  • Concentrato di fibrinogeno come trattamento di prima linea per bassi livelli di fibrinogeno nei pazienti traumatizzati
  • Fattori della coagulazione modificati a lunga durata d’azione che richiedono infusioni meno frequenti
• Terapia anticoagulante
  • Warfarin (antagonista della vitamina K) che richiede monitoraggio regolare dell’INR
  • Anticoagulanti Orali Diretti (DOACs) come apixaban e rivaroxaban con minore necessità di monitoraggio
  • Eparina somministrata per via endovenosa o tramite iniezione per anticoagulazione immediata
• Agenti di inversione
  • Concentrato del complesso protrombinico (PCC) per invertire gli effetti del warfarin e alcuni sanguinamenti correlati ai DOACs
  • Agenti di inversione specifici per particolari anticoagulanti più recenti
  • Supplementazione di vitamina K per sanguinamenti correlati a carenze
• Gestione orientata agli obiettivi
  • Test viscoelastici al punto di cura per guidare le decisioni terapeutiche in tempo reale
  • Terapia individualizzata basata su specifiche carenze di coagulazione mostrate dai test
  • Algoritmi che adattano il trattamento alle esigenze di ciascun paziente anziché utilizzare protocolli fissi
• Terapie sperimentali
  • Terapia genica che fornisce copie funzionanti dei geni dei fattori della coagulazione per l’emofilia
  • Terapie non basate sui fattori come emicizumab che imitano la funzione dei fattori della coagulazione
  • Nuovi anticoagulanti che prendono di mira il fattore XI o il fattore XII in studi clinici
  • Inibitori del fattore XI che mostrano promesse nella prevenzione dei coaguli di sangue con minor rischio di sanguinamento