La carenza di alfa 1-antitripsina è una condizione genetica che richiede una gestione per tutta la vita per proteggere i polmoni e il fegato da danni progressivi. Le strategie terapeutiche combinano cambiamenti nello stile di vita, gestione dei sintomi e terapie specializzate progettate per rallentare la progressione della malattia e mantenere la qualità della vita. Anche se non esiste una cura, una diagnosi precoce e un intervento appropriato possono fare una differenza significativa nei risultati.

Obiettivi e personalizzazione del trattamento

L’obiettivo principale del trattamento della carenza di alfa 1-antitripsina è proteggere i polmoni da ulteriori danni e gestire i sintomi che influenzano la vita quotidiana. Poiché questa condizione causa bassi livelli di una proteina protettiva chiamata alfa 1-antitripsina (AAT), i polmoni diventano vulnerabili ai danni causati dall’infiammazione e dagli irritanti ambientali. Il trattamento si concentra sull’aumentare i livelli di AAT nei polmoni, ridurre l’infiammazione e prevenire complicazioni come l’enfisema, che è una forma di broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) in cui gli alveoli polmonari perdono la loro forma e rendono difficile la respirazione.^[1]

I piani di trattamento variano a seconda di quali organi sono colpiti, di quanto sono gravi i sintomi e se si fuma o si hanno altri fattori di rischio. Alcune persone con carenza di alfa-1 potrebbero non sviluppare affatto sintomi, mentre altre possono sperimentare una malattia polmonare progressiva tra i 20 e i 50 anni.^[6] La condizione può anche colpire il fegato, in particolare nei bambini, anche se questo è meno comune negli adulti. Poiché la carenza di alfa-1 è ereditaria e colpisce le persone in modo diverso, i medici adattano il trattamento alla situazione specifica di ogni persona.

Esistono trattamenti consolidati raccomandati dalle società mediche basati su decenni di esperienza clinica. Questi includono farmaci per aiutare a respirare più facilmente, prevenire le infezioni e, in alcuni casi, sostituire la proteina AAT mancante. Oltre a questi approcci standard, i ricercatori stanno esplorando nuove terapie in studi clinici, testando modi innovativi per affrontare le cause alla radice della malattia e migliorare i risultati a lungo termine.^[14]

Approcci terapeutici standard

Farmaci per gestire la respirazione e i sintomi polmonari

Il trattamento iniziale per i problemi polmonari causati dalla carenza di alfa-1 è simile al trattamento per l’enfisema e la BPCO. Questi farmaci non curano la condizione, ma aiutano a ridurre i sintomi e migliorano la capacità di respirare comodamente. I broncodilatatori sono spesso i primi medicinali prescritti. Questi funzionano rilassando i muscoli intorno alle vie aeree, rendendo più facile il movimento dell’aria dentro e fuori dai polmoni. I broncodilatatori sono disponibili in due tipi: quelli a breve durata d’azione che durano circa quattro-sei ore e vengono utilizzati quando si sente mancanza di respiro, e le versioni a lunga durata d’azione che durano 12 ore o più e vengono assunte quotidianamente per mantenere una funzione respiratoria stabile.^[13]

Possono essere prescritti anche corticosteroidi inalatori per ridurre l’infiammazione delle vie aeree. Questi sono diversi dai broncodilatatori perché affrontano il gonfiore e l’irritazione che restringono i passaggi respiratori. Anche se possono essere molto utili, possono causare effetti collaterali come lividi, raucedine o infezioni orali, quindi il medico controllerà questi problemi.^[13]

Quando si sviluppa un’infezione respiratoria, come la bronchite o un peggioramento dei sintomi polmonari, gli antibiotici sono importanti. Poiché le persone con carenza di alfa-1 sono più vulnerabili alle infezioni polmonari, che possono causare ulteriori danni, il medico può raccomandare di iniziare gli antibiotici precocemente durante qualsiasi episodio di malattia. Le frequenti infezioni toraciche sono comuni nelle persone con questa condizione, quindi un trattamento tempestivo aiuta a prevenire complicazioni.^[1]

Terapia di aumentazione: sostituzione della proteina mancante

L’unico trattamento specificamente progettato per la carenza di alfa 1-antitripsina è chiamato terapia di aumentazione, nota anche come terapia sostitutiva. Questo trattamento è approvato per gli adulti che hanno enfisema e livelli gravemente bassi di proteina AAT. Funziona fornendo proteina AAT che è stata raccolta dal plasma sanguigno di donatori sani. Attraverso un processo di attenta selezione e purificazione, questa proteina viene preparata come medicina per via endovenosa.^[9]

Cinque terapie di aumentazione sono state approvate dalla Food and Drug Administration statunitense: Prolastin-C, Prolastin-C Liquid, Aralast NP, Zemaira e Glassia. Tutte funzionano fondamentalmente nello stesso modo. Si riceve un’infusione settimanale di AAT direttamente nel flusso sanguigno attraverso un catetere endovenoso inserito in una vena del braccio, o attraverso un piccolo dispositivo chiamato port che viene inserito chirurgicamente sotto la pelle del torace. L’infusione aumenta i livelli di AAT nel sangue e nei polmoni a un intervallo che può proteggere il tessuto polmonare dall’essere degradato dagli enzimi rilasciati durante l’infiammazione.^[9]

La terapia di aumentazione non può invertire i danni polmonari già verificatisi o ripristinare la funzione polmonare che è stata persa. Tuttavia, studi ben progettati hanno dimostrato che questo trattamento aiuta a preservare la funzione polmonare nel tempo e diminuisce il numero e la gravità delle infezioni polmonari. Funziona rallentando la perdita di densità del tessuto polmonare, il che significa che la malattia progredisce più lentamente. Questo può aiutare a mantenere la qualità della vita e la capacità di svolgere le attività quotidiane più a lungo.^[14]

La maggior parte delle persone tollera bene la terapia di aumentazione, con solo lievi effetti collaterali. Alcuni individui possono sperimentare mal di testa, vertigini o affaticamento dopo le infusioni. Più raramente, le persone potrebbero avere reazioni allergiche. Poiché il trattamento è continuo—somministrato ogni settimana per il resto della vita—molti pazienti ricevono le loro infusioni a casa con l’aiuto di un familiare o di un infermiere. Questo consente maggiore flessibilità e comfort rispetto all’andare in una clinica ogni settimana.^[9]

È importante sapere che la terapia di aumentazione non è appropriata per tutti coloro che hanno la carenza di alfa-1. È specificamente raccomandata per le persone che hanno enfisema e carenza documentata della proteina AAT. Non viene utilizzata per prevenire la malattia polmonare nelle persone che hanno la carenza genetica ma nessun sintomo, e non viene tipicamente utilizzata per la malattia epatica.^[9]

Vaccinazioni e prevenzione delle infezioni

Poiché i polmoni sono più vulnerabili alle infezioni quando si ha la carenza di alfa-1, prevenire le infezioni è una parte fondamentale del trattamento. I medici raccomandano vivamente di vaccinarsi contro l’influenza ogni anno, poiché l’influenza può portare a gravi complicazioni nelle persone con polmoni indeboliti. Si dovrebbe anche ricevere il vaccino pneumococcico, che protegge dai batteri che causano la polmonite e altre infezioni. A seconda del tipo di vaccino pneumococcico, potrebbe essere necessario farlo ogni tre-cinque anni.^[8]

Sono raccomandati anche i vaccini per l’epatite perché il virus può causare ulteriori danni al fegato nelle persone che hanno già problemi epatici legati alla carenza di alfa-1. Il medico può suggerire altri vaccini in base alla situazione sanitaria specifica e ai fattori di rischio.^[8]

Ossigenoterapia e riabilitazione polmonare

Man mano che la malattia polmonare progredisce, alcune persone con carenza di alfa-1 potrebbero aver bisogno di ossigeno supplementare per mantenere livelli di ossigeno sani nel sangue. L’ossigenoterapia comporta l’uso di una bombola di ossigeno portatile o di un concentratore per inalare ossigeno extra attraverso un tubo posizionato nel naso. Questo aiuta a ridurre la mancanza di respiro e consente di rimanere più attivi. Il medico eseguirà test per misurare i livelli di ossigeno e determinare se si ha bisogno di questo trattamento.^[10]

La riabilitazione polmonare è un programma completo che combina allenamento fisico, educazione sulla gestione della propria condizione, consulenza nutrizionale e supporto psicologico. È progettato per migliorare la resistenza fisica, insegnare tecniche di respirazione e aiutare ad affrontare le sfide emotive della vita con una malattia polmonare cronica. Gli studi dimostrano che la riabilitazione polmonare può migliorare significativamente la qualità della vita, ridurre la mancanza di respiro e aumentare la capacità di svolgere compiti quotidiani.^[13]

Opzioni chirurgiche per la malattia avanzata

Nei casi gravi in cui il danno polmonare è esteso e gli altri trattamenti non sono sufficienti, può essere considerata la chirurgia. Il trapianto di polmone comporta la rimozione di uno o entrambi i polmoni danneggiati e la loro sostituzione con polmoni sani di un donatore deceduto. Anche se un trapianto può migliorare drasticamente la funzione polmonare e la qualità della vita, comporta rischi significativi, tra cui infezioni, rigetto del nuovo organo e la necessità di farmaci immunosoppressori per tutta la vita per prevenire il rigetto. Non tutti sono candidati per il trapianto, e la decisione implica una valutazione attenta da parte di un team medico specializzato.^[8]

Altre procedure chirurgiche includono la chirurgia di riduzione del volume polmonare, in cui i medici rimuovono le parti più danneggiate del polmone per consentire alle sezioni più sane di funzionare meglio, e la bullectomia, che rimuove grandi spazi pieni d’aria (chiamati bolle) che si formano nei polmoni danneggiati. Queste procedure sono meno comuni e sono considerate sperimentali in alcuni casi. Ci sono anche tecniche più nuove in fase di studio, come il posizionamento di valvole o spirali nelle vie aeree per ridurre le aree enfisematose e migliorare la respirazione.^[13]

Per le persone con grave malattia epatica da carenza di alfa-1, può essere necessario il trapianto di fegato. Questo è più comune nei bambini che sviluppano cirrosi epatica, ma alcuni adulti potrebbero averne bisogno. Come il trapianto di polmone, il trapianto di fegato è un intervento chirurgico importante con rischi seri e richiede cure di follow-up per tutta la vita.^[2]

Durata e monitoraggio del trattamento

Il trattamento per la carenza di alfa 1-antitripsina è per tutta la vita. La terapia di aumentazione continua indefinitamente finché rimane benefica. Altri farmaci, come i broncodilatatori e gli steroidi inalatori, vengono adattati in base ai sintomi e ai test di funzionalità polmonare. Il medico monitorerà regolarmente con la spirometria, un test respiratorio che misura quanto aria si può spostare dentro e fuori dai polmoni, e altri test di funzionalità polmonare per seguire la progressione della malattia e l’efficacia del trattamento.^[12]

Test di imaging come le scansioni TC del torace possono essere eseguiti periodicamente per valutare i danni polmonari. Gli esami del sangue controllano i livelli di AAT e la funzionalità epatica. Questi strumenti di monitoraggio aiutano il team sanitario a prendere decisioni informate sull’adeguamento del piano di trattamento man mano che la condizione cambia nel tempo.^[12]

Terapie innovative in fase di sperimentazione clinica

Mentre i trattamenti standard si concentrano sulla gestione dei sintomi e sul rallentamento della progressione della malattia, i ricercatori stanno lavorando attivamente su nuovi approcci che potrebbero cambiare il modo in cui viene trattata la carenza di alfa-1 in futuro. Gli studi clinici stanno testando diverse terapie promettenti che mirano a diversi aspetti della malattia.^[14]

Comprendere le fasi degli studi clinici

Prima di discutere trattamenti specifici, è utile capire come funzionano gli studi clinici. Le nuove terapie progrediscono attraverso tre fasi principali. Gli studi di Fase I testano un nuovo farmaco o trattamento in un piccolo gruppo di persone per valutarne la sicurezza, determinare intervalli di dosaggio sicuri e identificare gli effetti collaterali. Gli studi di Fase II coinvolgono più partecipanti e si concentrano sul fatto che il trattamento funzioni effettivamente—migliora i sintomi, rallenta la progressione della malattia o raggiunge altri obiettivi terapeutici? Gli studi di Fase III confrontano il nuovo trattamento con i trattamenti standard attuali in grandi gruppi di persone per confermare l’efficacia, monitorare gli effetti collaterali e raccogliere informazioni che aiuteranno i medici a usare il trattamento in sicurezza.^[14]

Approcci di terapia genica

Poiché la carenza di alfa-1 è causata da mutazioni nel gene SERPINA1, gli scienziati stanno esplorando la terapia genica come potenziale cura. Questo approccio comporterebbe la somministrazione di una copia corretta del gene nelle cellule epatiche, consentendo loro di produrre proteina AAT normale. Diversi gruppi di ricerca stanno lavorando su metodi diversi per raggiungere questo obiettivo, incluso l’uso di virus modificati come veicoli di consegna per trasportare il gene sano nelle cellule. Anche se la terapia genica è ancora nelle prime fasi di ricerca per la carenza di alfa-1, rappresenta una possibilità entusiasmante per affrontare la causa alla radice della malattia piuttosto che solo gestire i sintomi.^[6]

Nuove forme di terapia di aumentazione

I ricercatori stanno sviluppando modi alternativi per somministrare la terapia di aumentazione che potrebbero essere più convenienti delle infusioni settimanali. Alcuni studi stanno testando forme inalate di proteina AAT che andrebbero direttamente nei polmoni, richiedendo potenzialmente dosaggi meno frequenti ed evitando la necessità di accesso endovenoso. Altri approcci includono formulazioni di AAT a più lunga durata d’azione che potrebbero essere somministrate ogni due settimane o mensilmente invece che settimanalmente. Questi sviluppi potrebbero migliorare significativamente la qualità della vita per le persone che ricevono la terapia di aumentazione riducendo il peso del trattamento.^[14]

Farmaci a piccole molecole che migliorano la funzione proteica

Alcuni studi clinici stanno testando farmaci a piccole molecole che funzionano aiutando la proteina AAT anormale a piegarsi correttamente e lasciare il fegato, o migliorando l’attività di qualsiasi proteina AAT presente. Questi farmaci, che vengono assunti come pillole piuttosto che infusioni, potrebbero potenzialmente aumentare i livelli di AAT attraverso un meccanismo completamente diverso dalla terapia sostitutiva. Anche se i nomi specifici dei farmaci e i risultati degli studi stanno ancora emergendo, questo approccio rappresenta una nuova direzione nel trattamento della carenza sottostante.^[14]

Terapie antinfiammatorie e immunomodulatorie

Poiché il danno polmonare nella carenza di alfa-1 comporta un’eccessiva infiammazione e l’attività di enzimi che degradano il tessuto polmonare, alcuni ricercatori stanno testando terapie che mirano specificamente a questi percorsi infiammatori. Questo potrebbe includere farmaci che bloccano l’elastasi neutrofila (l’enzima che distrugge il tessuto polmonare quando l’AAT è carente) o farmaci che riducono l’infiammazione polmonare complessiva attraverso meccanismi diversi dagli steroidi inalatori standard. L’obiettivo è proteggere i polmoni dai danni anche quando i livelli di AAT rimangono bassi.^[14]

Risultati preliminari ed eligibilità dei pazienti

Alcuni studi clinici sulla terapia di aumentazione hanno mostrato risultati preliminari promettenti. Studi che utilizzano scansioni di tomografia computerizzata per misurare la densità polmonare hanno scoperto che la terapia di aumentazione riduce la perdita di tessuto polmonare nel tempo rispetto a nessun trattamento. I pazienti che ricevono la terapia di aumentazione tendono anche a sperimentare episodi di infezione polmonare e sintomi respiratori meno numerosi e meno gravi. Tuttavia, i ricercatori continuano a lavorare per dimostrare che questi benefici si traducono in una vita più lunga e una migliore qualità della vita nel corso di decenni di trattamento.^[14]

Gli studi clinici per la carenza di alfa-1 vengono condotti presso centri medici in più paesi, inclusi gli Stati Uniti, l’Europa e altre regioni. Per partecipare, i pazienti tipicamente devono avere una carenza di alfa-1 confermata con mutazioni genetiche specifiche, soddisfare determinati criteri riguardanti la funzione polmonare e i sintomi, e non avere altre condizioni di salute gravi che interferirebbero con lo studio. Se si è interessati a partecipare a uno studio clinico, il medico può aiutare a trovare studi appropriati e determinare se si è idonei.^[14]

Metodi di trattamento più comuni

• Broncodilatatori
  • Broncodilatatori a breve durata d’azione che durano da 4 a 6 ore e vengono utilizzati quando necessario per la mancanza di respiro
  • Broncodilatatori a lunga durata d’azione che durano 12 ore o più e vengono assunti quotidianamente per mantenere la funzione respiratoria
  • Funzionano rilassando i muscoli intorno alle vie aeree per facilitare la respirazione
• Corticosteroidi inalatori
  • Riducono l’infiammazione delle vie aeree per migliorare la respirazione
  • Possono causare effetti collaterali tra cui lividi, raucedine e infezioni orali
  • Utilizzati regolarmente per controllare l’infiammazione cronica
• Terapia di aumentazione
  • Cinque prodotti approvati dalla FDA: Prolastin-C, Prolastin-C Liquid, Aralast NP, Zemaira e Glassia
  • Infusioni endovenose settimanali di proteina alfa 1-antitripsina raccolta da donatori sani
  • Aumenta i livelli di AAT nei polmoni e nel sangue a livelli protettivi
  • Rallenta la perdita di densità polmonare e riduce le infezioni polmonari
  • Non può invertire i danni polmonari esistenti ma rallenta la progressione della malattia
  • Solo per pazienti con enfisema e carenza documentata di AAT
• Antibiotici
  • Somministrati precocemente durante le infezioni respiratorie per prevenire complicazioni
  • Importanti perché le persone con carenza di alfa-1 sono più vulnerabili alle infezioni polmonari
• Vaccinazioni
  • Vaccino antinfluenzale annuale per prevenire complicazioni dell’influenza
  • Vaccino pneumococcico ogni 3-5 anni per prevenire la polmonite
  • Vaccini contro l’epatite per proteggere la funzionalità epatica
• Ossigenoterapia
  • Ossigeno supplementare attraverso bombole portatili o concentratori
  • Utilizzata quando i livelli di ossigeno nel sangue sono bassi
  • Riduce la mancanza di respiro e migliora la tolleranza all’attività
• Riabilitazione polmonare
  • Allenamento fisico per migliorare la resistenza
  • Educazione sulla gestione della condizione
  • Consulenza nutrizionale per una salute ottimale
  • Supporto psicologico per affrontare la malattia cronica
  • Istruzione sulle tecniche di respirazione
• Trattamenti chirurgici
  • Trapianto di polmone per danni polmonari gravi con sostituzione da donatore deceduto
  • Chirurgia di riduzione del volume polmonare per rimuovere le sezioni polmonari più danneggiate
  • Bullectomia per rimuovere grandi spazi pieni d’aria nei polmoni danneggiati
  • Trapianto di fegato per malattia epatica grave, più comune nei bambini
• Modifiche dello stile di vita
  • Completa cessazione del fumo, essenziale per prevenire danni polmonari rapidi
  • Evitare il fumo passivo e gli inquinanti ambientali
  • Esercizio fisico regolare adattato alla capacità polmonare
  • Dieta sana con adeguate proteine, fosforo e vitamina D
  • Evitare l’alcol per proteggere la funzionalità epatica