La carenza di alfa 1-antitripsina è una condizione genetica che colpisce silenziosamente decine di migliaia di persone, spesso scambiata per comuni problemi respiratori mentre danneggia progressivamente i polmoni e talvolta il fegato. Comprendere questo disturbo ereditario, che colpisce principalmente le persone di origine europea, può aiutare gli individui a riconoscere precocemente i sintomi e ad adottare misure per proteggere la propria salute.

Comprendere la carenza di alfa 1-antitripsina

La carenza di alfa 1-antitripsina, comunemente chiamata Alpha-1 o AATD, è un disturbo genetico ereditario che si verifica quando il corpo non produce abbastanza di una proteina protettiva chiamata alfa 1-antitripsina, o AAT. Questa proteina viene prodotta dal fegato e viaggia attraverso il flusso sanguigno fino ai polmoni, dove svolge un ruolo cruciale nel difendere il tessuto polmonare dai danni^[1].

Quando una persona ha la carenza di Alpha-1, il suo corpo produce troppo poca di questa proteina protettiva oppure produce una versione anomala che non può funzionare correttamente. Senza un’adeguata quantità di AAT, i polmoni diventano vulnerabili ai danni causati da un enzima chiamato elastasi neutrofila. Questo enzima viene normalmente rilasciato dai globuli bianchi per combattere le infezioni, ma può anche attaccare il tessuto polmonare sano se non viene tenuto sotto controllo dall’AAT^[1].

La condizione può colpire più organi, sebbene i danni a polmoni e fegato siano i più comuni. In alcuni casi, la proteina AAT dalla forma anomala rimane intrappolata nel fegato invece di viaggiare verso i polmoni, causando un accumulo che provoca cicatrizzazione epatica. Nel frattempo, i polmoni soffrono per la mancanza di protezione, creando un doppio fardello per l’organismo^[1].

Epidemiologia: chi sviluppa la carenza di Alpha-1?

La carenza di alfa 1-antitripsina è uno dei disturbi genetici più comuni tra le persone di origine europea, eppure rimane relativamente rara in coloro che non hanno origini europee. La distribuzione globale di questa condizione varia significativamente in base alla popolazione e al background etnico^[1].

Negli Stati Uniti, circa una persona su 3.500 ha due copie anomale del gene che causa la forma grave di Alpha-1, mettendole a rischio significativo di danno d’organo. Tuttavia, la condizione si estende oltre questi casi gravi. Circa una persona su 25 di origine europea è portatrice di almeno una copia anomala del gene Alpha-1^[1].

La prevalenza mondiale è stimata in una persona ogni 1.500-3.500 persone di origine europea. La condizione è particolarmente concentrata nelle popolazioni con background nordeuropeo e iberico. Al contrario, la carenza di Alpha-1 è rara tra le persone di origine asiatica^[6].

Nonostante questi numeri, la carenza di Alpha-1 rimane significativamente sottodiagnosticata. Molte persone con questa condizione probabilmente non sono diagnosticate, in particolare quelle che sviluppano una malattia polmonare simile alla broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO). Infatti, circa il tre percento di tutte le persone con BPCO hanno in realtà una carenza di Alpha-1 sottostante. Alcuni individui vengono addirittura diagnosticati erroneamente con asma quando i loro problemi respiratori derivano dalla carenza di Alpha-1^[6].

Tra coloro che hanno due geni malfunzionanti per l’AAT, circa il 75 percento svilupperà alla fine problemi con la funzione polmonare. Tuttavia, non tutti coloro che hanno le alterazioni genetiche sviluppano sintomi o gravi problemi di salute. Circa il 10 percento dei neonati con Alpha-1 sviluppa malattie epatiche, mentre circa il 15 percento degli adulti con questa condizione sperimenta danni al fegato sotto forma di cirrosi, o cicatrizzazione del fegato^[1][6].

Cause: la radice genetica

La carenza di alfa 1-antitripsina è causata da alterazioni in un gene specifico chiamato SERPINA1. Questo gene contiene le istruzioni che dicono al fegato come produrre la proteina alfa 1-antitripsina. Quando si verificano mutazioni in questo gene, il corpo non può produrre abbastanza proteina oppure crea una versione formata in modo scorretto che non funziona come dovrebbe^[3].

La condizione segue un modello di ereditarietà autosomico codominante. Questo significa che ogni persona eredita due copie del gene SERPINA1, una da ciascun genitore. Entrambe le copie possono influenzare se e quanto gravemente si manifesta la carenza di Alpha-1. La gravità della condizione dipende da quali versioni del gene una persona eredita^[6].

La versione più comune e normale del gene SERPINA1 è chiamata allele M. La maggior parte delle persone ha due alleli M (MM) e produce livelli normali di AAT. Tuttavia, i ricercatori hanno identificato più di 120 varianti del gene collegate alla carenza di Alpha-1. Due delle varianti più significative sono l’allele S e l’allele Z^[2][6].

L’allele S produce livelli moderatamente bassi di proteina AAT, mentre l’allele Z ne produce molto poca. Gli individui con due copie dell’allele Z (ZZ) affrontano il rischio più alto di sviluppare gravi malattie polmonari ed epatiche. Coloro che hanno un allele M normale e un allele anomalo (come MZ o MS) sono considerati portatori e tipicamente producono abbastanza AAT per proteggere i loro polmoni in circostanze normali, sebbene rimangano a rischio leggermente elevato, specialmente se fumano^[6].

Alcune varianti genetiche influenzano la forma della proteina AAT in modo tale da impedirle di lasciare le cellule epatiche dove viene prodotta. Queste proteine dalla forma errata si accumulano nel fegato, causando potenzialmente danni in quella sede mentre non riescono a raggiungere i polmoni dove sono necessarie. Altre varianti semplicemente riducono la quantità di proteina prodotta, o ne impediscono completamente la produzione^[3].

Fattori di rischio: cosa aumenta la vulnerabilità

Avere la carenza di alfa 1-antitripsina è di per sé un fattore di rischio genetico che non può essere modificato, ma diversi altri fattori possono influenzare significativamente se qualcuno con questa condizione sviluppa gravi problemi di salute e quanto velocemente la malattia progredisce^[1].

Fumare o essere esposti al fufumo di tabacco rappresenta il singolo fattore di rischio più significativo per il danno polmonare nelle persone con Alpha-1. Il fumo di sigaretta accelera la progressione dell’enfisema negli individui colpiti, causando danni polmonari molto più rapidamente rispetto ai non fumatori con questa condizione. Anche l’esposizione al fumo passivo comporta rischi, rendendo essenziale per le persone con Alpha-1 evitare ambienti dove è presente fumo di tabacco^[1][17].

Gli inquinanti ambientali rappresentano un’altra grande preoccupazione. Polvere, vapori chimici e inquinamento atmosferico possono peggiorare i problemi polmonari negli individui con Alpha-1. Le persone che lavorano in occupazioni con alta esposizione a polvere, fumi o altri irritanti aerei affrontano un rischio maggiore di danno polmonare. Anche gli inquinanti domestici provenienti da stufe a legna o da certi prodotti per la pulizia possono contribuire ai problemi respiratori^[17].

Le infezioni respiratorie rappresentano pericoli particolari per chi ha Alpha-1. Comuni raffreddori, influenza e altre infezioni respiratorie possono scatenare infiammazione polmonare e potenzialmente causare danni duraturi. Ogni infezione rappresenta un’opportunità per l’elastasi neutrofila di attaccare il tessuto polmonare in assenza di proteina AAT protettiva sufficiente. Questo rende la prevenzione delle infezioni attraverso vaccinazioni e buone pratiche igieniche particolarmente importante^[3][17].

L’età gioca un ruolo nella manifestazione della malattia. Anche gli individui con le alterazioni genetiche per Alpha-1 potrebbero non sviluppare sintomi fino all’età adulta. L’intervallo di età tipico per la prima comparsa dei sintomi polmonari è tra i 20 e i 50 anni, sebbene alcune persone possano sviluppare problemi prima o dopo. Coloro che vivono uno stile di vita sano ed evitano i fattori di rischio possono rimanere senza sintomi per molto più tempo^[3][6].

Sintomi: riconoscere i segni

I sintomi della carenza di alfa 1-antitripsina variano considerevolmente da persona a persona, e non tutti coloro che hanno le alterazioni genetiche sviluppano problemi di salute evidenti. Alcuni individui rimangono senza sintomi per tutta la vita, mentre altri sperimentano significative malattie polmonari o epatiche. I sintomi possono persino differire tra membri della stessa famiglia che condividono le stesse varianti genetiche^[2].

I sintomi correlati ai polmoni tipicamente emergono tra i 20 e i 50 anni, sebbene il momento esatto vari. Il sintomo respiratorio più comune è la mancanza di respiro, particolarmente durante l’attività fisica o lo sforzo. Inizialmente, le persone possono notare di rimanere senza fiato più facilmente quando salgono le scale, fanno esercizio o svolgono attività che precedentemente non causavano difficoltà. Man mano che la condizione progredisce, la mancanza di respiro può verificarsi anche a riposo^[1][3].

Il respiro sibilante, un suono fischiante udito durante la respirazione, spesso accompagna la mancanza di respiro. Molte persone con Alpha-1 sviluppano una tosse cronica che produce muco o catarro. Questa tosse persistente può essere scambiata per bronchite o altre condizioni respiratorie comuni. Frequenti raffreddori al petto e infezioni respiratorie ricorrenti sono anch’essi caratteristici, poiché i polmoni danneggiati diventano più suscettibili alle infezioni batteriche e virali^[1].

Altri sintomi respiratori possono includere dolore toracico e stanchezza estrema o affaticamento che non migliora con il riposo. Alcuni individui sperimentano un battito cardiaco più veloce del normale quando si alzano in piedi. Può verificarsi una perdita di peso involontaria poiché le difficoltà respiratorie rendono più difficile mangiare e il corpo spende energia extra per il lavoro della respirazione^[3].

I sintomi correlati al fegato si presentano in modo diverso a seconda dell’età. Nei neonati con Alpha-1, i problemi epatici spesso si manifestano precocemente. L’ittero, che causa ingiallimento della pelle e del bianco degli occhi, può comparire poco dopo la nascita o durante la prima infanzia. Questo si verifica perché la proteina AAT anomala si accumula nelle cellule epatiche, interferendo con la normale funzione del fegato^[6].

Negli adulti, la malattia epatica si sviluppa meno comunemente ma rimane una preoccupazione seria. I segni di problemi al fegato includono ittero, gonfiore alle gambe e all’addome, e sintomi correlati alla funzione epatica compromessa. L’accumulo di tessuto cicatriziale nel fegato, noto come cirrosi, può portare a complicazioni serie nel tempo. Le persone con danni al fegato da Alpha-1 affrontano anche un rischio aumentato di sviluppare cancro al fegato^[3][2].

Raramente, Alpha-1 può causare una condizione cutanea chiamata panniculite. Questo disturbo colpisce il tessuto adiposo sotto la pelle, causando noduli dolorosi, zone indurite o lesioni. La panniculite associata ad Alpha-1 varia in gravità e può svilupparsi a qualsiasi età. Le manifestazioni cutanee possono andare e venire, e la loro gravità non sempre correla con il grado di coinvolgimento polmonare o epatico^[1][3].

Prevenzione: proteggere la propria salute

Sebbene la carenza di alfa 1-antitripsina non possa essere prevenuta poiché è una condizione genetica ereditaria, ci sono passaggi importanti che le persone possono intraprendere per prevenire lo sviluppo di complicazioni gravi e rallentare la progressione della malattia. Queste misure preventive si concentrano sulla protezione dei polmoni e del fegato da ulteriori danni^[1].

Evitare il fumo rappresenta la singola azione preventiva più importante che chiunque abbia Alpha-1 possa intraprendere. Per coloro che fumano, smettere immediatamente è fondamentale. Il fumo accelera drammaticamente il danno polmonare in Alpha-1, causando lo sviluppo di enfisema anni prima rispetto a quanto potrebbe altrimenti verificarsi. Le persone con questa condizione che fumano possono vedere la loro funzione polmonare diminuire a un ritmo da tre a cinque volte più veloce rispetto ai non fumatori con Alpha-1. Anche per i portatori con solo una copia anomala del gene, il fumo aumenta il rischio di malattia polmonare^[17].

Evitare l’esposizione al fumo passivo è ugualmente importante. Ai familiari dovrebbe essere chiesto di non fumare in casa, e gli individui con Alpha-1 dovrebbero stare lontani da ambienti dove è presente fumo di tabacco. Per coloro che cercano di smettere di fumare, i medici possono raccomandare programmi di supporto e farmaci che migliorano i tassi di successo^[17].

Proteggere i polmoni dagli inquinanti ambientali aiuta a prevenire ulteriori danni. Le persone con Alpha-1 dovrebbero essere caute intorno a polvere, fumi chimici e altri irritanti aerei. Sul posto di lavoro, indossare maschere o respiratori appropriati quando esposti a polvere o vapori è essenziale. Alcuni individui potrebbero dover considerare di cambiare lavoro se il loro ambiente lavorativo comporta rischi respiratori significativi. A casa, evitare stufe a legna, cambiare regolarmente i filtri del riscaldamento e dell’aria condizionata, e rimanere in casa quando la qualità dell’aria esterna è scarsa può aiutare a proteggere la funzione polmonare^[17].

Durante le pulizie domestiche, alcune precauzioni riducono l’esposizione a sostanze nocive. Far eseguire da qualcun altro compiti polverosi come passare l’aspirapolvere quando possibile, garantire una buona ventilazione durante le pulizie, e utilizzare prodotti naturali come l’aceto invece di detergenti chimici aggressivi aiutano tutti a ridurre al minimo l’irritazione respiratoria. Evitare spray aerosol e indossare maschere protettive durante compiti di pulizia inevitabili fornisce ulteriore protezione^[16].

Prevenire le infezioni respiratorie è cruciale perché ogni infezione può causare ulteriori danni ai polmoni. Ricevere una vaccinazione antinfluenzale annuale, sottoporsi alle vaccinazioni pneumococciche come raccomandato dai medici, e rimanere aggiornati con le altre vaccinazioni raccomandate aiuta a ridurre il rischio di infezione. Alcune fonti raccomandano anche la vaccinazione contro l’epatite per proteggere il fegato^[1][8].

Praticare una buona igiene delle mani, specialmente durante la stagione di raffreddori e influenza, riduce la diffusione delle infezioni. Evitare il contatto stretto con persone che hanno infezioni respiratorie e indossare mascherine mediche di alta qualità in ambienti affollati durante i periodi di epidemie può fornire protezione aggiuntiva. Se si sviluppa un’infezione respiratoria, cercare attenzione medica tempestivamente consente un trattamento precoce che può prevenire complicazioni^[17].

Mantenere uno stile di vita sano supporta la salute generale di polmoni e fegato. L’esercizio regolare aiuta a preservare la capacità polmonare e la forma fisica cardiovascolare, sebbene le persone con Alpha-1 debbano consultare i loro medici prima di iniziare un programma di esercizi per assicurarsi di scegliere attività appropriate per il loro stato di salute attuale. Una buona nutrizione rafforza la capacità del corpo di combattere le infezioni e supporta la funzione degli organi. Una dieta ricca di frutta, verdura, proteine sane come legumi e frutta secca, e alimenti contenenti vitamina D e fosforo promuove risultati di salute migliori^[16].

Per la protezione del fegato, limitare o evitare il consumo di alcol è importante, poiché l’alcol può causare ulteriori danni al fegato. Mantenere un peso sano attraverso un’alimentazione equilibrata aiuta a ridurre lo stress su polmoni e fegato. Rimanere adeguatamente idratati supporta la funzione generale degli organi, sebbene l’assunzione eccessiva di liquidi debba essere evitata^[16].

Per le famiglie con Alpha-1 nota, i test genetici e la consulenza possono aiutare a identificare precocemente gli individui a rischio. I familiari di qualcuno diagnosticato con Alpha-1, in particolare fratelli e figli, possono beneficiare dei test. L’identificazione precoce consente alle persone di fare scelte di vita informate e di iniziare misure protettive prima che si sviluppino i sintomi. I consulenti genetici possono spiegare i risultati dei test, discutere i modelli di ereditarietà e aiutare le famiglie a pianificare il futuro^[1].

Fisiopatologia: come funziona la malattia

Comprendere come la carenza di alfa 1-antitripsina causa danni al corpo richiede di esaminare le funzioni normali della proteina AAT e cosa succede quando è mancante o disfunzionale. Il processo patologico coinvolge una complessa interazione tra carenza proteica, attività enzimatica e danno cellulare^[4].

Negli individui sani, l’alfa 1-antitripsina funge da inibitore delle proteasi, il che significa che blocca l’attività di certi enzimi che scompongono le proteine. Il fegato produce AAT e la rilascia nel flusso sanguigno, da dove viaggia in tutto il corpo ma si concentra più pesantemente nei polmoni. Nel tessuto polmonare, l’AAT agisce come difesa primaria contro l’elastasi neutrofila, un enzima rilasciato dai globuli bianchi chiamati neutrofili^[4].

I neutrofili rilasciano l’elastasi come parte della risposta del sistema immunitario all’infezione e all’infiammazione. L’elastasi serve uno scopo importante scomponendo batteri e tessuti danneggiati durante il processo di guarigione. Tuttavia, questo potente enzima non discrimina tra invasori dannosi e tessuto sano. Senza AAT adeguata per disattivarlo, l’elastasi inizia a distruggere l’elastina, una proteina cruciale che conferisce al tessuto polmonare le sue proprietà elastiche^[1].

L’elastina consente ai minuscoli sacchi d’aria nei polmoni, chiamati alveoli, di espandersi quando si inspira e di ritrarsi quando si espira, proprio come un elastico che si allunga e si contrae. Questi milioni di alveoli forniscono la superficie dove l’ossigeno entra nel sangue e l’anidride carbonica viene rimossa. Quando l’elastasi scompone l’elastina senza essere inibita dall’AAT, gli alveoli perdono la loro struttura e diventano flaccidi e ingranditi. Molteplici piccoli sacchi d’aria possono fondersi in spazi più grandi e meno funzionali^[1].

Questa distruzione delle pareti alveolari porta all’enfisema, una forma di broncopneumopatia cronica ostruttiva. I polmoni danneggiati non possono trasferire efficientemente ossigeno nel sangue o rimuovere anidride carbonica. L’area superficiale totale disponibile per lo scambio gassoso diminuisce, e i polmoni perdono la loro capacità di espellere efficacemente l’aria. Questo spiega perché le persone con Alpha-1 sperimentano mancanza di respiro, particolarmente durante lo sforzo quando il corpo necessita di più ossigeno^[4].

Il processo di distruzione polmonare in Alpha-1 differisce leggermente dall’enfisema tipico correlato al fumo. In Alpha-1, il danno tende a concentrarsi nelle porzioni inferiori dei polmoni per prime, mentre il fumo tipicamente colpisce più severamente le regioni polmonari superiori. Questa differenza può talvolta aiutare i medici a distinguere Alpha-1 da altre cause di malattia polmonare negli studi di imaging^[8].

La patologia epatica in Alpha-1 segue un meccanismo diverso. Alcune mutazioni nel gene SERPINA1 non solo riducono la produzione di AAT; causano il ripiegamento scorretto della proteina. Queste proteine mal ripiegate non possono uscire dalle cellule epatiche che le producono. Invece, si accumulano all’interno delle cellule epatiche in grumi o aggregati anomali^[4].

Nel tempo, l’accumulo di queste proteine anomale danneggia le cellule epatiche e innesca la cicatrizzazione, nota come fibrosi. Man mano che la cicatrizzazione progredisce, può svilupparsi in cirrosi, dove un tessuto cicatriziale esteso interferisce con il flusso sanguigno attraverso il fegato e compromette la sua capacità di svolgere funzioni essenziali come filtrare le tossine, produrre proteine necessarie per la coagulazione del sangue e metabolizzare i nutrienti. L’accumulo di AAT anomala nelle cellule epatiche aumenta anche il rischio di sviluppo del cancro al fegato^[2].

Interessante notare che non tutti coloro che hanno le stesse varianti genetiche sviluppano lo stesso grado di malattia polmonare o epatica. Questa variabilità suggerisce che altri fattori, incluse ulteriori variazioni genetiche, esposizioni ambientali e risposte immunitarie individuali, influenzano l’espressione della malattia. Alcune persone possono avere un coinvolgimento polmonare predominante con problemi epatici minimi, mentre altre potrebbero sviluppare una significativa malattia epatica con funzione polmonare relativamente preservata^[2].

Nei rari casi di panniculite associata ad Alpha-1, il meccanismo è meno ben compreso ma probabilmente coinvolge l’infiammazione nel tessuto adiposo che si verifica quando i livelli protettivi di AAT sono insufficienti a controllare l’attività della proteasi in quelle aree. Le manifestazioni cutanee possono talvolta migliorare con trattamenti che aumentano i livelli di AAT^[1].