Il carcinoma adenoido-cistico della ghiandola salivare è un tumore raro che cresce lentamente ma presenta sfide uniche, richiedendo un’attenta pianificazione del trattamento e un monitoraggio a lungo termine per gestire il suo comportamento imprevedibile.

Come il trattamento mira a controllare un raro tumore delle ghiandole salivari

Il carcinoma adenoido-cistico della ghiandola salivare è un tumore non comune che si sviluppa nelle ghiandole responsabili della produzione di saliva. Sebbene questo tumore cresca tipicamente più lentamente rispetto a molti altri tipi di cancro, ha la tendenza a ripresentarsi anche dopo il trattamento, talvolta molti anni dopo. A causa di questa natura imprevedibile, la gestione di questa malattia richiede un approccio ponderato che bilanci la rimozione del tumore con la preservazione della capacità della persona di parlare, deglutire e mantenere la propria qualità di vita.^[1]

L’obiettivo principale del trattamento è rimuovere quanto più tumore possibile e impedire che si diffonda ad altre parti del corpo. Questo tumore ha un modo insolito di diffondersi: tende a insinuarsi lungo le fibre nervose che circondano il tumore, il che lo rende particolarmente difficile da trattare completamente. In alcuni casi, le cellule tumorali possono anche viaggiare attraverso il flusso sanguigno per raggiungere organi distanti come i polmoni o il fegato.^[1]

Le decisioni terapeutiche dipendono fortemente da dove si trova il tumore, quanto è cresciuto e se si è diffuso oltre il sito originale. Anche lo stadio della malattia e la salute generale del paziente giocano ruoli importanti nel determinare il miglior approccio terapeutico. Poiché il carcinoma adenoido-cistico è così raro, colpendo solo circa 4,5 persone su 100.000, ci sono informazioni limitate su quali trattamenti funzionino meglio per diverse situazioni.^[2]

Le società mediche e i centri di trattamento oncologico seguono linee guida consolidate per il trattamento di questa malattia, che tipicamente prevedono una combinazione di chirurgia e radioterapia. Tuttavia, poiché il tumore spesso si ripresenta nonostante un trattamento aggressivo, i ricercatori stanno esplorando attivamente nuovi approcci attraverso studi clinici. Questi studi testano terapie innovative che potrebbero offrire risultati migliori per i pazienti che affrontano una malattia ricorrente o avanzata.^[5]

Approcci standard per il trattamento del carcinoma adenoido-cistico

La chirurgia rimane la pietra angolare del trattamento per il carcinoma adenoido-cistico della ghiandola salivare. L’obiettivo primario durante l’intervento chirurgico è rimuovere l’intero tumore insieme a un margine di tessuto sano circostante, assicurandosi che non rimangano cellule tumorali. Questo tipo di operazione è chiamata resezione chirurgica con margini puliti. Il chirurgo mira ad estrarre il tumore completamente cercando di preservare il maggior numero possibile di strutture circostanti.^[1]

Tuttavia, questa chirurgia può essere piuttosto complessa, specialmente quando il tumore si trova nella regione testa-collo. Il tumore ha una caratteristica tendenza a diffondersi lungo i nervi, un processo chiamato invasione perineurale. Questo avviene a un livello così microscopico che i chirurghi a volte non possono vederlo durante l’operazione, anche con tecniche di imaging avanzate. A causa di questa diffusione invisibile, i chirurghi potrebbero dover rimuovere porzioni di nervi, linfonodi o altre strutture vicine per garantire la rimozione completa del tumore.^[1]

Per alcuni pazienti con tumori avanzati nelle ghiandole salivari, sono disponibili tecniche chirurgiche specializzate. Uno di questi approcci è la chirurgia endoscopica endonasale, che comporta l’accesso al tumore attraverso la narice utilizzando telecamere e strumenti minuscoli. Questa tecnica può essere particolarmente utile per i tumori che si sono diffusi alla base del cranio o lungo i percorsi nervosi, poiché consente ai chirurghi di raggiungere queste aree difficili causando meno cicatrici visibili e preservando le strutture vitali.^[11]

Dopo l’intervento chirurgico, la maggior parte dei pazienti riceve radioterapia, che utilizza raggi ad alta energia per distruggere eventuali cellule tumorali rimanenti che il chirurgo non ha potuto vedere o rimuovere. La radioterapia inizia tipicamente circa quattro-sei settimane dopo l’intervento chirurgico, dando al corpo il tempo di guarire dall’operazione. Il trattamento di solito consiste in sedute giornaliere, cinque giorni alla settimana, per circa sei settimane.^[11]

La radioterapia è particolarmente importante per il carcinoma adenoido-cistico a causa del modo in cui le cellule tumorali si diffondono lungo i nervi. Anche quando la chirurgia sembra aver rimosso tutto il tumore visibile, cellule microscopiche possono rimanere lungo i percorsi nervosi che si estendono alla base del cranio o al cervello. La radioterapia prende di mira queste aree per ridurre il rischio che il tumore si ripresenti. Per i pazienti i cui tumori non possono essere completamente rimossi a causa della loro posizione o estensione, la radioterapia può essere utilizzata come trattamento primario, sebbene generalmente non sia efficace quanto la chirurgia seguita da radioterapia.^[11]

Una forma specializzata di radioterapia chiamata terapia con neutroni veloci ha mostrato promesse per i tumori delle ghiandole salivari avanzati o inoperabili. Questo tipo di radiazione utilizza particelle di neutroni invece dei raggi X standard ed è considerata più efficace per i tumori difficili da trattare. Tuttavia, è disponibile solo in centri specializzati ed è tipicamente riservata ai casi in cui la radioterapia standard ha fallito o quando il tumore presenta una malattia residua significativa dopo l’intervento chirurgico.^[6]

La durata del trattamento varia a seconda dell’estensione della malattia. La sola chirurgia può richiedere diverse ore, con un recupero che dura da settimane a mesi a seconda delle strutture coinvolte. Quando combinata con la radioterapia, l’intero processo di trattamento può estendersi per diversi mesi. Durante questo periodo, i pazienti sperimentano tipicamente effetti collaterali della radioterapia, tra cui affaticamento, cambiamenti della pelle nell’area trattata, secchezza delle fauci, difficoltà di deglutizione e alterazioni del gusto.^[5]

Questi effetti collaterali possono essere difficili da gestire, ma i team medici forniscono cure di supporto per aiutare i pazienti ad affrontarli. Ad esempio, i farmaci possono aiutare a stimolare la produzione di saliva per coloro che sperimentano secchezza delle fauci, e la consulenza nutrizionale può assistere i pazienti che hanno difficoltà a mangiare a causa di dolore alla bocca o problemi di deglutizione. La fisioterapia può essere raccomandata per i pazienti che sperimentano rigidità o debolezza nella mascella, nel collo o nell’area della spalla dopo l’intervento chirurgico o la radioterapia.^[11]

Trattamenti emergenti studiati negli studi clinici

Poiché i trattamenti standard non sempre impediscono al carcinoma adenoido-cistico di ripresentarsi o diffondersi, i ricercatori stanno indagando attivamente nuove terapie attraverso studi clinici. Questi studi esplorano diversi approcci per combattere il tumore, inclusi farmaci che prendono di mira specifici percorsi molecolari coinvolti nella crescita e nella diffusione del tumore.^[7]

Un’area promettente di ricerca si concentra sul bloccare la formazione di nuovi vasi sanguigni di cui i tumori hanno bisogno per crescere, un processo chiamato angiogenesi. I tumori non possono crescere oltre una dimensione minuscola senza sviluppare il proprio apporto di sangue, quindi i farmaci che prevengono questa formazione di vasi sanguigni possono rallentare o fermare la crescita del tumore. Diversi farmaci che prendono di mira il recettore del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGFR) sono stati testati negli studi clinici per il carcinoma adenoido-cistico.^[7]

Tra questi farmaci anti-angiogenesi, il lenvatinib ha mostrato risultati incoraggianti. Negli studi clinici, il lenvatinib ha dimostrato un tasso di risposta obiettiva dall’11 al 16 per cento, il che significa che tra 11 e 16 pazienti su 100 hanno sperimentato un restringimento misurabile del tumore. Questo farmaco funziona bloccando più recettori coinvolti nella formazione di vasi sanguigni, incluso il VEGFR. I pazienti tipicamente assumono lenvatinib come farmaco orale e, sebbene non curi la malattia, può aiutare a controllare la crescita del tumore per un periodo di tempo.^[7]

Un altro inibitore del VEGFR chiamato axitinib è stato anch’esso studiato negli studi clinici per il carcinoma adenoido-cistico. Questo farmaco ha mostrato un tasso di risposta obiettiva dal 9 al 17 per cento in vari studi. Come il lenvatinib, l’axitinib viene assunto per via orale e funziona prevenendo la formazione di nuovi vasi sanguigni che alimentano il tumore. Questi farmaci rappresentano un approccio diverso dalla chemioterapia tradizionale: piuttosto che cercare di uccidere direttamente le cellule tumorali, mirano a far morire di fame il tumore tagliando il suo apporto di sangue.^[7]

I farmaci chemioterapici tradizionali sono stati anch’essi testati per il carcinoma adenoido-cistico, ma con successo limitato. La chemioterapia utilizza farmaci potenti per uccidere le cellule che si dividono rapidamente, comprese le cellule tumorali. Tuttavia, il carcinoma adenoido-cistico cresce lentamente rispetto a molti altri tumori, il che lo rende meno reattivo alla chemioterapia standard. I regimi chemioterapici con farmaco singolo con agenti come cisplatino, 5-FU, gemcitabina, paclitaxel, vinorelbina, epirubicina o mitoxantrone hanno mostrato tassi di risposta obiettiva di solo circa il 5-10 per cento.^[7]

I ricercatori hanno esplorato la combinazione di più farmaci chemioterapici per migliorare l’efficacia. Il regime combinato più studiato è chiamato CAP, che include ciclofosfamide, doxorubicina e cisplatino. Questa combinazione di tre farmaci ha mostrato tassi di risposta obiettiva dal 18 al 31 per cento negli studi clinici, meglio dei singoli farmaci da soli, ma comunque modesto. Un’altra combinazione studiata abbina il cisplatino con la vinorelbina, che ha mostrato tassi di risposta simili.^[7]

Questi regimi chemioterapici sono tipicamente riservati ai pazienti il cui tumore si è diffuso a organi distanti o che non possono sottoporsi a chirurgia o radioterapia. I farmaci sono solitamente somministrati attraverso una linea endovenosa in cicli, con periodi di trattamento seguiti da periodi di riposo per consentire al corpo di recuperare. Gli effetti collaterali possono includere nausea, perdita di capelli, affaticamento, aumento del rischio di infezioni a causa dei bassi conteggi dei globuli bianchi e danni a vari organi a seconda dei farmaci specifici utilizzati.^[7]

Una delle aree più interessanti della ricerca attuale riguarda il targeting del gene MYB, che gioca un ruolo centrale nel carcinoma adenoido-cistico. Gli scienziati hanno scoperto che la maggior parte dei casi di questo tumore coinvolge un’attivazione anormale del gene MYB, spesso attraverso una fusione genica in cui MYB si unisce a un altro gene chiamato NFIB. Questa alterazione genetica spinge le cellule tumorali a moltiplicarsi e sopravvivere. Per molti anni, i ricercatori hanno pensato che MYB sarebbe stato difficile da colpire con i farmaci perché agisce come un fattore di trascrizione, un tipo di proteina che controlla l’attività genica all’interno del nucleo cellulare.^[6]

Tuttavia, i recenti progressi hanno reso MYB un obiettivo sempre più attraente. I ricercatori hanno sviluppato farmaci sperimentali che possono interferire con l’attività di MYB, e almeno uno studio clinico sta testando un vaccino contro il cancro progettato per addestrare il sistema immunitario a riconoscere e attaccare le cellule con MYB anormale. Questo approccio vaccinale, se avrà successo, rappresenterebbe un modo completamente nuovo di trattare il carcinoma adenoido-cistico.^[7]

Un altro obiettivo promettente è PRMT5, un enzima coinvolto nella regolazione epigenetica, il processo attraverso il quale le cellule controllano quali geni vengono attivati o disattivati senza modificare la sequenza del DNA stessa. I ricercatori dell’Università di Chicago hanno utilizzato l’intelligenza artificiale per analizzare i modelli di espressione genica nei tumori di carcinoma adenoido-cistico e hanno identificato PRMT5 come un potenziale obiettivo terapeutico. Un farmaco chiamato PRT543, che blocca l’attività di PRMT5, ha mostrato la capacità di ridurre i tumori nei modelli di laboratorio, incluse colture cellulari, modelli tumorali tridimensionali chiamati organoidi e topi portatori di tumori umani.^[13]

L’inibitore di PRMT5 funziona interferendo con geni chiave coinvolti nel carcinoma adenoido-cistico, inclusi MYB e un altro gene chiamato MYC. La ricerca preliminare suggerisce che la combinazione di un inibitore di PRMT5 con lenvatinib potrebbe essere ancora più efficace di entrambi i farmaci da soli, offrendo potenzialmente una nuova strategia di trattamento per i pazienti con caratteristiche molecolari specifiche nei loro tumori. Questa ricerca è ancora nella fase preclinica, il che significa che non è ancora stata testata in pazienti umani, ma rappresenta un importante passo avanti.^[13]

Gli scienziati stanno anche esplorando trattamenti che prendono di mira le cellule staminali tumorali, che si ritiene siano responsabili della resistenza al trattamento e della ricorrenza del cancro. Le cellule staminali tumorali sono una piccola popolazione di cellule all’interno del tumore che hanno la capacità di generare nuovi tumori e sopravvivere a trattamenti che uccidono la maggior parte delle altre cellule tumorali. Queste cellule possono essere prese di mira attraverso diversi percorsi, incluso il gene MYB, un percorso di segnalazione chiamato Notch1, la proteina soppressore del tumore p53 e vari meccanismi epigenetici.^[7]

Gli studi clinici per il carcinoma adenoido-cistico sono condotti in fasi. Gli studi di Fase I si concentrano principalmente sulla sicurezza, determinando quale dose di un nuovo farmaco può essere somministrata senza causare gravi effetti collaterali. Gli studi di Fase II valutano se il farmaco mostra segni di efficacia contro il tumore continuando a monitorare la sicurezza. Gli studi di Fase III confrontano il nuovo trattamento con lo standard di cura attuale per determinare se offre risultati migliori. La maggior parte delle terapie innovative per il carcinoma adenoido-cistico è attualmente testata in studi di Fase I o Fase II.^[7]

Gli studi clinici per questo tumore raro sono condotti in centri oncologici specializzati in varie località, tra cui Stati Uniti, Europa e altre regioni. Poiché il carcinoma adenoido-cistico è così raro, ogni studio tipicamente arruola un numero limitato di pazienti. I requisiti di ammissibilità variano per studio ma generalmente includono fattori come lo stadio della malattia, i trattamenti precedenti ricevuti, lo stato di salute generale e le caratteristiche molecolari specifiche del tumore.^[7]

Metodi di trattamento più comuni

• Chirurgia
  • La rimozione chirurgica del tumore con margini puliti è l’approccio terapeutico primario per il carcinoma adenoido-cistico
  • La chirurgia endoscopica endonasale attraverso la narice può essere utilizzata per tumori in posizioni difficili da raggiungere
  • La chirurgia può richiedere la rimozione di porzioni di nervi, linfonodi o strutture vicine per garantire la completa rimozione del tumore
• Radioterapia
  • La radioterapia ad alta energia è tipicamente somministrata dopo l’intervento chirurgico per distruggere le cellule tumorali rimanenti
  • Il trattamento di solito consiste in sedute giornaliere cinque giorni alla settimana per circa sei settimane
  • La terapia con neutroni veloci, una forma specializzata di radiazione, può essere utilizzata per tumori avanzati o inoperabili
  • La radioterapia può essere utilizzata come trattamento primario quando la chirurgia non è possibile, sebbene sia meno efficace da sola
• Terapia mirata
  • Il lenvatinib, un inibitore del VEGFR, ha mostrato tassi di risposta obiettiva dall’11 al 16% negli studi clinici
  • L’axitinib, un altro inibitore del VEGFR, ha dimostrato tassi di risposta obiettiva dal 9 al 17%
  • Questi farmaci funzionano bloccando la formazione di vasi sanguigni che alimentano il tumore
  • Gli inibitori di PRMT5 come PRT543 sono in fase di studio nella ricerca preclinica
  • Le terapie mirate a MYB, inclusi i vaccini contro il cancro, sono in fase di studio negli studi clinici
• Chemioterapia
  • La chemioterapia a singolo agente con cisplatino, 5-FU, gemcitabina, paclitaxel, vinorelbina, epirubicina o mitoxantrone mostra tassi di risposta di circa il 5-10%
  • Il regime CAP (ciclofosfamide, doxorubicina e cisplatino) mostra tassi di risposta obiettiva dal 18 al 31%
  • La terapia combinata cisplatino-vinorelbina ha mostrato tassi di risposta simili al CAP
  • La chemioterapia è tipicamente riservata alla malattia metastatica o quando chirurgia e radioterapia non sono opzioni