Il carcinoma a cellule squamose della vulva è un tumore raro ma significativo che colpisce l’area genitale esterna femminile, rappresentando circa il 90% di tutti i tumori vulvari. Questa condizione colpisce più comunemente le donne anziane, con la maggior parte delle diagnosi che si verificano dopo i 65 anni, anche se i casi sono sempre più frequenti nelle donne più giovani a causa di determinate infezioni virali.

Epidemiologia

Il carcinoma vulvare, in particolare il carcinoma a cellule squamose, è considerato raro tra i tumori che colpiscono le donne. Secondo i dati provenienti dagli Stati Uniti, vengono diagnosticati ogni anno circa da 6.500 a 7.500 nuovi casi di carcinoma vulvare nel paese^[1][2]. Questo rappresenta solo circa lo 0,3% di tutti i nuovi casi di cancro ogni anno, con un’incidenza di circa 2,6 per 100.000 donne all’anno^[2].

La malattia mostra un chiaro schema legato all’età. La maggior parte dei casi viene diagnosticata nelle donne di età compresa tra 65 e 74 anni, con un’età media alla diagnosi di circa 68-69 anni^[2][4]. Quasi l’80% delle persone con diagnosi hanno più di 50 anni, e oltre la metà di tutte le diagnosi si verificano in persone con più di 70 anni^[4]. Questo rende il carcinoma a cellule squamose della vulva prevalentemente una malattia delle donne anziane in post-menopausa.

L’incidenza aumenta drammaticamente con l’età. Mentre l’incidenza complessiva mondiale è di circa 1,8 per 100.000 donne, questo tasso sale a 20 per 100.000 dopo i 75 anni^[3]. Questo aumento vertiginoso sottolinea quanto strettamente questo tumore sia collegato all’invecchiamento.

Tuttavia, c’è una tendenza emergente che sta cambiando questo quadro tradizionale. Un aumento delle infezioni da papillomavirus umano in tutto il mondo ha portato a più casi di carcinoma squamoso vulvare nelle donne più giovani^[9]. Questo cambiamento significa che, sebbene la malattia rimanga più comune nelle donne anziane, gli operatori sanitari stanno osservando più casi nelle fasce d’età più giovani rispetto ai decenni precedenti.

Quando diagnosticato precocemente, la prognosi è generalmente favorevole. Circa il 60% dei casi di cancro vulvare è localizzato al momento della diagnosi, il che significa che il cancro non si è diffuso oltre la vulva, e questi casi hanno un tasso di sopravvivenza a cinque anni dell’85%^[2]. Il carcinoma a cellule squamose rappresenta circa il 90% di tutti i tumori vulvari, rendendolo di gran lunga il tipo più comune^[2][5].

Cause

Il carcinoma a cellule squamose della vulva si sviluppa attraverso specifici percorsi biologici. Il tumore si forma quando le cellule sulla superficie della pelle vulvare iniziano a crescere in modo incontrollato^[4]. A differenza di molti tumori che hanno una singola causa chiara, il carcinoma squamoso vulvare può svilupparsi attraverso due percorsi distinti, ciascuno con meccanismi sottostanti diversi.

Il primo percorso coinvolge l’infezione da papillomavirus umano, comunemente noto come HPV, che è un virus che può essere trasmesso da persona a persona attraverso il contatto sessuale. Circa il 30%-40% dei casi di cancro vulvare è associato a HPV ad alto rischio^[2]. Questo virus possiede proteine speciali chiamate oncoproteine E6 ed E7 (proteine che causano il cancro) che interferiscono con importanti meccanismi protettivi nelle cellule. Nello specifico, queste proteine virali inattivano due proteine cruciali nelle cellule chiamate p53 e RB, che normalmente agiscono come soppressori tumorali prevenendo la crescita cellulare incontrollata. Quando queste proteine protettive vengono disabilitate, le cellule possono iniziare a moltiplicarsi senza una corretta regolazione, portando eventualmente al cancro^[2].

Il secondo percorso non è correlato all’infezione da HPV. Si verifica invece tipicamente nelle donne anziane ed è spesso associato a condizioni infiammatorie croniche della pelle vulvare, in particolare una condizione chiamata lichen sclerosus^[4][9]. Questi tumori non associati all’HPV possono anche essere collegati alla neoplasia intraepiteliale vulvare ben differenziata, che è un cambiamento anomalo nelle cellule che può precedere il cancro. Questo percorso rappresenta la maggioranza dei casi nelle donne anziane in post-menopausa e tende a svilupparsi più lentamente nel tempo.

Il carcinoma a cellule squamose della vulva si forma più comunemente in aree specifiche. Circa il 50% dei carcinomi vulvari insorge nelle grandi labbra, che sono le pieghe esterne della vulva. Le piccole labbra, o pieghe interne, sono la sede del 15%-20% dei casi. Il clitoride e le ghiandole di Bartolini (piccole ghiandole che producono fluido lubrificante) sono coinvolti meno frequentemente^[11]. In circa il 5% dei casi, le lesioni appaiono in posizioni multiple^[11].

Fattori di rischio

Sono stati identificati diversi fattori che aumentano la probabilità di una donna di sviluppare il carcinoma a cellule squamose della vulva. Comprendere questi fattori di rischio può aiutare le donne e i loro operatori sanitari a rimanere vigili sui potenziali segnali di allarme.

L’avanzare dell’età è il fattore di rischio più importante per la maggior parte dei tumori, compreso il carcinoma squamoso vulvare^[11]. Man mano che le donne invecchiano, in particolare dopo la menopausa, il loro rischio aumenta sostanzialmente. Questo spiega in parte perché l’età media alla diagnosi è alla fine dei 60 anni.

L’infezione da papillomavirus umano è un fattore di rischio importante, in particolare con i ceppi ad alto rischio del virus^[2][4]. L’infezione da HPV viene tipicamente trasmessa attraverso il contatto sessuale, il che significa che certi comportamenti sessuali possono influenzare il rischio. Le donne che hanno avuto molti partner sessuali o che hanno iniziato ad avere rapporti sessuali in giovane età hanno un rischio più elevato^[11]. Il virus può persistere nel corpo per anni e può eventualmente portare a cambiamenti cellulari che progrediscono verso il cancro.

Il fumo è un altro fattore di rischio significativo^[2]. Le sostanze chimiche dannose nel tabacco possono danneggiare le cellule in tutto il corpo, comprese quelle nell’area vulvare, rendendole più vulnerabili ai cambiamenti cancerosi. Le donne che fumano e hanno un’infezione da HPV possono affrontare un rischio particolarmente elevato.

Le condizioni infiammatorie della vulva, in particolare il lichen sclerosus, rappresentano un importante fattore di rischio^[2][4]. Questa condizione cronica della pelle provoca chiazze di pelle bianca e sottile nell’area genitale e può portare a prurito e disagio. Nel corso di molti anni, l’infiammazione cronica e i cambiamenti cellulari associati al lichen sclerosus possono aumentare il rischio di cancro.

Le donne che hanno avuto precedente radioterapia pelvica per altri tumori affrontano un rischio aumentato^[2]. La radioterapia, pur essendo efficace nel trattamento del cancro, può danneggiare le cellule sane e potenzialmente portare a nuovi tumori anni dopo.

Avere un sistema immunitario compromesso, sia a causa dell’infezione da HIV, di farmaci per il trapianto di organi o di altre condizioni di immunodeficienza, aumenta la vulnerabilità al cancro vulvare^[2]. Un sistema immunitario sano aiuta a eliminare le cellule anomale prima che diventino cancerose, quindi quando il sistema immunitario è indebolito, questa funzione protettiva è diminuita.

Le donne con lesioni precursori chiamate neoplasia intraepiteliale vulvare sono a rischio aumentato^[2]. Queste sono aree di crescita cellulare anomala che non sono ancora diventate cancro ma potrebbero progredire verso il cancro se non trattate. Allo stesso modo, le donne con una storia di verruche genitali, che sono causate da certi tipi di HPV, hanno un rischio elevato^[11].

Una storia di Pap test anomali o altre anomalie ginecologiche può anche indicare un rischio aumentato^[11]. Questa connessione riflette probabilmente fattori di rischio condivisi, in particolare l’infezione da HPV, che può colpire più aree del tratto genitale.

Sintomi

Riconoscere i sintomi del carcinoma a cellule squamose della vulva è cruciale per la diagnosi precoce. Tuttavia, è importante capire che nelle fasi iniziali, questo cancro potrebbe non causare alcun sintomo evidente^[4]. Questo è il motivo per cui i controlli ginecologici regolari sono così importanti, specialmente per le donne con fattori di rischio.

Il segno iniziale più comune è solitamente un cambiamento visibile nell’aspetto della pelle vulvare. Questo potrebbe apparire come un nodulo, un’escrescenza simile a una verruca o una piaga aperta sulla vulva^[1][4]. La lesione si sviluppa più comunemente sulle grandi labbra o piccole labbra, anche se può apparire ovunque sulla vulva^[7]. Queste escrescenze potrebbero sembrare protuberanze o noduli e a volte possono assomigliare a verruche. Possono anche apparire come ulcere, che sono piaghe aperte che non guariscono^[7].

I cambiamenti nel colore della pelle sono un altro importante segnale di allarme. L’area interessata può sembrare più scura o più chiara del solito, oppure potrebbero esserci chiazze di pelle bianca^[4]. A volte la pelle diventa ispessita o sviluppa chiazze ruvide^[1][4]. Nel caso descritto in un rapporto medico, una donna di 82 anni si è presentata con arrossamento e gonfiore dell’intera grande labbra, insieme a un nodulo ulcerativo di circa 1,7 centimetri di diametro nella regione della piccola labbra^[3].

Il prurito persistente della vulva che non risponde ai trattamenti usuali è un sintomo molto comune^[1][4]. Questo prurito può essere intenso e fastidioso, interferendo con le attività quotidiane e il sonno. Alcune donne sperimentano anche una sensazione di bruciore nell’area vulvare^[4][7].

Dolore e sensibilità che colpiscono la vulva possono verificarsi, potenzialmente peggiorando durante i rapporti sessuali o quando si urina^[1][4]. Questo disagio può influenzare significativamente la qualità della vita e le relazioni intime.

Il sanguinamento insolito dall’area genitale che non è correlato ai periodi mestruali dovrebbe sempre essere valutato^[1][4]. Questo potrebbe includere sanguinamento dopo il sesso o sanguinamento spontaneo dall’area vulvare.

Vale la pena notare che il carcinoma a cellule squamose della vulva si presenta tipicamente come un nodulo solitario o un’ulcera sulle grandi labbra o piccole labbra. I sintomi associati possono includere dolore, sanguinamento, prurito, odore o perdite^[3]. Alcune donne potrebbero non sperimentare sintomi oltre la lesione visibile, in particolare nelle fasi più precoci.

Prevenzione

Sebbene non tutti i casi di carcinoma a cellule squamose della vulva possano essere prevenuti, ci sono diversi passi che le donne possono intraprendere per ridurre il rischio di sviluppare questo cancro.

La vaccinazione contro il papillomavirus umano è una delle misure preventive più efficaci disponibili. Il vaccino HPV protegge contro i ceppi ad alto rischio del virus che sono più comunemente associati al cancro vulvare e ad altri tumori genitali. Sebbene il vaccino sia più efficace quando somministrato prima che una persona diventi sessualmente attiva, può comunque fornire benefici anche per coloro che sono già stati esposti ad alcuni tipi di HPV.

Evitare il consumo di tabacco o smettere di fumare se si fuma attualmente è cruciale^[2]. Il fumo non solo aumenta direttamente il rischio di cancro vulvare, ma sembra anche funzionare sinergicamente con l’infezione da HPV per aumentare ulteriormente il rischio. Smettere di fumare può ridurre questo rischio e fornisce anche numerosi altri benefici per la salute.

Praticare sesso sicuro può ridurre il rischio di infezione da HPV. Questo include limitare il numero di partner sessuali e utilizzare metodi di protezione a barriera, anche se è importante notare che l’HPV può essere trasmesso anche con l’uso del preservativo, poiché il virus può essere presente sulla pelle non coperta da un preservativo.

I controlli ginecologici regolari sono essenziali per la diagnosi precoce dei cambiamenti precancerosi. Durante questi esami, gli operatori sanitari possono identificare la neoplasia intraepiteliale vulvare o altre anomalie prima che progrediscano verso il cancro. Le donne non dovrebbero esitare a discutere qualsiasi sintomo o preoccupazione vulvare con il loro operatore sanitario, anche se sembrano minori o imbarazzanti.

Per le donne con lichen sclerosus o altre condizioni infiammatorie croniche della vulva, una gestione adeguata e un monitoraggio regolare sono importanti. Queste condizioni dovrebbero essere trattate in modo appropriato, e le donne con queste diagnosi dovrebbero avere esami più frequenti per osservare eventuali cambiamenti preoccupanti.

Le donne immunocompromesse dovrebbero lavorare a stretto contatto con il loro team sanitario per ottimizzare la funzione immunitaria il più possibile e dovrebbero sottoporsi a esami di screening regolari.

Essere consapevoli del proprio corpo e eseguire autoesami può aiutare a rilevare i cambiamenti precocemente. Usando uno specchietto a mano, le donne possono periodicamente esaminare la loro area vulvare per eventuali nuovi noduli, protuberanze, cambiamenti di colore o altre anomalie. Qualsiasi cambiamento persistente dovrebbe sollecitare una visita da un operatore sanitario.

Fisiopatologia

Comprendere come il carcinoma a cellule squamose della vulva si sviluppa a livello cellulare e molecolare aiuta a spiegare perché certi trattamenti funzionano e perché la malattia si comporta come fa.

La vulva è composta da diversi tipi di tessuto, ma lo strato più superficiale consiste di cellule squamose. Queste sono cellule piatte che formano la superficie esterna della pelle. Nel carcinoma a cellule squamose, queste cellule subiscono una trasformazione e iniziano a moltiplicarsi in modo incontrollato^[2].

Come menzionato in precedenza, ci sono due percorsi principali attraverso i quali si sviluppa il carcinoma squamoso vulvare. Nel percorso associato all’HPV, che rappresenta il 30%-40% dei casi, il processo segue quella che gli scienziati chiamano l’”ipotesi dei due colpi” per lo sviluppo del cancro^[2]. Questo significa che devono verificarsi più cambiamenti genetici affinché si sviluppi il cancro. Il virus HPV trasporta materiale genetico che produce oncoproteine E6 ed E7. Queste proteine mirano specificamente e inattivano due proteine soppressori tumorali critiche nelle cellule umane: p53 e RB^[2].

In circostanze normali, p53 e RB agiscono come freni cellulari, impedendo alle cellule di dividersi quando non dovrebbero e innescando le cellule danneggiate ad autodistruggersi. Quando le proteine E6 ed E7 dell’HPV disabilitano questi soppressori tumorali, le cellule perdono questa regolazione critica. La perdita di questi meccanismi protettivi porta a un’iperproliferazione non regolata, il che significa che le cellule si moltiplicano rapidamente e senza i normali controlli ed equilibri. Nel tempo, queste cellule proliferanti accumulano ulteriori mutazioni genetiche, progredendo eventualmente da cambiamenti precancerosi a cancro invasivo.

Le varianti morfologiche associate all’infezione da HPV includono sottotipi basaloide e verrucoso del carcinoma a cellule squamose. Si riscontra che questi sottotipi ospitano l’infezione da HPV in circa il 75%-100% dei casi^[2]. Questi tipi sono più comuni nelle donne più giovani e condividono molti fattori di rischio con il cancro cervicale, inclusi partner sessuali multipli e giovane età al primo rapporto sessuale.

Il percorso non associato all’HPV opera attraverso meccanismi diversi. Questo percorso è più comune nelle donne anziane e tipicamente coinvolge condizioni infiammatorie di lunga durata. L’infiammazione cronica può portare a cicli ripetuti di danno e riparazione tissutale. Nel corso di molti anni, questo processo può risultare in mutazioni genetiche che si accumulano nelle cellule. Le donne con lichen sclerosus e altre condizioni epiteliali della pelle vulvare possono sviluppare neoplasia intraepiteliale vulvare ben differenziata, che può progredire verso varianti cheratinizzanti del carcinoma a cellule squamose^[3]. Queste varianti cheratinizzanti tendono ad essere HPV-negative e si verificano più frequentemente nelle donne anziane.

Man mano che il cancro si sviluppa, inizia come cambiamenti nello strato più esterno di cellule. Inizialmente, queste cellule anomale rimangono confinate all’epitelio superficiale (lo strato di cellule che riveste la superficie)—questa è la fase precancerosa chiamata neoplasia intraepiteliale vulvare. Se non trattate, queste cellule anomale possono rompere la membrana basale (uno strato sottile che separa l’epitelio dai tessuti più profondi) e invadere nel tessuto connettivo sottostante. Una volta che questa invasione si verifica, la condizione viene classificata come carcinoma a cellule squamose invasivo.

Le cellule tumorali possono quindi diffondersi in diversi modi. Possono crescere localmente, estendendosi nelle strutture circostanti come la vagina, l’uretra o l’ano. Possono anche diffondersi attraverso il sistema linfatico, viaggiando verso i linfonodi vicini nella zona inguinale (linfonodi inguinofemorali). Lo stato di questi linfonodi—se contengono cellule tumorali—è uno dei fattori più importanti che influenzano la prognosi^[2]. Nei casi più avanzati, le cellule tumorali possono entrare nel flusso sanguigno e diffondersi a organi distanti, anche se questo è meno comune alla diagnosi iniziale.

I cambiamenti fisici causati dal tumore in crescita spiegano molti dei sintomi che i pazienti sperimentano. La crescita cellulare incontrollata crea noduli o masse visibili. Man mano che il tumore si espande, può superare la sua fornitura di sangue, portando ad aree di morte tissutale che appaiono come ulcere. La presenza del tumore innesca l’infiammazione, che causa arrossamento, gonfiore e prurito. Se il tumore erode i vasi sanguigni, causa sanguinamento. Quando il tumore coinvolge le terminazioni nervose, produce dolore.

Questi processi fisiopatologici sottolineano perché la diagnosi precoce è così cruciale. Quando la malattia viene individuata nella fase precancerosa o invasiva precoce, prima che si sia verificata una diffusione significativa, il trattamento ha molte più probabilità di avere successo e potrebbe essere necessaria una chirurgia meno estensiva.