Il carcinoma a cellule squamose cheratinizzante del rinofaringe rappresenta una sfida distintiva nella lotta contro il cancro, richiedendo un approccio personalizzato che combina trattamenti comprovati con ricerche all’avanguardia su nuove terapie progettate per migliorare i risultati e la qualità di vita dei pazienti.

Obiettivi e Opzioni Terapeutiche: Un Percorso Personalizzato

Trattare il carcinoma a cellule squamose cheratinizzante del rinofaringe è un percorso complesso che dipende fortemente da quanto si è diffusa la malattia e dalle caratteristiche uniche di ciascun paziente. Gli obiettivi principali del trattamento si concentrano sulla distruzione delle cellule tumorali, sulla prevenzione dell’ulteriore diffusione della malattia, sulla gestione dei sintomi che influenzano la vita quotidiana e sull’aiutare i pazienti a mantenere la migliore qualità di vita possibile durante e dopo la terapia. Poiché questo tumore si sviluppa in un’area difficile da raggiungere nella parte posteriore del naso e della gola, il trattamento richiede una pianificazione e un coordinamento accurati.^[1]

I team medici si affidano a trattamenti consolidati che sono stati testati e approvati dalle società mediche di tutto il mondo. Questi approcci standard si sono dimostrati efficaci nel corso di anni di utilizzo clinico. Allo stesso tempo, i ricercatori continuano a esplorare terapie innovative attraverso studi clinici, testando nuovi farmaci e combinazioni di trattamenti che potrebbero offrire risultati migliori o minori effetti collaterali. Questo duplice approccio garantisce che i pazienti abbiano accesso a trattamenti affidabili oggi, contribuendo allo sviluppo di opzioni migliori per il futuro.^[6]

Il carcinoma a cellule squamose cheratinizzante, noto anche come carcinoma rinofaringeo di tipo WHO 1, differisce da altri tipi di tumore della gola in modi importanti. Questo particolare tipo coinvolge cellule tumorali ricoperte di cheratina, una proteina naturalmente presente nei capelli e nelle unghie. La presenza di cheratina modifica l’aspetto delle cellule al microscopio e può influenzare le decisioni terapeutiche. A differenza dei tipi non cheratinizzanti fortemente associati al virus di Epstein-Barr, il carcinoma cheratinizzante è più comunemente collegato al consumo eccessivo di alcol e al fumo di prodotti del tabacco.^[6][10]

Lo stadio della malattia determina gran parte del piano terapeutico. Un tumore in fase precoce confinato al rinofaringe può richiedere un trattamento meno intensivo rispetto a una malattia avanzata che si è diffusa ai linfonodi del collo o a organi distanti come polmoni, fegato o ossa. Anche l’età, lo stato di salute generale e le preferenze personali influenzano le scelte terapeutiche. Alcuni pazienti possono tollerare combinazioni di trattamento aggressive, mentre altri potrebbero aver bisogno di approcci più delicati.^[13]

Approcci Terapeutici Standard

La radioterapia costituisce la pietra angolare del trattamento per il carcinoma a cellule squamose cheratinizzante del rinofaringe. Questo approccio utilizza fasci di energia ad alta potenza per colpire e distruggere le cellule tumorali nell’area interessata. Poiché il rinofaringe si trova in una posizione delicata circondata da strutture importanti come cervello, midollo spinale, occhi e ghiandole salivari, le moderne tecniche di radioterapia devono essere estremamente precise. Gli specialisti calcolano attentamente la dose e l’angolazione delle radiazioni per massimizzare il danno alle cellule tumorali proteggendo al contempo i tessuti sani.^[7]

Per la malattia in stadio precoce, la sola radioterapia può essere sufficiente. Il trattamento prevede tipicamente sedute quotidiane per diverse settimane, con ogni seduta che dura solo pochi minuti. I pazienti rimangono immobili mentre una macchina ruota intorno a loro, erogando radiazioni da angolazioni multiple. Il ciclo di trattamento completo si estende solitamente per sei o sette settimane, a seconda della situazione specifica. Questo programma prolungato consente alle cellule normali di recuperare tra un trattamento e l’altro, continuando ad attaccare le cellule tumorali.^[13]

Quando il tumore ha raggiunto uno stadio più avanzato o si è diffuso ai linfonodi, i medici comunemente combinano la radioterapia con la chemioterapia. Questo approccio combinato, chiamato chemioradioterapia concomitante, ha mostrato risultati migliori rispetto alla sola radioterapia per la malattia localmente avanzata. I farmaci chemioterapici agiscono in tutto il corpo mentre le radiazioni colpiscono il sito del tumore primario, creando un potente doppio attacco contro il cancro.^[6]

Il cisplatino è il farmaco chemioterapico più comunemente utilizzato per il carcinoma rinofaringeo. Questo farmaco a base di platino agisce interferendo con la capacità delle cellule tumorali di copiare il proprio DNA, impedendo alla cellula di dividersi e crescere. Il cisplatino viene tipicamente somministrato per via endovenosa ogni tre settimane durante la radioterapia. Alcuni centri di trattamento utilizzano invece dosi settimanali di cisplatino, che potrebbero essere più facili da tollerare per i pazienti. Il farmaco circola attraverso il flusso sanguigno, raggiungendo le cellule tumorali che potrebbero essersi diffuse oltre il rinofaringe.^[15]

Un altro approccio chemioterapico prevede la somministrazione di farmaci prima dell’inizio della radioterapia, una strategia chiamata chemioterapia neoadiuvante o chemioterapia di induzione. Questa fase di pre-trattamento mira a ridurre i tumori ed eliminare le cellule tumorali microscopiche che potrebbero già essersi diffuse. Le combinazioni di farmaci comuni per la terapia di induzione includono cisplatino con 5-fluorouracile (un farmaco che interrompe il metabolismo delle cellule tumorali) o cisplatino con altri agenti. Dopo aver completato diversi cicli di chemioterapia nell’arco di due o tre mesi, i pazienti procedono quindi con la radioterapia o la chemioradioterapia combinata.^[15]

La durata del trattamento standard varia considerevolmente. La sola radioterapia richiede tipicamente da sei a sette settimane di sedute quotidiane. Quando la chemioterapia viene aggiunta in concomitanza, la tempistica rimane simile, ma l’intensità aumenta. La chemioterapia di induzione seguita da chemioradioterapia può estendere il tempo totale di trattamento a quattro o cinque mesi dall’inizio alla fine. Durante questo periodo, i pazienti necessitano di monitoraggio frequente e cure di supporto per gestire gli effetti collaterali e mantenere nutrizione e idratazione.^[13]

Gli effetti collaterali di questi trattamenti possono essere sostanziali e richiedono una gestione attenta. Le radiazioni all’area della gola e della bocca causano comunemente un’infiammazione dolorosa delle membrane mucose, rendendo difficile mangiare e bere. Molti pazienti richiedono sonde per l’alimentazione temporanee per mantenere una nutrizione adeguata. Gli effetti collaterali permanenti possono includere secchezza cronica della bocca dovuta al danneggiamento delle ghiandole salivari, che aumenta il rischio di carie dentale e influisce sulla qualità della vita. La perdita dell’udito può verificarsi se le dosi di radiazioni raggiungono le strutture dell’orecchio interno. La funzione tiroidea può diminuire anni dopo il trattamento, richiedendo una terapia ormonale sostitutiva per tutta la vita.^[1]

La chemioterapia aggiunge una propria serie di sfide. Il cisplatino causa frequentemente nausea e vomito, anche se i moderni farmaci antiemetici hanno notevolmente migliorato questo problema. La funzione renale deve essere monitorata attentamente perché il cisplatino può danneggiare i reni. La perdita dell’udito e gli acufeni rappresentano un’altra potenziale complicazione. I valori dei globuli bianchi diminuiscono durante la chemioterapia, aumentando il rischio di infezioni e talvolta richiedendo ritardi nel trattamento. L’affaticamento colpisce quasi tutti i pazienti e può persistere per mesi dopo la fine del trattamento.^[15]

Le linee guida cliniche delle organizzazioni mediche professionali raccomandano approcci terapeutici specifici basati sullo stadio della malattia. Per la malattia di stadio I, la sola radioterapia utilizzando moderne tecniche precise offre eccellenti tassi di controllo. Per le malattie di stadio II, III e IV senza diffusione distante, la chemioradioterapia concomitante con cisplatino rappresenta l’approccio standard, talvolta preceduta da chemioterapia di induzione per malattie locali molto avanzate. Quando il tumore si è diffuso a organi distanti, il trattamento si concentra sulla chemioterapia per controllare i sintomi e rallentare la progressione della malattia.^[6]

La chirurgia svolge un ruolo limitato nel trattamento del carcinoma a cellule squamose cheratinizzante del rinofaringe diagnosticato di recente. La posizione rende la rimozione chirurgica estremamente difficile senza causare gravi complicazioni. Tuttavia, la chirurgia può essere considerata se il tumore si ripresenta dopo la radioterapia e rimane confinato a una piccola area che può essere rimossa in sicurezza. La chirurgia può anche essere utilizzata per rimuovere i linfonodi del collo che rimangono ingrossati dopo la chemioradioterapia, anche se questo è diventato meno comune con le migliori tecniche di radioterapia.^[7]

Terapie Innovative negli Studi Clinici

Gli studi clinici rappresentano la frontiera del trattamento del cancro, dove nuovi approcci promettenti vengono testati sistematicamente per determinare se funzionano meglio delle opzioni esistenti. Per il carcinoma rinofaringeo, incluso il tipo cheratinizzante, i ricercatori stanno esplorando diverse strategie terapeutiche innovative che potrebbero cambiare il modo in cui questa malattia viene gestita in futuro. Questi studi progrediscono attraverso fasi attentamente definite, ciascuna delle quali risponde a domande diverse sulla sicurezza e l’efficacia.^[6]

Gli studi di Fase I si concentrano principalmente sulla sicurezza, testando nuovi trattamenti in piccoli gruppi di pazienti per determinare dosi appropriate e identificare effetti collaterali. Gli studi di Fase II ampliano lo studio a più pazienti per valutare se il trattamento mostra una promettente attività antitumorale. Gli studi di Fase III confrontano il nuovo trattamento direttamente con l’attuale terapia standard in grandi gruppi di pazienti, fornendo le prove necessarie per l’approvazione regolatoria se il nuovo trattamento si dimostra superiore. I pazienti che partecipano agli studi clinici ottengono un accesso anticipato a trattamenti potenzialmente migliori contribuendo con dati preziosi per far progredire la cura del cancro.^[6]

L’immunoterapia è emersa come uno degli sviluppi più entusiasmanti nel trattamento del carcinoma rinofaringeo. Questo approccio sfrutta il sistema immunitario del corpo per riconoscere e attaccare le cellule tumorali. Il sistema immunitario normalmente pattuglia il corpo alla ricerca di cellule anomale, ma le cellule tumorali sviluppano modi per nascondersi o sopprimere questa sorveglianza. I farmaci immunoterapici rimuovono questi meccanismi di occultamento, consentendo alle cellule immunitarie di vedere e distruggere il cancro.^[7]

L’approccio immunoterapico più avanzato coinvolge farmaci chiamati inibitori dei checkpoint, che prendono di mira specificamente proteine chiamate PD-1 e PD-L1. Queste proteine agiscono come freni sul sistema immunitario. Quando PD-L1 sulle cellule tumorali si connette con PD-1 sulle cellule immunitarie, dice alle cellule immunitarie di ritirarsi e non attaccare. Bloccando questa interazione, gli inibitori dei checkpoint rilasciano i freni e attivano l’immunità antitumorale.^[15]

Diversi farmaci inibitori dei checkpoint sono stati approvati per il trattamento del carcinoma rinofaringeo in determinate situazioni. Toripalimab, nivolumab e penpulimab sono inibitori di PD-1 che hanno mostrato benefici negli studi clinici. Il nivolumab è specificamente approvato per il carcinoma a cellule squamose, che include il tipo cheratinizzante. Il penpulimab ha ricevuto l’approvazione per i tipi non cheratinizzanti. Questi farmaci vengono tipicamente utilizzati quando il tumore si è ripresentato dopo il trattamento iniziale o quando si è diffuso a siti distanti e non può essere curato con le radiazioni.^[15]

Gli studi clinici stanno anche testando se l’aggiunta di immunoterapia alla chemioradioterapia standard possa migliorare i risultati per la malattia avanzata diagnosticata di recente. L’idea è che danneggiare le cellule tumorali con radiazioni e chemioterapia potrebbe renderle più visibili al sistema immunitario, e l’aggiunta di inibitori dei checkpoint in quel momento potrebbe amplificare la risposta antitumorale. I risultati preliminari di alcuni studi sembrano promettenti, con pazienti che mostrano un migliore controllo del tumore, anche se è necessario un follow-up più lungo per confermare i benefici duraturi.^[7]

Gli effetti collaterali dell’immunoterapia differiscono significativamente da quelli della chemioterapia. Piuttosto che avvelenare direttamente le cellule che si dividono rapidamente, l’immunoterapia potenzia il sistema immunitario, che a volte può attaccare per errore i tessuti normali. Questo porta a effetti avversi correlati al sistema immunitario che possono colpire praticamente qualsiasi organo. Eruzioni cutanee, diarrea e infiammazione dell’intestino, infiammazione del fegato, disfunzione tiroidea e infiammazione polmonare rappresentano i problemi più comuni. Alcuni di questi effetti possono essere gravi e richiedere un trattamento con farmaci immunosoppressori come gli steroidi. La maggior parte è gestibile con un monitoraggio e un intervento adeguati.^[15]

Oltre all’immunoterapia, i ricercatori stanno testando altre molecole innovative. La gemcitabina, un farmaco chemioterapico che interferisce con i componenti del DNA, ha mostrato attività contro il carcinoma rinofaringeo negli studi clinici, in particolare quando combinata con cisplatino per la malattia ricorrente o metastatica. Questa combinazione offre un’alternativa per i pazienti il cui tumore è progredito dopo il trattamento iniziale.^[15]

Il docetaxel, che appartiene a una classe di farmaci chiamati taxani che impediscono alle cellule tumorali di dividersi correttamente, viene anche studiato in varie combinazioni. Alcuni studi testano il docetaxel con cisplatino e 5-fluorouracile come terapia di induzione prima della radioterapia, mentre altri esplorano il suo ruolo nel trattamento della malattia ricorrente. Il farmaco ha mostrato tassi di risposta promettenti, anche se comporta effetti collaterali tra cui riduzione dei globuli bianchi, ritenzione di liquidi e danni ai nervi che colpiscono dita delle mani e dei piedi.^[15]

Gli studi clinici per il carcinoma rinofaringeo sono condotti in tutto il mondo, con programmi particolarmente attivi in Asia dove la malattia è più comune, e in Europa e Nord America dove centri oncologici specializzati partecipano a reti di ricerca internazionali. L’idoneità dei pazienti per gli studi dipende da molti fattori, tra cui lo stadio della malattia, i trattamenti precedenti ricevuti, lo stato di salute generale e le caratteristiche specifiche del tumore. Alcuni studi richiedono che determinati biomarcatori siano presenti nel tessuto tumorale, mentre altri sono aperti a gruppi più ampi di pazienti.^[6]

I risultati preliminari di alcuni studi clinici sono stati incoraggianti. Gli studi che combinano inibitori dei checkpoint con la chemioterapia per la malattia ricorrente o metastatica hanno mostrato tassi di sopravvivenza migliorati rispetto alla sola chemioterapia in alcuni gruppi di pazienti. I tassi di risposta, che indicano la percentuale di pazienti i cui tumori si riducono significativamente, sono stati più elevati con gli approcci combinati. Le valutazioni della qualità della vita suggeriscono che, sebbene si verifichino effetti collaterali, molti pazienti tollerano ragionevolmente bene le combinazioni. Tuttavia, questi rimangono risultati di ricerca che richiedono conferma in studi più ampi prima di modificare la pratica standard.^[7]

Alcuni studi si concentrano specificamente su biomarcatori che potrebbero prevedere quali pazienti trarranno maggior beneficio da determinati trattamenti. Ad esempio, misurare il livello di espressione di PD-L1 nel tumore potrebbe aiutare a identificare i pazienti più propensi a rispondere agli inibitori dei checkpoint. Allo stesso modo, i test che cercano mutazioni genetiche nelle cellule tumorali potrebbero indicare terapie mirate che attaccano specifiche anomalie molecolari. Questo movimento verso la medicina personalizzata o di precisione mira ad abbinare ciascun paziente con i trattamenti più probabili di funzionare per il loro specifico tumore.^[15]

Metodi di Trattamento Più Comuni

• Radioterapia
  • Utilizza fasci ad alta energia per distruggere le cellule tumorali nel rinofaringe e nei linfonodi interessati
  • Somministrata in sedute quotidiane per sei o sette settimane
  • Le tecniche moderne colpiscono precisamente i tumori proteggendo i tessuti sani circostanti
  • Costituisce il trattamento primario per la malattia in fase precoce
  • Può causare effetti collaterali tra cui lesioni alla bocca, difficoltà di deglutizione e secchezza delle fauci
• Chemioterapia
  • Il cisplatino è il farmaco più comunemente utilizzato, somministrato per via endovenosa durante la radioterapia
  • Agisce impedendo alle cellule tumorali di dividersi e diffondersi
  • Può essere somministrato in concomitanza con la radioterapia o come terapia di induzione prima dell’inizio della radioterapia
  • I regimi combinati includono cisplatino con 5-fluorouracile, gemcitabina o docetaxel
  • Gli effetti collaterali comuni includono nausea, affaticamento, effetti renali e riduzione dei globuli bianchi
• Chemioradioterapia Concomitante
  • Combina la chemioterapia (solitamente cisplatino) con la radioterapia somministrate contemporaneamente
  • Approccio terapeutico standard per le malattie di stadio II, III e IV senza diffusione distante
  • Più intensiva della sola radioterapia ma mostra migliori tassi di controllo del tumore
  • Richiede una gestione attenta degli effetti collaterali combinati di entrambi i trattamenti
• Immunoterapia
  • Gli inibitori dei checkpoint tra cui toripalimab, nivolumab e penpulimab bloccano le proteine PD-1 o PD-L1
  • Attiva il sistema immunitario per riconoscere e attaccare le cellule tumorali
  • Approvata per l’uso nella malattia ricorrente o metastatica in determinate situazioni
  • In fase di test in combinazione con trattamenti standard per la malattia avanzata diagnosticata di recente
  • Può causare effetti collaterali correlati al sistema immunitario che colpiscono vari organi
• Chemioterapia di Induzione
  • Chemioterapia somministrata prima dell’inizio della radioterapia
  • Mira a ridurre i tumori ed eliminare la diffusione microscopica
  • Le combinazioni comuni includono cisplatino con 5-fluorouracile o docetaxel
  • Solitamente coinvolge da due a tre cicli nell’arco di diversi mesi
  • Seguita da radioterapia o chemioradioterapia concomitante