Il cancro di colon e retto in stadio IV rappresenta una forma avanzata della malattia in cui il tumore si è diffuso oltre l’intestino verso organi distanti, più comunemente il fegato, i polmoni o il rivestimento dell’addome. Sebbene questa diagnosi comporti sfide significative, la medicina moderna offre una gamma crescente di approcci terapeutici progettati per gestire i sintomi, rallentare la progressione della malattia e, in alcuni casi, prolungare la sopravvivenza con una qualità di vita significativa.

Obiettivi del trattamento nella malattia avanzata

Quando il cancro del colon-retto raggiunge lo stadio IV, significa che la malattia ha viaggiato attraverso il sistema linfatico o il flusso sanguigno del corpo per raggiungere organi lontani da dove è iniziata. Le destinazioni più frequenti di questa diffusione includono il fegato e i polmoni, anche se le cellule tumorali possono raggiungere anche il rivestimento della cavità addominale, le ovaie o i linfonodi distanti.^[1][2] Questo stadio è ulteriormente suddiviso in tre sottocategorie: lo stadio IVA indica la diffusione a un organo distante, lo stadio IVB significa che il cancro ha raggiunto due o più siti distanti, e lo stadio IVC descrive la diffusione al tessuto che riveste la parete addominale, noto come peritoneo, che può includere o meno altri siti distanti.^[2][8]

Il trattamento in questo stadio si concentra principalmente sulla gestione della malattia piuttosto che sulla guarigione nella maggior parte delle situazioni, sebbene esistano eccezioni. Gli obiettivi principali includono la riduzione dei sintomi fastidiosi, il mantenimento della migliore qualità di vita possibile e il prolungamento della sopravvivenza quando fattibile.^[1][18] I team medici lavorano per creare piani di trattamento individualizzati che considerano dove si è diffuso il cancro, quanto aggressivo appare, quali caratteristiche genetiche o molecolari porta il tumore e quale sia la salute generale e le preferenze personali del paziente. Circa il 20-30 percento delle persone con cancro del colon-retto viene diagnosticato quando la malattia ha già raggiunto questo stadio avanzato, sebbene i programmi di screening stiano aiutando a individuare più casi in fase precoce.^[3]

L’approccio alla malattia in stadio IV richiede il coordinamento tra più specialisti, tra cui oncologi medici che gestiscono i trattamenti farmacologici, chirurghi che valutano se sia possibile rimuovere i tumori e oncologi radioterapisti che possono indirizzare radiazioni mirate ad aree specifiche. Questo approccio di team multidisciplinare garantisce che ogni opzione di trattamento sia attentamente considerata da tutti i punti di vista.^[3][14] I pazienti sono fortemente incoraggiati a cercare un secondo parere, anche se ciò richiede tempo aggiuntivo, perché le decisioni terapeutiche in questo stadio sono complesse e altamente personalizzate.

Approcci terapeutici medici standard

Il fondamento del trattamento per il cancro del colon-retto in stadio IV si basa sulla terapia sistemica, che significa farmaci che viaggiano attraverso l’intero corpo per raggiungere le cellule tumorali ovunque si nascondano. La forma più consolidata di terapia sistemica è la chemioterapia, che utilizza potenti farmaci per uccidere le cellule tumorali a rapida divisione o rallentarne la crescita.^[1][18] I farmaci chemioterapici comuni per il cancro del colon-retto includono il 5-fluorouracile (spesso abbreviato come 5-FU), la capecitabina, l’oxaliplatino e l’irinotecan. Questi farmaci vengono tipicamente somministrati in combinazione piuttosto che da soli, poiché la ricerca ha dimostrato che combinare farmaci diversi funziona spesso meglio dell’uso di un singolo agente.

I regimi chemioterapici vengono solitamente somministrati in cicli, con periodi di trattamento seguiti da periodi di riposo per consentire al corpo di riprendersi dagli effetti collaterali. La combinazione specifica scelta dipende da diversi fattori tra cui la salute generale del paziente, la funzionalità renale ed epatica, i trattamenti precedenti ricevuti e le caratteristiche genetiche specifiche del tumore. Il trattamento può continuare per molti mesi o anche più a lungo, con monitoraggio regolare attraverso esami del sangue e scansioni di imaging per valutare se il cancro sta rispondendo, rimanendo stabile o crescendo nonostante il trattamento.^[10]

Oltre alla chemioterapia tradizionale, i farmaci di terapia mirata sono diventati una parte importante del trattamento standard. Questi farmaci funzionano in modo diverso dalla chemioterapia concentrandosi su bersagli molecolari specifici di cui le cellule tumorali hanno bisogno per crescere e sopravvivere. Per esempio, farmaci chiamati anticorpi anti-EGFR, tra cui cetuximab e panitumumab, bloccano una proteina sulla superficie delle cellule tumorali che aiuta i tumori a crescere, ma questi funzionano solo in pazienti i cui tumori non hanno certe mutazioni genetiche in geni chiamati RAS.^[10] Un’altra classe di farmaci mirati, i farmaci anti-VEGF come il bevacizumab, funziona bloccando la formazione di nuovi vasi sanguigni di cui i tumori hanno bisogno per ricevere nutrienti e ossigeno, essenzialmente affamando il cancro.

La chirurgia rimane una considerazione importante per alcuni pazienti con malattia in stadio IV, in particolare quando il cancro si è diffuso a uno o due soli organi e quei punti appaiono rimovibili. La rimozione chirurgica completa sia del tumore primario nel colon o nel retto che dei siti di diffusione distanti, specialmente nel fegato o nei polmoni, può offrire significativi benefici di sopravvivenza e in alcuni casi può persino essere curativa.^[3][14] Tuttavia, la chirurgia non è appropriata per tutti. La decisione dipende dal numero, dalle dimensioni e dalla posizione dei tumori distanti, se possono essere rimossi in sicurezza senza causare gravi complicazioni e dallo stato di salute generale del paziente.

Per i pazienti che non possono sottoporsi a chirurgia ma hanno problemi urgenti dal tumore primario, come sanguinamento, ostruzione o perforazione dell’intestino, possono essere necessari altri interventi. Questi possono includere il posizionamento di uno stent, che è un tubo che tiene aperta una sezione bloccata dell’intestino, o la creazione di una colostomia o ileostomia, che devia il contenuto intestinale verso un’apertura sull’addome.^[3] Tecniche endoscopiche più recenti, dove tubi flessibili con telecamere e strumenti vengono fatti passare attraverso la bocca o l’ano, possono anche fornire sollievo dai sintomi e possono aiutare i pazienti a iniziare la chemioterapia prima.

La radioterapia, che utilizza raggi ad alta energia per uccidere le cellule tumorali, viene generalmente utilizzata in modo più selettivo nel cancro del colon-retto in stadio IV. Può essere molto utile per gestire problemi specifici, come il dolore da cancro che si è diffuso alle ossa, sanguinamento da tumori o sintomi da cancro che preme su nervi o altre strutture.^[18] Per il cancro del retto in particolare, le radiazioni possono essere combinate con la chemioterapia per ridurre i tumori prima dell’intervento chirurgico o per controllare la malattia locale.

Comprendere gli effetti collaterali e la loro gestione

Tutti i trattamenti oncologici comportano potenziali effetti collaterali che variano a seconda dei farmaci o delle procedure specifiche utilizzate. Gli effetti collaterali comuni della chemioterapia includono nausea e vomito, diarrea o stitichezza, affaticamento, perdita di capelli, ulcere della bocca, intorpidimento o formicolio alle mani e ai piedi (chiamato neuropatia periferica) e aumento del rischio di infezioni a causa di bassi livelli di globuli bianchi.^[10] La gravità e il tipo di effetti collaterali differiscono da persona a persona e dipendono da quali farmaci chemioterapici specifici vengono utilizzati.

I farmaci di terapia mirata causano tipicamente effetti collaterali diversi rispetto alla chemioterapia tradizionale. I farmaci anti-EGFR causano comunemente eruzioni cutanee e secchezza, diarrea e bassi livelli di magnesio nel sangue. I farmaci anti-VEGF possono portare a pressione alta, problemi di sanguinamento, lenta guarigione delle ferite e, in rari casi, buchi che si formano nella parete intestinale.^[10] I team medici hanno molti farmaci e strategie di supporto per gestire questi effetti collaterali, e la comunicazione aperta sui sintomi è essenziale affinché i problemi possano essere affrontati rapidamente.

Le complicazioni chirurgiche possono includere infezioni, sanguinamento, coaguli di sangue, lenta guarigione delle ferite chirurgiche e problemi con la funzione intestinale dopo l’intervento. Quando vengono rimosse porzioni di fegato o polmone, ci sono rischi aggiuntivi specifici per quegli organi, anche se i centri chirurgici specializzati hanno una vasta esperienza nel rendere queste procedure il più sicure possibile.^[14] Il tempo di recupero varia ma tipicamente richiede diverse settimane prima di tornare alle normali attività.

Il ruolo dei test molecolari e genetici

Uno degli sviluppi più importanti nel trattamento moderno del cancro del colon-retto è la comprensione che non tutti i tumori sono uguali a livello molecolare. Il test dei biomarcatori, chiamato anche profilazione molecolare o test genetici del tumore, è diventato essenziale per guidare le decisioni terapeutiche nella malattia in stadio IV.^[10][25] Questi test esaminano le cellule tumorali stesse, cercando specifici cambiamenti genetici o caratteristiche che possono prevedere quali trattamenti hanno maggiori probabilità di funzionare e quali dovrebbero essere evitati.

Tutti i pazienti con cancro del colon-retto in stadio IV dovrebbero far testare i loro tumori per diversi biomarcatori chiave. Un test cruciale cerca la deficienza di riparazione del mismatch o l’instabilità dei microsatelliti (spesso abbreviati come dMMR o MSI-H), che indica che il tumore ha problemi con la riparazione del DNA. I tumori con queste caratteristiche rispondono particolarmente bene a certi farmaci immunoterapici.^[25] Il test per mutazioni nei geni chiamati RAS (che include KRAS e NRAS) è fondamentale perché i tumori con queste mutazioni non risponderanno ai farmaci di terapia mirata anti-EGFR, quindi conoscere queste informazioni impedisce ai pazienti di ricevere trattamenti inefficaci con effetti collaterali non necessari.

Altri biomarcatori importanti includono le mutazioni BRAF, che indicano una malattia più aggressiva e possono richiedere approcci terapeutici diversi, e l’amplificazione HER2, che può essere presa di mira con farmaci specifici presi in prestito dal trattamento del cancro al seno.^[25] Metodi di test avanzati chiamati sequenziamento di nuova generazione (NGS) possono esaminare molti geni simultaneamente, potenzialmente scoprendo cambiamenti genetici rari che potrebbero essere trattabili con farmaci specifici. Gli esempi includono fusioni NTRK, fusioni RET e mutazioni POLE o POLD1, ciascuna delle quali può avere opzioni di trattamento mirato disponibili.

Oltre al test del tessuto tumorale, gli esami del sangue svolgono un ruolo importante nel monitoraggio della malattia. Il test dell’antigene carcinoembrionario (CEA) misura una proteina che molti tumori del colon-retto producono. Sebbene non sia utile per la diagnosi iniziale, i livelli di CEA possono aiutare a monitorare se il trattamento sta funzionando, con livelli in diminuzione che suggeriscono che il cancro sta rispondendo e livelli in aumento che indicano una possibile progressione.^[10][21]

Immunoterapia: sfruttare il sistema di difesa del corpo

Una classe rivoluzionaria di trattamento per alcuni pazienti con cancro del colon-retto in stadio IV coinvolge l’immunoterapia, che funziona aiutando il sistema immunitario del paziente stesso a riconoscere e attaccare le cellule tumorali. Il sistema immunitario normalmente pattuglia il corpo cercando cellule anormali, ma le cellule tumorali hanno sviluppato modi per nascondersi o sopprimere questa sorveglianza immunitaria. I farmaci immunoterapici possono rimuovere questi “freni” sul sistema immunitario, permettendogli di montare un attacco efficace contro il cancro.^[1][3]

I farmaci immunoterapici più consolidati per il cancro del colon-retto sono chiamati inibitori dei checkpoint, che bloccano le proteine che impediscono alle cellule immunitarie di attaccare il cancro. Questi farmaci, tra cui pembrolizumab e nivolumab, hanno mostrato risultati notevoli in pazienti i cui tumori hanno deficienza di riparazione del mismatch o alta instabilità dei microsatelliti (dMMR/MSI-H). Per questo sottogruppo specifico, che rappresenta circa il 5-10 percento dei tumori del colon-retto in stadio IV, l’immunoterapia può portare a una significativa riduzione del tumore e in alcuni casi può persino convertire la malattia da inoperabile a chirurgicamente rimovibile.^[3]

Sfortunatamente, l’immunoterapia non funziona per la maggior parte dei tumori del colon-retto perché la maggioranza ha sistemi di riparazione del mismatch intatti ed è microsatellite stabile. Questi tumori sono considerati “freddi” all’immunoterapia, il che significa che il sistema immunitario non li riconosce anche quando vengono somministrati inibitori dei checkpoint. Questo è il motivo per cui il test dei biomarcatori è così importante: identifica i pazienti che beneficeranno dell’immunoterapia e risparmia agli altri di ricevere trattamenti inefficaci. La ricerca sta indagando attivamente modi per rendere più tumori del colon-retto sensibili all’immunoterapia attraverso vari approcci combinati.

Sviluppi promettenti negli studi clinici

Oltre ai trattamenti standard approvati, gli studi clinici offrono accesso ad approcci innovativi che potrebbero diventare la cura standard di domani. Questi studi di ricerca testano nuovi farmaci, nuove combinazioni di farmaci esistenti e strategie terapeutiche completamente nuove. Partecipare a uno studio clinico può fornire accesso a terapie all’avanguardia contribuendo alle conoscenze mediche che possono aiutare i pazienti futuri.^[1]

Gli studi clinici progrediscono attraverso fasi definite, ciascuna con obiettivi specifici. Gli studi di fase I si concentrano principalmente sulla sicurezza, determinando la dose appropriata di un nuovo farmaco e identificando gli effetti collaterali. Questi studi tipicamente arruolano piccoli numeri di pazienti. Gli studi di fase II esaminano se il trattamento mostra segni di funzionare contro il cancro, osservando i tassi di risposta del tumore e altre misure di efficacia in un gruppo di pazienti un po’ più grande. Gli studi di fase III confrontano il nuovo trattamento direttamente con l’attuale trattamento standard per determinare se il nuovo approccio è migliore, equivalente o inferiore. Questi sono studi di grandi dimensioni che possono coinvolgere centinaia o persino migliaia di pazienti in più centri medici.^[1]

Diverse aree di indagine attiva negli studi clinici sono promettenti per il cancro del colon-retto in stadio IV. I ricercatori stanno testando nuovi farmaci immunoterapici inibitori dei checkpoint ed esplorando combinazioni che potrebbero far funzionare l’immunoterapia in una gamma più ampia di pazienti oltre a quelli con tumori MSI-H. Alcuni studi stanno indagando farmaci che prendono di mira specifiche alterazioni genetiche rare scoperte attraverso test molecolari completi, come gli inibitori della fusione NTRK per pazienti i cui tumori ospitano questi cambiamenti non comuni ma prendibili di mira.

Un’altra area attiva coinvolge farmaci che prendono di mira diversi aspetti della crescita e diffusione del tumore. Nuovi inibitori dell’angiogenesi che bloccano la formazione dei vasi sanguigni attraverso meccanismi diversi dai farmaci esistenti sono in fase di test. Farmaci che prendono di mira la proteina HER2, che è amplificata in una piccola percentuale di tumori del colon-retto, hanno mostrato risultati promettenti negli studi iniziali. Gli investigatori stanno anche esplorando se i farmaci che prendono di mira la mutazione BRAF, combinati con altri agenti per prevenire la resistenza, possano migliorare i risultati per i pazienti con questa forma particolarmente aggressiva della malattia.

Alcuni studi clinici stanno testando concetti terapeutici completamente nuovi. I vaccini contro il cancro mirano ad addestrare il sistema immunitario a riconoscere le proteine specifiche del cancro. La terapia con cellule CAR-T, che ha mostrato successo in certi tumori del sangue, coinvolge la modifica genetica delle cellule immunitarie del paziente stesso per attaccare le cellule tumorali ed è in fase di adattamento per tumori solidi come il cancro del colon-retto. La terapia con virus oncolitici utilizza virus modificati che infettano e uccidono selettivamente le cellule tumorali stimolando contemporaneamente le risposte immunitarie.

Gli studi clinici sono condotti in centri oncologici e ospedali in tutto il mondo, incluse località negli Stati Uniti, in Europa e sempre più in altre regioni. I criteri di ammissibilità variano a seconda dello studio ma tipicamente considerano fattori come le caratteristiche specifiche del cancro del paziente incluso lo stato dei biomarcatori, i trattamenti precedenti ricevuti, la salute generale e la funzione degli organi, e se il cancro si è diffuso a posizioni specifiche. I pazienti interessati agli studi clinici dovrebbero discutere le opzioni con il loro team oncologico e possono cercare studi aperti attraverso registri mantenuti da agenzie governative e organizzazioni oncologiche.

Gestione della malattia che progredisce durante il trattamento

Purtroppo, anche con il trattamento, il cancro del colon-retto in stadio IV spesso continua a crescere o diffondersi nel tempo. Quando il cancro progredisce nonostante la terapia iniziale, i team medici passano ad approcci terapeutici diversi. La strategia specifica dipende da molti fattori tra cui quali trattamenti sono già stati provati, come il paziente ha tollerato i trattamenti precedenti, quali sono i sintomi attuali, la salute generale del paziente e le preferenze personali riguardo al bilanciamento dell’intensità del trattamento con la qualità della vita.^[3]

Per i pazienti il cui cancro cresce durante la chemioterapia di prima linea, passare a una combinazione chemioterapica diversa è spesso raccomandato. Se qualcuno ha ricevuto inizialmente chemioterapia a base di oxaliplatino, potrebbe passare a un regime a base di irinotecan, o viceversa. Farmaci di terapia mirata diversi possono essere aggiunti se non sono stati usati prima e se il profilo dei biomarcatori del tumore suggerisce che potrebbero funzionare. L’obiettivo è continuare a controllare la malattia gestendo gli effetti collaterali per mantenere la qualità della vita.

Man mano che la malattia avanza attraverso molteplici linee di trattamento, l’attenzione si sposta gradualmente più verso la gestione dei sintomi e il mantenimento del comfort piuttosto che la terapia aggressiva anti-cancro. Le cure palliative, che si specializzano nella gestione dei sintomi e nel supporto della qualità della vita per le persone con malattie gravi, diventano sempre più importanti. I team di cure palliative lavorano insieme agli oncologi per affrontare il dolore, la nausea, l’affaticamento, il disagio emotivo e altre sfide. Contrariamente alle idee sbagliate comuni, le cure palliative non sono la stessa cosa dell’hospice o delle cure di fine vita: possono essere fornite in qualsiasi stadio di malattia grave insieme al trattamento del cancro.^[18]

Alcuni pazienti alla fine raggiungono un punto in cui un ulteriore trattamento diretto contro il cancro è improbabile che fornisca benefici o in cui il peso del trattamento supera i potenziali guadagni. In questa fase, la transizione alle cure focalizzate sul comfort attraverso i servizi di hospice consente ai pazienti di concentrarsi sulla qualità della vita durante il loro tempo rimanente. Queste decisioni difficili dovrebbero essere prese con informazioni complete, tempo adeguato per la considerazione e supporto sia dei professionisti medici che dei propri cari. Non esiste una singola risposta giusta: la scelta migliore è quella che si allinea con i valori, gli obiettivi e i desideri del singolo paziente.

Metodi di trattamento più comuni

• Chemioterapia
  • Le combinazioni di farmaci includono tipicamente 5-fluorouracile (5-FU), capecitabina, oxaliplatino e irinotecan usati insieme piuttosto che da soli
  • Somministrata in cicli con periodi di trattamento seguiti da periodi di riposo per consentire il recupero dagli effetti collaterali
  • La durata può continuare per mesi o più a lungo a seconda della risposta e della tolleranza
  • Gli effetti collaterali comuni includono nausea, diarrea, affaticamento, perdita di capelli, ulcere della bocca e neuropatia periferica
• Terapia mirata
  • Anticorpi anti-EGFR (cetuximab, panitumumab) bloccano i segnali di crescita ma funzionano solo in tumori senza mutazioni RAS
  • Farmaci anti-VEGF (bevacizumab) bloccano la formazione di nuovi vasi sanguigni per affamare i tumori di nutrienti
  • Farmaci mirati a HER2 per tumori con amplificazione HER2
  • Farmaci che prendono di mira le mutazioni BRAF in combinazione con altri agenti
• Immunoterapia
  • Inibitori dei checkpoint (pembrolizumab, nivolumab) rimuovono i freni sul sistema immunitario
  • Più efficace per tumori con deficienza di riparazione del mismatch o alta instabilità dei microsatelliti (dMMR/MSI-H)
  • Può portare a una significativa riduzione del tumore e talvolta convertire malattia inoperabile in chirurgicamente rimovibile
  • Rappresenta circa il 5-10 percento dei tumori del colon-retto in stadio IV
• Chirurgia
  • Resezione completa sia del tumore primario che delle metastasi distanti quando tecnicamente fattibile
  • Più comunemente eseguita per metastasi epatiche e polmonari che sono limitate in numero e posizione
  • Può offrire significativi benefici di sopravvivenza e potenziale guarigione in pazienti selezionati
  • Può essere combinata con chemioterapia prima o dopo l’intervento per migliorare i risultati
  • Chirurgia palliativa o posizionamento di stent per ostruzione intestinale, sanguinamento o perforazione
• Radioterapia
  • Utilizzata selettivamente per la gestione dei sintomi piuttosto che come trattamento primario
  • Utile per il dolore da metastasi ossee o sanguinamento da tumori
  • Può alleviare la pressione del cancro su nervi o altre strutture
  • Combinata con chemioterapia per il cancro del retto per ridurre i tumori prima dell’intervento
• Test molecolari e dei biomarcatori
  • Test per deficienza di riparazione del mismatch o instabilità dei microsatelliti (dMMR/MSI-H)
  • Test delle mutazioni RAS (KRAS o NRAS) per guidare le decisioni sulla terapia anti-EGFR
  • Test delle mutazioni BRAF per identificare malattia aggressiva
  • Test dell’amplificazione HER2 per opzioni di terapia mirata
  • Sequenziamento di nuova generazione per trovare mutazioni rare azionabili come fusioni NTRK o fusioni RET
• Cure di supporto e palliative
  • Gestione degli effetti collaterali del trattamento inclusi nausea, dolore e affaticamento
  • Supporto nutrizionale per mantenere la forza durante il trattamento
  • Consulenza psicologica e servizi di supporto emotivo
  • Specialisti in cure palliative che lavorano insieme agli oncologi per ottimizzare la qualità della vita
  • Servizi di hospice focalizzati sul comfort quando appropriato