Quando il cancro a cellule transizionali della pelvi renale e dell’uretere raggiunge stadi avanzati con metastasi, il trattamento si concentra sul controllo dei sintomi, sul rallentamento della progressione della malattia e sul mantenimento della migliore qualità di vita possibile per i pazienti, piuttosto che sulla ricerca di una guarigione.

Obiettivi del trattamento quando il cancro si è diffuso

Il cancro a cellule transizionali che inizia nella pelvi renale o nell’uretere può talvolta diffondersi oltre queste strutture verso parti distanti del corpo. Quando questo accade, la malattia entra in quello che i medici chiamano stadio metastatico, il che significa che le cellule tumorali hanno viaggiato attraverso il flusso sanguigno o il sistema linfatico per formare nuovi tumori in organi lontani da dove il cancro è inizialmente nato. I luoghi più comuni dove questo cancro si diffonde includono i polmoni, il fegato e le ossa.^[1]

La realtà sfortunata è che i pazienti con tumori che hanno penetrato attraverso la parete della pelvi renale o dell’uretere, o quelli con metastasi distanti, di solito non possono essere guariti con le forme di trattamento disponibili.^[2] Questa è una verità difficile che i pazienti e le famiglie devono comprendere quando prendono decisioni terapeutiche. Quando il cancro raggiunge questo stadio, l’approccio alle cure cambia drasticamente. Invece di cercare di eliminare ogni cellula tumorale, i medici si concentrano sulla gestione della malattia come condizione cronica, controllando la sua crescita, alleviando i sintomi dolorosi o fastidiosi, e aiutando i pazienti a mantenere la loro indipendenza e comfort il più a lungo possibile.

La profondità dell’infiltrazione del cancro nella o attraverso la parete che riveste il tratto urinario è il fattore principale che determina come i pazienti staranno nel tempo. I tumori superficiali che rimangono all’interno del rivestimento tendono ad avere un comportamento meno aggressivo e a rispondere al trattamento, mentre i tumori che penetrano profondamente attraverso le pareti tendono ad essere aggressivi e scarsamente organizzati al microscopio.^[2] Una volta che il cancro ha rotto queste barriere naturali, ottiene accesso ai vasi sanguigni e ai canali linfatici che possono trasportare le cellule tumorali in tutto il corpo.

Le decisioni terapeutiche per la malattia metastatica o ricorrente dipendono da diversi fattori oltre lo stadio del cancro. I medici devono considerare dove il cancro si è diffuso, quanto velocemente sembra crescere, quali sintomi sta causando, la salute generale del paziente e la funzione renale e, cosa importante, quali sono gli obiettivi e le preferenze del paziente stesso per le proprie cure. Alcuni pazienti possono scegliere un trattamento aggressivo per prolungare la vita il più possibile, mentre altri possono dare priorità al comfort e al tempo con i propri cari rispetto a terapie intensive che possono causare effetti collaterali.

Approcci terapeutici standard per la malattia avanzata

Quando il cancro a cellule transizionali della pelvi renale o dell’uretere è metastatizzato o è recidivato dopo il trattamento iniziale, la chirurgia da sola non è più sufficiente. La terapia medica diventa la pietra angolare del trattamento, con la chemioterapia che rappresenta l’approccio più consolidato. Poiché questi tumori delle vie urinarie superiori derivano dallo stesso tipo di cellule che rivestono la vescica, i medici li trattano in modo simile ai tumori della vescica piuttosto che al tipo più comune di cancro renale chiamato carcinoma a cellule renali.^[3]

La chemioterapia utilizza farmaci potenti che viaggiano attraverso il flusso sanguigno per raggiungere le cellule tumorali in tutto il corpo. Questi medicinali funzionano interferendo con la capacità delle cellule tumorali di crescere e dividersi. Per il cancro a cellule transizionali metastatico, i medici utilizzano tipicamente combinazioni di farmaci chemioterapici piuttosto che singoli agenti, poiché le combinazioni tendono ad essere più efficaci nel controllare la malattia.

Il regime chemioterapico standard per il cancro uroteliale avanzato include tradizionalmente un farmaco a base di platino chiamato cisplatino, che viene spesso combinato con altri agenti chemioterapici. Il cisplatino è stato la base del trattamento per decenni perché ha mostrato l’attività più consistente contro questi tumori. Tuttavia, il cisplatino può essere utilizzato solo in pazienti i cui reni funzionano ragionevolmente bene, poiché il farmaco può essere tossico per il tessuto renale. Questo presenta una sfida particolare per i pazienti con cancro delle vie urinarie superiori che potrebbero aver già fatto rimuovere un rene durante l’intervento chirurgico iniziale o la cui funzione renale rimanente è stata compromessa dal cancro stesso.^[4]

Per i pazienti la cui funzione renale è troppo compromessa per tollerare il cisplatino, o che hanno altre condizioni mediche che rendono il cisplatino inadatto, i medici possono utilizzare combinazioni chemioterapiche alternative. Questi regimi possono includere farmaci come il carboplatino, che è simile al cisplatino ma più delicato sui reni, combinato con altri agenti antitumorali. Sebbene questi regimi alternativi possano non essere altrettanto efficaci quanto il trattamento basato sul cisplatino, offrono comunque un controllo significativo della malattia per molti pazienti.

La durata del trattamento chemioterapico varia considerevolmente a seconda di quanto bene il cancro risponde e di quanto bene il paziente tollera il trattamento. I medici somministrano tipicamente la chemioterapia in cicli, con periodi di trattamento seguiti da periodi di riposo per consentire al corpo di recuperare. Le scansioni diagnostiche vengono eseguite periodicamente per valutare se il cancro sta diminuendo, rimanendo stabile o continuando a crescere nonostante il trattamento. Se il cancro risponde bene, la chemioterapia può continuare per diversi mesi. Se la malattia smette di rispondere o se gli effetti collaterali diventano troppo gravi, i medici potrebbero dover passare a un approccio terapeutico diverso.

La chemioterapia può causare una serie di effetti collaterali che variano a seconda dei farmaci utilizzati. Gli effetti collaterali comuni includono affaticamento, nausea e vomito, perdita di appetito, perdita di capelli, aumento del rischio di infezioni dovuto a bassi conteggi di globuli bianchi, anemia che causa debolezza e respiro corto, e aumento del rischio di sanguinamento dovuto a bassi conteggi piastrinici. Il cisplatino in particolare può danneggiare i reni e i nervi, causando intorpidimento e formicolio alle mani e ai piedi. I moderni farmaci di supporto hanno migliorato significativamente la capacità dei medici di prevenire o gestire molti di questi effetti collaterali, rendendo la chemioterapia più tollerabile rispetto al passato.

In alcuni casi, i medici possono raccomandare la radioterapia come parte del trattamento per la malattia metastatica, in particolare quando il cancro si è diffuso alle ossa causando dolore, o in aree specifiche dove la crescita del tumore sta causando problemi come sanguinamento o ostruzione. La radioterapia utilizza fasci di energia ad alta intensità per uccidere le cellule tumorali in aree mirate. Sebbene la radiazione non sia tipicamente utilizzata come trattamento principale per la malattia ampiamente metastatica, può essere molto utile per le cure palliative—trattamento mirato ad alleviare i sintomi piuttosto che curare il cancro. Il ruolo della radioterapia nella gestione complessiva del cancro a cellule transizionali delle vie urinarie superiori non è così ben definito come per alcuni altri tumori, ma alcuni studi suggeriscono che l’aggiunta di radiazioni dopo l’intervento chirurgico per la malattia ad alto grado può migliorare il controllo locale del cancro.^[4]

Trattamenti emergenti studiati nelle sperimentazioni cliniche

Nell’ultimo decennio, il panorama delle opzioni di trattamento per il cancro a cellule transizionali metastatico si è ampliato drammaticamente grazie ai progressi nella ricerca sul cancro. Gli scienziati hanno sviluppato nuovi tipi di terapie che funzionano attraverso meccanismi diversi dalla chemioterapia tradizionale, e molte di queste vengono testate in sperimentazioni cliniche o sono state recentemente approvate per l’uso. Questi nuovi trattamenti offrono speranza, specialmente per i pazienti il cui cancro ha smesso di rispondere alla chemioterapia o che non possono tollerare i trattamenti standard.

Uno dei progressi più significativi è stato lo sviluppo di farmaci di immunoterapia, che sfruttano il potere del sistema immunitario del paziente stesso per combattere il cancro. Il sistema immunitario normalmente protegge il corpo identificando e distruggendo cellule anormali, comprese le cellule tumorali. Tuttavia, le cellule tumorali spesso sviluppano modi per nascondersi o sopprimere il sistema immunitario. I farmaci immunoterapici funzionano bloccando questi meccanismi di difesa del cancro, permettendo al sistema immunitario di riconoscere e attaccare il cancro più efficacemente.

Il tipo di immunoterapia più ampiamente studiato per il cancro uroteliale metastatico colpisce proteine chiamate PD-1 e PD-L1. Queste proteine normalmente agiscono come freni sul sistema immunitario per impedirgli di attaccare tessuti sani. Le cellule tumorali possono sfruttare questo sistema mostrando PD-L1 sulla loro superficie, essenzialmente dicendo alle cellule immunitarie di lasciarle in pace. I farmaci che bloccano PD-1 o PD-L1 rilasciano questi freni, riattivando le cellule immunitarie chiamate linfociti T e consentendo loro di attaccare le cellule tumorali. Diversi farmaci inibitori di PD-1/PD-L1 sono stati studiati in sperimentazioni cliniche per il cancro a cellule transizionali avanzato e alcuni sono stati approvati per uso clinico sulla base di risultati positivi che mostrano che possono ridurre i tumori e prolungare la sopravvivenza in alcuni pazienti.^[4]

Questi farmaci immunoterapici offrono alcuni vantaggi importanti rispetto alla chemioterapia. Tendono a causare tipi diversi di effetti collaterali che alcuni pazienti trovano più facili da tollerare rispetto agli effetti collaterali della chemioterapia. Quando l’immunoterapia funziona, i benefici possono talvolta durare più a lungo di quelli visti con la chemioterapia, perché il sistema immunitario può sviluppare una memoria che continua a riconoscere e combattere le cellule tumorali anche dopo che il trattamento si ferma. Tuttavia, l’immunoterapia non funziona per tutti—solo un sottoinsieme di pazienti risponde a questi trattamenti, e i ricercatori stanno ancora lavorando per identificare quali pazienti hanno maggiori probabilità di beneficiarne.

Un’altra area promettente di ricerca riguarda le terapie mirate che attaccano specifiche anomalie molecolari trovate nelle cellule tumorali. Gli scienziati hanno scoperto che alcuni tumori a cellule transizionali hanno mutazioni o cambiamenti in certi geni che guidano la crescita del cancro. Comprendendo questi cambiamenti molecolari, i ricercatori hanno sviluppato farmaci progettati per bloccare specificamente questi percorsi anormali risparmiando le cellule normali.

Un bersaglio particolarmente importante è una proteina chiamata FGFR (recettore del fattore di crescita dei fibroblasti). Alcuni pazienti con cancro uroteliale hanno alterazioni genetiche nei geni FGFR che causano alle cellule tumorali di ricevere segnali di crescita costanti. I farmaci inibitori dell’FGFR possono bloccare questi segnali, causando alle cellule tumorali di smettere di crescere o morire. Le sperimentazioni cliniche hanno testato diversi inibitori dell’FGFR in pazienti con cancro uroteliale avanzato che hanno specifiche alterazioni genetiche dell’FGFR, mostrando risultati promettenti in alcuni casi.^[4] Questi farmaci rappresentano una forma di medicina di precisione, dove il trattamento viene selezionato in base alle specifiche caratteristiche molecolari del cancro individuale del paziente.

Gli scienziati stanno anche investigando i coniugati anticorpo-farmaco, che rappresentano un approccio combinato intelligente al trattamento del cancro. Questi farmaci consistono in un anticorpo attaccato a una molecola di chemioterapia. L’anticorpo è progettato per riconoscere e legarsi a proteine specifiche trovate sulle cellule tumorali. Una volta che il coniugato anticorpo-farmaco si attacca a una cellula tumorale, la cellula lo porta all’interno, dove la chemioterapia viene rilasciata per uccidere la cellula dall’interno. Questo approccio consente alla chemioterapia di essere consegnata direttamente alle cellule tumorali riducendo al minimo l’esposizione ai tessuti sani, potenzialmente migliorando l’efficacia riducendo gli effetti collaterali. Diversi coniugati anticorpo-farmaco che colpiscono diverse proteine sulle cellule del cancro uroteliale sono stati testati in sperimentazioni cliniche, con alcuni che mostrano risultati incoraggianti.^[4]

Le sperimentazioni cliniche che testano questi nuovi approcci progrediscono tipicamente attraverso tre fasi. Le sperimentazioni di Fase I si concentrano principalmente sulla sicurezza, determinando quale dose di un nuovo farmaco può essere somministrata in sicurezza e quali effetti collaterali causa. Le sperimentazioni di Fase II iniziano a valutare se il farmaco mostra segni di efficacia contro il cancro, di solito misurando quanti tumori dei pazienti si riducono o smettono di crescere. Le sperimentazioni di Fase III confrontano il nuovo trattamento direttamente con il trattamento standard in gruppi più grandi di pazienti per determinare se offre risultati migliori. Solo i trattamenti che si dimostrano sicuri ed efficaci nelle sperimentazioni cliniche alla fine vengono approvati per uso routinario.

I pazienti con cancro a cellule transizionali metastatico che sono interessati ad accedere a queste terapie più recenti spesso devono iscriversi a sperimentazioni cliniche, poiché non tutti questi trattamenti sono ancora approvati per uso standard. Le sperimentazioni cliniche vengono condotte presso centri oncologici specializzati in tutti gli Stati Uniti, Europa e altre parti del mondo. L’idoneità per specifiche sperimentazioni dipende da molti fattori, tra cui la salute generale del paziente, la funzione renale, quali trattamenti hanno già ricevuto e caratteristiche specifiche del loro cancro. I medici possono aiutare i pazienti a esplorare se ci sono sperimentazioni cliniche appropriate disponibili per la loro situazione.

Una considerazione importante per tutti i pazienti con cancro metastatico è che il trattamento non è sempre benefico. Man mano che la malattia progredisce e i pazienti si sottopongono a molteplici linee di terapia, arriva un punto per molti in cui gli oneri e gli effetti collaterali del trattamento continuato del cancro superano qualsiasi potenziale beneficio. In questa fase, la transizione a cure puramente palliative focalizzate sul comfort e sulla gestione dei sintomi può essere la scelta più appropriata. Queste decisioni difficili dovrebbero essere prese attraverso conversazioni oneste tra pazienti, famiglie e l’équipe medica sugli obiettivi delle cure e sulla qualità della vita.

Metodi di trattamento più comuni

• Chemioterapia
  • I regimi a base di cisplatino sono lo standard per i pazienti con funzione renale adeguata
  • Regimi alternativi che utilizzano carboplatino per pazienti che non possono tollerare il cisplatino
  • I regimi con combinazioni di farmaci sono generalmente più efficaci degli agenti singoli
  • Somministrata in cicli con periodi di riposo tra i trattamenti
  • Gli effetti collaterali comuni includono affaticamento, nausea, perdita di capelli e aumento del rischio di infezioni
• Immunoterapia
  • Farmaci inibitori di PD-1 e PD-L1 che attivano il sistema immunitario contro il cancro
  • Può fornire risposte più durature della chemioterapia nei pazienti che rispondono
  • Profilo di effetti collaterali diverso rispetto alla chemioterapia
  • Non efficace per tutti i pazienti; un sottoinsieme risponde bene
  • Utilizzata in sperimentazioni cliniche e approvata per determinate situazioni
• Terapia mirata
  • Inibitori dell’FGFR per tumori con specifiche alterazioni genetiche
  • Approccio di medicina di precisione basato sulle caratteristiche molecolari dei singoli tumori
  • Può essere più efficace con meno effetti collaterali rispetto alla chemioterapia tradizionale
  • Richiede test genetici del tumore per identificare bersagli adatti
• Radioterapia
  • Utilizzata per alleviare i sintomi quando il cancro si diffonde alle ossa o causa problemi locali
  • Può migliorare il controllo locale quando aggiunta dopo la chirurgia per la malattia ad alto grado
  • Non tipicamente utilizzata come trattamento principale per la malattia metastatica diffusa
  • Colpisce aree problematiche specifiche con fasci ad alta energia
• Coniugati anticorpo-farmaco
  • Combinano anticorpo mirato con molecola di chemioterapia attaccata
  • Consegnano la chemioterapia direttamente alle cellule tumorali risparmiando i tessuti sani
  • Vengono testati in sperimentazioni cliniche con risultati iniziali promettenti
  • Colpiscono proteine specifiche trovate sulle cellule del cancro uroteliale