L’autoinfiammazione con enterocolite infantile è una rara condizione genetica che inizia molto precocemente nella vita, causando grave infiammazione in tutto il corpo e seri problemi intestinali nei neonati. La malattia segue un andamento in cui i bambini lottano con l’infiammazione intestinale che spesso migliora nel tempo, ma episodi di febbre periodica e altre riacutizzazioni infiammatorie continuano nella vita successiva.
Epidemiologia
L’autoinfiammazione con enterocolite infantile, conosciuta anche con il nome abbreviato AIFEC, è una condizione estremamente rara. Secondo i dati medici disponibili, la malattia si verifica in meno di una persona per milione di individui in tutto il mondo, rendendola una delle condizioni infiammatorie genetiche più rare conosciute dalla medicina.[5][9] Poiché la condizione è stata identificata e descritta nella letteratura medica solo a partire dal 2014, il numero reale di individui colpiti a livello globale rimane incerto, e molti casi potrebbero ancora non essere diagnosticati o essere erroneamente diagnosticati come altre condizioni.
La condizione colpisce ugualmente maschi e femmine, il che è coerente con il suo modello di ereditarietà. I primi rapporti medici hanno documentato la malattia in almeno due famiglie non imparentate, incluso un padre e i suoi due figli, dimostrando che la condizione può apparire in più generazioni all’interno della stessa famiglia.[2][4] Man mano che la consapevolezza di questa condizione cresce tra gli operatori sanitari e i test genetici diventano più ampiamente disponibili, continuano a essere identificati ulteriori casi in tutto il mondo, suggerendo che la prevalenza effettiva potrebbe essere superiore a quella attualmente riconosciuta.
La malattia inizia nel periodo neonatale o nella primissima infanzia, il che significa che i sintomi compaiono entro le prime settimane o mesi dopo la nascita.[5][9] Questo esordio molto precoce distingue l’autoinfiammazione con enterocolite infantile da molte altre condizioni infiammatorie che tipicamente appaiono più tardi nell’infanzia o nell’età adulta. La gravità dei sintomi nell’infanzia può variare considerevolmente tra gli individui colpiti, anche all’interno della stessa famiglia, con alcuni bambini che sperimentano complicazioni potenzialmente letali mentre altri hanno presentazioni più lievi.
Cause
L’autoinfiammazione con enterocolite infantile è causata da mutazioni, o cambiamenti, in un gene specifico chiamato NLRC4, che si trova sul cromosoma 2 nella posizione 2p22.3.[1][3] Questo gene contiene le istruzioni per produrre una proteina che svolge un ruolo importante nel sistema immunitario del corpo, specificamente nel rilevare minacce e innescare risposte infiammatorie quando necessario. Negli individui sani, la proteina NLRC4 agisce come un sensore che aiuta il sistema immunitario a identificare batteri pericolosi che hanno invaso le cellule.
Le mutazioni che causano questa malattia sono chiamate mutazioni “con guadagno di funzione”, il che significa che fanno funzionare la proteina NLRC4 troppo piuttosto che non abbastanza. Quando il gene è mutato, la proteina diventa iperattiva e innesca l’infiammazione anche quando non c’è una vera minaccia presente.[2][4] Questa attivazione inappropriata porta a una produzione eccessiva di sostanze infiammatorie nel corpo, in particolare proteine chiamate citochine che normalmente aiutano a coordinare le risposte immunitarie ma causano danni quando presenti a livelli molto elevati.
La proteina NLRC4 fa parte di una struttura più grande chiamata inflammasoma, che funziona come un sistema di allarme all’interno delle cellule. Quando questo sistema di allarme viene costantemente attivato a causa della mutazione genetica, rilascia potenti segnali infiammatori tra cui l’interleuchina-18 (IL-18) e l’interleuchina-1 beta (IL-1β).[2][10] Queste molecole causano un’infiammazione diffusa in tutto il corpo, colpendo più organi e sistemi, in particolare l’intestino nei neonati.
È importante sottolineare che questa non è una malattia infettiva e non può essere trasmessa da una persona all’altra. La condizione risulta interamente dalla mutazione genetica presente nel DNA di un individuo fin dal concepimento. Alcuni casi sono stati identificati in cui la mutazione si è verificata come un nuovo cambiamento nella persona colpita piuttosto che essere ereditata da un genitore, un fenomeno chiamato mosaicismo somatico, dove solo alcune delle cellule del corpo portano la mutazione piuttosto che tutte.[13]
Fattori di Rischio
Il principale fattore di rischio per sviluppare l’autoinfiammazione con enterocolite infantile è avere un genitore che porta il gene NLRC4 mutato. La condizione segue un modello di ereditarietà autosomica dominante, il che significa che è sufficiente una sola copia del gene alterato per causare la malattia.[1][3] Quando un genitore ha la condizione o porta la mutazione, ogni figlio ha una probabilità del 50 percento di ereditare il gene mutato e potenzialmente sviluppare la malattia. Questo modello colpisce maschi e femmine ugualmente, poiché il gene si trova su uno dei cromosomi regolari piuttosto che sui cromosomi sessuali.
Poiché la mutazione fornisce alla proteina NLRC4 un’attività eccessiva, anche gli individui con una copia normale e una copia mutata del gene svilupperanno sintomi. La gravità dei sintomi può variare considerevolmente anche tra membri della famiglia che condividono la stessa mutazione, suggerendo che altri fattori genetici o ambientali possano influenzare come la malattia si manifesta in ogni persona.
Per i bambini e i neonati che hanno ereditato la mutazione, certi fattori scatenanti possono provocare o peggiorare le riacutizzazioni infiammatorie. Le infezioni virali rappresentano uno dei fattori scatenanti più comuni, poiché la risposta immunitaria del corpo all’infezione può amplificare la segnalazione infiammatoria già eccessiva.[4][10] Lo stress fisico, incluso lo sforzo eccessivo o la fatica estrema, può anche precipitare episodi di grave infiammazione. Anche lo stress emotivo e l’ansia sono stati identificati come potenziali fattori scatenanti per le riacutizzazioni infiammatorie in alcuni individui colpiti.
È importante notare che in alcuni casi documentati, la mutazione genetica si è verificata spontaneamente nell’individuo colpito senza essere ereditata da nessuno dei genitori. Ciò significa che anche le famiglie senza storia della condizione possono avere un bambino con autoinfiammazione con enterocolite infantile. Una volta che tale mutazione si verifica, la persona colpita può poi potenzialmente trasmetterla ai propri figli.
Sintomi
I sintomi dell’autoinfiammazione con enterocolite infantile tipicamente iniziano durante la prima settimana o mese di vita, rendendola una condizione che si presenta molto precocemente nell’infanzia. I sintomi iniziali di solito si concentrano su una grave infiammazione intestinale, medicamente definita enterocolite, che causa notevole disagio e problemi di salute per i neonati colpiti. I bambini con questa condizione comunemente sviluppano diarrea grave e acquosa che viene descritta come secretoria per natura, il che significa che gli intestini stanno attivamente secernendo fluido piuttosto che semplicemente non riuscire ad assorbirlo adeguatamente.[2][4]
Insieme alla diarrea, i neonati colpiti sperimentano frequentemente episodi ripetuti di vomito, rendendo difficile per loro trattenere cibo e liquidi. Questa combinazione di sintomi porta a una delle caratteristiche più preoccupanti della malattia: il mancato accrescimento. I bambini con autoinfiammazione con enterocolite infantile faticano a prendere peso in modo appropriato e spesso mostrano una crescita complessiva scarsa rispetto ad altri neonati della loro età.[2][4] Questo fallimento della crescita si verifica sia perché gli intestini infiammati non possono assorbire adeguatamente i nutrienti sia perché il corpo sta spendendo enormi quantità di energia combattendo l’infiammazione costante.
La febbre è un altro sintomo distintivo di questa condizione. I bambini colpiti sperimentano febbri periodiche, il che significa che gli aumenti di temperatura vanno e vengono in episodi piuttosto che essere costanti.[4][10] Queste febbri possono essere piuttosto alte e sono tipicamente accompagnate da altri segni che il corpo sta montando una forte risposta infiammatoria. La milza, un organo coinvolto nella funzione immunitaria, spesso diventa ingrossata durante questi episodi, una condizione chiamata splenomegalia. I genitori o i medici possono essere in grado di sentire questo ingrossamento quando esaminano l’addome del bambino.
Man mano che i bambini crescono, molti sperimentano cambiamenti nel loro modello di sintomi. Curiosamente, l’infiammazione intestinale che domina l’infanzia tende a migliorare o addirittura risolversi con l’età.[4][10] Tuttavia, le febbri periodiche continuano, spesso innescate da infezioni, sforzo fisico o stress. Durante questi episodi di febbre, i bambini più grandi e gli adulti possono sviluppare dolore articolare, noto come artralgia, che può colpire più articolazioni e causare notevole disagio. Allo stesso modo, il dolore muscolare o mialgia accompagna frequentemente le riacutizzazioni infiammatorie.
Manifestazioni cutanee si verificano anche in molti individui colpiti. Eruzioni cutanee che assomigliano all’orticaria o urticaria possono apparire durante gli episodi infiammatori, aumentando il disagio del paziente.[5][9] Queste eruzioni cutanee tipicamente si risolvono una volta che la riacutizzazione si attenua ma possono ricorrere con episodi successivi.
Nei casi gravi, in particolare durante le riacutizzazioni infiammatorie più intense, gli individui colpiti possono sviluppare complicazioni potenzialmente letali. Alcuni pazienti sperimentano episodi di anomalie delle cellule del sangue, inclusa la pancitopenia, dove tutti e tre i tipi di cellule del sangue (globuli rossi, globuli bianchi e piastrine) scendono a livelli pericolosamente bassi.[2][4] Questo può portare a problemi con la coagulazione del sangue, una condizione chiamata coagulazione intravascolare disseminata, che rappresenta un’emergenza medica. Nei casi più tragici, le riacutizzazioni gravi possono progredire verso l’insufficienza d’organo e la morte se non trattate tempestivamente e aggressivamente.
Prevenzione
Poiché l’autoinfiammazione con enterocolite infantile è una condizione genetica causata da mutazioni presenti fin dal concepimento, attualmente non c’è modo di prevenire lo sviluppo della malattia negli individui che ereditano o acquisiscono spontaneamente la mutazione NLRC4. Tuttavia, le famiglie con una storia nota della condizione possono prendere misure importanti per prepararsi e potenzialmente minimizzare l’impatto della malattia sui futuri figli.
La consulenza genetica rappresenta una strategia preventiva cruciale per le famiglie colpite da questa condizione. Gli individui che hanno l’autoinfiammazione con enterocolite infantile o che sanno di portare la mutazione NLRC4 possono incontrare consulenti genetici prima di pianificare gravidanze per comprendere il rischio del 50 percento di trasmettere la mutazione a ogni figlio. Questi specialisti possono spiegare i modelli di ereditarietà, discutere le opzioni riproduttive e aiutare le famiglie a prendere decisioni informate sulla pianificazione familiare.
Per le famiglie che sanno di essere a rischio, i test genetici prenatali possono essere disponibili. Procedure come l’amniocentesi o il prelievo dei villi coriali possono rilevare la mutazione NLRC4 in un feto in sviluppo durante la gravidanza, permettendo ai genitori di prepararsi per cure mediche specializzate immediatamente dopo la nascita se necessario. Sebbene questi test comportino piccoli rischi per la gravidanza, possono fornire informazioni preziose che consentono ai medici di avere piani di trattamento pronti dal momento in cui il bambino nasce, prevenendo potenzialmente alcune delle complicazioni più gravi.
Per gli individui già diagnosticati con la condizione, la prevenzione secondaria si concentra sull’evitare o minimizzare i fattori scatenanti che possono provocare riacutizzazioni infiammatorie. Poiché le infezioni virali sono fattori scatenanti noti, mantenere buone pratiche igieniche, rimanere aggiornati con le vaccinazioni raccomandate e cercare attenzione medica tempestiva per le infezioni può aiutare a ridurre la frequenza e la gravità degli episodi.[4][10] Allo stesso modo, gestire i livelli di stress, evitare lo sforzo eccessivo e assicurare un riposo adeguato può aiutare a prevenire alcune riacutizzazioni, anche se questo non è sempre possibile, specialmente nei bambini piccoli.
La diagnosi precoce rappresenta un’altra forma di prevenzione, specificamente prevenendo complicazioni gravi e morte. I bambini che presentano i sintomi caratteristici di grave enterocolite, febbre e mancato accrescimento nella prima infanzia dovrebbero ricevere una valutazione tempestiva, inclusi test genetici se si sospetta l’autoinfiammazione con enterocolite infantile. Quando la diagnosi viene fatta rapidamente, i trattamenti mirati possono essere avviati prima che si sviluppino complicazioni potenzialmente letali, migliorando significativamente i risultati.
Fisiopatologia
Il processo patologico nell’autoinfiammazione con enterocolite infantile inizia a livello molecolare all’interno delle cellule in tutto il corpo, in particolare quelle del sistema immunitario e del rivestimento intestinale. La proteina NLRC4 normalmente funziona come parte del sistema immunitario innato, la prima linea di difesa del corpo contro le infezioni che risponde immediatamente alle minacce senza richiedere esposizione precedente.[8][12] Questa proteina forma parte di una struttura chiamata inflammasoma, che agisce come un sistema di sorveglianza molecolare all’interno delle cellule.
Negli individui sani, l’inflammasoma NLRC4 si attiva solo quando vengono rilevate proteine batteriche specifiche all’interno delle cellule, in particolare proteine associate a batteri che possono muoversi usando flagelli o che iniettano tossine nelle cellule attraverso sistemi di secrezione specializzati. Quando vengono rilevate queste firme batteriche, l’inflammasoma attiva un enzima chiamato caspasi-1, che poi innesca una cascata di risposte infiammatorie. Questo include l’elaborazione e il rilascio di potenti citochine infiammatorie, in particolare IL-18 e IL-1β, e può portare a una forma di morte cellulare programmata chiamata piroptosi che aiuta a eliminare le cellule infette.
Negli individui con autoinfiammazione con enterocolite infantile, la proteina NLRC4 mutata non richiede segnali batterici per attivarsi. Invece, le mutazioni causano la proteina a essere in uno stato costantemente attivo o facilmente attivabile, portando a un’attivazione inappropriata dell’inflammasoma anche in assenza di infezione.[2][4] Questo risulta in una produzione eccessiva e incontrollata di citochine infiammatorie, in particolare IL-18 e IL-1β, che circolano attraverso il flusso sanguigno e colpiscono i tessuti in tutto il corpo.
Il sistema gastrointestinale è particolarmente vulnerabile a questa infiammazione eccessiva durante l’infanzia. Il rivestimento intestinale subisce rapidi cambiamenti e sviluppo nei primi mesi di vita, e la segnalazione immunitaria iperattiva interrompe gravemente questo processo. L’esame microscopico del tessuto intestinale da neonati colpiti mostra cambiamenti chiamati appiattimento dei villi, dove le proiezioni simili a dita che normalmente rivestono l’intestino e assorbono i nutrienti diventano appiattite e danneggiate.[4][10] Questo danno strutturale compromette la capacità dell’intestino di assorbire acqua e nutrienti, portando alla diarrea grave e al mancato accrescimento che caratterizzano la fase iniziale della malattia.
I livelli eccessivi di IL-18 hanno effetti particolarmente importanti in tutto il corpo. Questa citochina stimola la produzione di interferone-gamma, un’altra potente molecola infiammatoria, e attiva certe cellule immunitarie chiamate cellule natural killer e cellule T. Nei pazienti con questa condizione, i test di laboratorio rivelano spesso livelli di IL-18 drammaticamente elevati, a volte centinaia di volte superiori al normale, che possono servire come marcatore diagnostico per la malattia.[4][10]
La natura periodica delle riacutizzazioni gravi in questa condizione può essere correlata a fattori di stress aggiuntivi che attivano ulteriormente l’inflammasoma già iperattivo. Le infezioni virali, per esempio, possono fornire segnali infiammatori aggiuntivi che spingono il sistema oltre una soglia critica, innescando episodi di infiammazione ancora più grave. Durante questi episodi, il rilascio eccessivo di citochine può attivare i macrofagi, grandi cellule immunitarie che normalmente aiutano a eliminare le infezioni ma in questa malattia iniziano a consumare le cellule del sangue, portando alle pericolose cadute dei conteggi delle cellule del sangue osservate durante le riacutizzazioni gravi.[5][9]
Curiosamente, i sintomi intestinali tendono a migliorare man mano che i bambini crescono, anche se la mutazione genetica rimane invariata. Questo miglioramento legato all’età può riflettere il completamento dello sviluppo e della maturazione intestinale, o cambiamenti nelle comunità batteriche intestinali che si verificano quando i bambini passano da diete a base di latte a cibi solidi. Tuttavia, gli episodi infiammatori sistemici persistono per tutta la vita, suggerendo che mentre l’intestino in via di sviluppo è particolarmente vulnerabile all’infiammazione guidata da NLRC4, altri tessuti rimangono suscettibili al danno durante le riacutizzazioni infiammatorie indipendentemente dall’età.
