L’atrofia muscolare spinale (SMA) è una malattia genetica rara che colpisce i motoneuroni del midollo spinale, causando debolezza e atrofia muscolare progressiva. Attualmente sono in corso numerosi studi clinici che valutano trattamenti innovativi per diverse forme di SMA. Questo articolo presenta 10 studi attivi che offrono opportunità di partecipazione a pazienti in vari paesi europei, dalla terapia genica ai nuovi farmaci che mirano a migliorare la funzione motoria e la qualità di vita dei pazienti.
Studi clinici in corso sull’atrofia muscolare spinale: nuove opportunità di trattamento
L’atrofia muscolare spinale (SMA) rappresenta una delle principali cause genetiche di mortalità infantile, ma negli ultimi anni la ricerca ha fatto progressi significativi nello sviluppo di terapie innovative. Attualmente sono disponibili 18 studi clinici nel database europeo per questa patologia, di cui 10 sono presentati in dettaglio in questo articolo. Questi studi valutano diversi approcci terapeutici, dalla terapia genica ai farmaci modificatori dello splicing, offrendo speranza a pazienti di tutte le età.
Nuove terapie in fase di studio
Studio sulla sicurezza e tollerabilità di BIIB115 per bambini con atrofia muscolare spinale precedentemente trattati con terapia genica
Localizzazione: Belgio, Francia, Germania, Italia, Paesi Bassi, Polonia
Questo studio si concentra sulla valutazione di BIIB115, un trattamento sperimentale somministrato tramite iniezione intratecale (nello spazio intorno al midollo spinale). Lo studio è diviso in due parti: la prima coinvolge volontari adulti sani di sesso maschile che ricevono una singola dose, mentre la seconda parte include bambini con SMA che hanno precedentemente ricevuto la terapia genica onasemnogene abeparvovec (Zolgensma™) e che riceveranno dosi multiple di BIIB115.
I criteri di inclusione richiedono che i bambini abbiano un’età compresa tra 0,5 e 12 anni, pesino almeno 7 kg e abbiano una diagnosi genetica confermata di SMA con almeno una copia del gene SMN2. È fondamentale che abbiano ricevuto il trattamento con onasemnogene abeparvovec almeno 180 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Lo studio mira a monitorare la sicurezza del trattamento e a misurare la concentrazione di BIIB115 nel sangue e nel liquido spinale per determinare il dosaggio appropriato per trattamenti futuri.
Studio su come viene elaborato il nusinersen negli adulti e nei bambini con atrofia muscolare spinale utilizzando il sistema ThecaFlex DRx
Localizzazione: Francia, Germania, Italia, Polonia, Spagna
Questo studio innovativo confronta come l’organismo elabora il nusinersen quando viene somministrato attraverso il sistema ThecaFlex DRx rispetto al metodo tradizionale della puntura lombare. Il nusinersen (BIIB058) è un farmaco già approvato per il trattamento della SMA che viene somministrato direttamente nel liquido spinale.
I partecipanti devono già ricevere dosi di mantenimento regolari di nusinersen (12 mg ogni quattro mesi) e devono essere coinvolti nello studio PIERRE. Lo studio non presenta criteri di esclusione specifici, rendendolo accessibile a un’ampia gamma di pazienti con SMA. L’obiettivo principale è determinare la concentrazione massima di nusinersen nel sangue e la quantità presente nelle prime 24 ore dopo la somministrazione, informazioni che potrebbero aiutare a migliorare i metodi di trattamento futuri.
Studio sulla sicurezza e gli effetti del risdiplam per adulti e bambini con atrofia muscolare spinale
Localizzazione: Belgio, Francia, Italia, Paesi Bassi, Polonia
Questo studio valuta la sicurezza e la tollerabilità del risdiplam, una soluzione orale che aiuta a migliorare la produzione della proteina SMN, essenziale per la funzione dei motoneuroni. Lo studio è particolarmente importante perché include pazienti che hanno precedentemente partecipato allo studio BP29420 (Moonfish) o che sono stati trattati con nusinersen, olesoxime o onasemnogene abeparvovec.
I criteri di inclusione richiedono un’età compresa tra 6 mesi e 60 anni, con una diagnosi confermata di SMA 5q-autosomica recessiva. I pazienti devono aver ricevuto almeno 4 dosi di nusinersen (con l’ultima dose almeno 90 giorni prima dello screening), o olesoxime (ultima dose tra 18 mesi e 90 giorni prima dello screening), o onasemnogene abeparvovec (almeno 12 mesi prima dello screening). Per i bambini di età pari o inferiore a 2 anni, è importante che ricevano un’alimentazione e un’idratazione adeguate e che i genitori siano disposti a considerare l’uso di un sondino nutrizionale o della ventilazione non invasiva se raccomandato dal medico.
Studio del risdiplam per neonati con atrofia muscolare spinale diagnosticata geneticamente e presintomatica
Localizzazione: Belgio, Polonia
Questo studio pionieristico si concentra sui neonati che hanno una diagnosi genetica di SMA ma non hanno ancora manifestato sintomi. L’obiettivo è valutare se il trattamento precoce con risdiplam può prevenire o ritardare la comparsa dei sintomi e migliorare gli esiti dello sviluppo.
I neonati devono avere un’età compresa tra 1 giorno e 6 settimane al momento della prima dose, con un’età gestazionale di 37-42 settimane per nascite singole o 34-42 settimane per gemelli. Il peso corporeo deve essere pari o superiore al 3° percentile per l’età. È richiesta una diagnosi genetica di SMA 5q-autosomica recessiva con conferma di specifici marcatori genetici. I criteri di esclusione includono una mutazione nota del modificatore del gene SMN2 e un’ampiezza del potenziale d’azione muscolare composta (CMAP) inferiore a 1,5 mV. Lo studio mira a valutare la capacità dei neonati di raggiungere traguardi di sviluppo specifici, come sedersi senza supporto dopo 12 mesi di trattamento.
Studio sulla sicurezza ed efficacia a lungo termine di onasemnogene abeparvovec in pazienti con atrofia muscolare spinale
Localizzazione: Belgio, Francia, Italia
Questo importante studio di follow-up a lungo termine monitora i pazienti che hanno precedentemente ricevuto la terapia genica AVXS-101 (onasemnogene abeparvovec, conosciuto commercialmente come Zolgensma) in studi clinici precedenti. L’obiettivo è raccogliere dati sulla sicurezza e sull’efficacia del trattamento nel corso di molti anni.
Per partecipare, i pazienti devono aver ricevuto AVXS-101 in uno studio clinico sponsorizzato da Novartis Pharma AG. Il paziente o il suo tutore deve completare il processo di consenso informato e accettare di seguire le procedure dello studio e il programma delle visite. Lo studio è aperto sia a pazienti maschi che femmine e include popolazioni vulnerabili che potrebbero necessitare di protezione o cure extra. I ricercatori monitoreranno vari aspetti della salute dei partecipanti, inclusa la capacità di raggiungere traguardi dello sviluppo, i cambiamenti nelle capacità motorie, la funzione cognitiva e la salute fisica generale. Lo studio dovrebbe concludersi il 21 maggio 2034.
Valutazione di nusinersen a dose maggiore in pazienti con atrofia muscolare spinale precedentemente trattati con risdiplam
Localizzazione: Germania, Ungheria, Italia
Questo studio valuta l’efficacia di dosi più elevate di nusinersen (28 mg e 50 mg) in pazienti che hanno precedentemente ricevuto trattamento con risdiplam. L’obiettivo è determinare se aumentare la dose di nusinersen può migliorare la funzione motoria in questi pazienti.
I criteri di inclusione richiedono una conferma genetica della SMA 5q, con una diagnosi di SMA a esordio tardivo (sintomi iniziati dopo i 6 mesi di età). I partecipanti devono avere un’età compresa tra 15 e 50 anni e pesare più di 20 kg. Devono essere disposti a interrompere il trattamento con risdiplam e ad iniziare il trattamento con nusinersen ad alta dose. I pazienti devono aver ricevuto risdiplam per almeno 6 mesi se non hanno mai assunto nusinersen, o per almeno 12 mesi se hanno precedentemente assunto nusinersen (interrotto da almeno 16 mesi). Devono essere non deambulanti e avere un punteggio RULM (Revised Upper Limb Module) compreso tra 5 e 30. Lo studio monitorerà i cambiamenti nella funzione motoria utilizzando il punteggio RULM e valuterà la sicurezza del trattamento fino al giorno 1695.
Studio sulla sicurezza ed effetti a lungo termine di apitegromab in pazienti con atrofia muscolare spinale di tipo 2 e tipo 3 che hanno completato studi precedenti
Localizzazione: Belgio, Francia, Germania, Italia, Paesi Bassi, Polonia, Spagna
Questo studio di estensione a lungo termine valuta la sicurezza e l’efficacia continuata di apitegromab, un inibitore della miostatina somministrato per via endovenosa. L’apitegromab agisce bloccando la miostatina, una proteina che limita la crescita muscolare, con l’obiettivo di migliorare la forza e la funzione muscolare.
I partecipanti devono aver completato uno studio precedente di Fase 2 (TOPAZ) o di Fase 3 (SAPPHIRE) con apitegromab. Il paziente o il suo tutore legale deve firmare il consenso informato. È richiesta un’aspettativa di vita stimata superiore a 2 anni dall’inizio dello studio. I pazienti devono essere in grado di ricevere il farmaco attraverso un’infusione endovenosa e di fornire campioni di sangue. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo all’inizio dello studio e accettare di utilizzare almeno un metodo contraccettivo durante lo studio e per 20 settimane dopo l’ultima dose del farmaco. Lo studio dovrebbe concludersi il 12 agosto 2027 e monitorerà regolarmente la funzione motoria utilizzando scale come HFMSE, RULM e RHS.
Studio sull’efficacia e sicurezza del risdiplam per bambini con atrofia muscolare spinale dopo terapia genica
Localizzazione: Germania, Polonia
Questo studio valuta se il risdiplam può aiutare i bambini con SMA che hanno sperimentato un plateau o un declino nelle loro capacità fisiche dopo aver ricevuto la terapia genica con onasemnogene abeparvovec. È uno studio importante perché affronta una sfida clinica reale: cosa fare quando un paziente non risponde completamente alla terapia genica iniziale.
I bambini devono avere una diagnosi confermata di SMA con conferma genetica di specifici cambiamenti nel gene SMN1 e due copie del gene SMN2. Devono aver ricevuto onasemnogene abeparvovec prima dell’inizio dei sintomi o entro 3 mesi dall’inizio dei sintomi, e questo trattamento deve essere stato somministrato per almeno 3 mesi. Il medico deve ritenere che il paziente abbia mostrato un livellamento o un declino nelle capacità dopo la terapia genica, documentato entro 6 mesi, incluse difficoltà con la deglutizione e un’altra capacità come la respirazione o il movimento. I genitori devono essere disposti a considerare l’uso di un sondino nutrizionale se necessario durante lo studio. Lo studio dovrebbe concludersi il 29 febbraio 2028 e monitorerà i cambiamenti nelle capacità motorie utilizzando le scale Bayley di sviluppo infantile e del bambino.
Studio sull’uso precoce del risdiplam per bambini con atrofia muscolare spinale dopo terapia genica
Localizzazione: Germania, Polonia
Questo studio esplora un approccio diverso: l’uso precoce del risdiplam come intervento dopo la terapia genica, piuttosto che attendere segni di declino. L’obiettivo è valutare se un intervento precoce con risdiplam può ottimizzare i risultati nei bambini che hanno già ricevuto onasemnogene abeparvovec.
I criteri di inclusione richiedono una diagnosi confermata di SMA 5q-autosomica recessiva con due copie del gene SMN2. I bambini devono aver ricevuto onasemnogene abeparvovec prima della comparsa dei sintomi o entro 3 mesi dalla comparsa dei sintomi, e questo trattamento deve essere stato somministrato da almeno 3 mesi ma non più di 7 mesi prima dell’ingresso nello studio. I genitori devono essere disposti a considerare l’uso di un sondino nutrizionale e della ventilazione non invasiva se raccomandato dal medico. Il trattamento con risdiplam è pianificato per continuare per 72 settimane, durante le quali verrà valutato l’impatto sulla funzione motoria utilizzando le scale Bayley di sviluppo. Lo studio rappresenta un importante tentativo di capire se la terapia combinata o sequenziale può offrire benefici maggiori rispetto alla monoterapia.
Studio su nipocalimab per adulti con malattie muscolari infiammatorie attive
Localizzazione: Repubblica Ceca, Cechia, Francia, Germania, Ungheria, Italia, Polonia, Spagna
Sebbene questo studio si concentri principalmente sulle miopatie infiammatorie idiopatiche (IIM), è incluso nella ricerca sulla SMA perché può fornire informazioni importanti sulla gestione delle complicanze muscolari. Il nipocalimab è un anticorpo monoclonale somministrato per infusione endovenosa che mira a ridurre l’infiammazione muscolare.
I partecipanti devono avere miopatie infiammatorie idiopatiche attive e soddisfare i criteri diagnostici specifici stabiliti dalle linee guida del 2017, almeno 6 settimane prima dell’inizio del trattamento dello studio. Se utilizzano trattamenti topici cutanei a bassa potenza, il dosaggio e la frequenza devono rimanere stabili per almeno 4 settimane prima dell’inizio del trattamento e devono rimanere invariati fino alla settimana 52 dello studio. I partecipanti devono avere anticorpi specifici correlati all’infiammazione muscolare. I criteri di esclusione includono altre gravi condizioni di salute, gravidanza o allattamento, storia di gravi reazioni allergiche ai farmaci, uso di alcuni farmaci che potrebbero influenzare i risultati dello studio, infezioni recenti che richiedono trattamento, storia di abuso di droghe o alcol, partecipazione recente ad un altro studio clinico, condizioni che influenzano il sistema immunitario e storia di cancro (ad eccezione di alcuni tipi di cancro della pelle). Lo studio dovrebbe concludersi a marzo 2027.
Considerazioni importanti per i pazienti
Partecipare a uno studio clinico è una decisione importante che richiede un’attenta considerazione. Ogni studio ha criteri di inclusione ed esclusione specifici progettati per garantire la sicurezza dei partecipanti e l’integrità scientifica della ricerca. È fondamentale discutere le opzioni con il proprio medico curante, che può aiutare a determinare se uno studio specifico è appropriato in base alla storia clinica individuale e alle esigenze di trattamento.
Gli studi presentati in questo articolo rappresentano approcci diversi al trattamento della SMA, dalla terapia genica ai modificatori dello splicing, dagli inibitori della miostatina alle terapie combinate. Alcuni studi si concentrano sull’intervento precoce in neonati presintomatici, mentre altri valutano nuove opzioni per pazienti che hanno già ricevuto altri trattamenti. Questa diversità riflette la complessità della SMA e il riconoscimento che non esiste un approccio unico per tutti i pazienti.
Prospettive future
Il panorama del trattamento della SMA è cambiato radicalmente negli ultimi anni, passando da una mancanza di opzioni terapeutiche a molteplici trattamenti approvati e numerosi farmaci sperimentali in fase di sviluppo. Gli studi clinici in corso continueranno a perfezionare la nostra comprensione di come utilizzare al meglio questi trattamenti, sia individualmente che in combinazione, e per quali pazienti sono più appropriati.
Per le famiglie che affrontano una diagnosi di SMA, questi studi clinici rappresentano non solo opportunità di accesso a trattamenti sperimentali, ma anche contributi alla conoscenza scientifica che beneficerà le generazioni future di pazienti. La partecipazione a studi clinici ben progettati e condotti eticamente è fondamentale per far progredire il campo e sviluppare trattamenti sempre più efficaci e sicuri.
Sintesi
Gli studi clinici attuali sull’atrofia muscolare spinale rappresentano un momento di straordinaria opportunità nella ricerca su questa malattia devastante. Con 18 studi totali disponibili nel database europeo e 10 presentati in dettaglio in questo articolo, i pazienti e le famiglie hanno accesso a una gamma di opzioni sperimentali senza precedenti.
Particolare attenzione merita l’approccio agli interventi precoci nei neonati presintomatici, che potrebbe potenzialmente prevenire la comparsa dei sintomi. Allo stesso tempo, gli studi che valutano terapie combinate o sequenziali dopo la terapia genica iniziale affrontano una sfida clinica importante: cosa fare quando la prima terapia non fornisce benefici ottimali.
La distribuzione geografica di questi studi in numerosi paesi europei, inclusa l’Italia, aumenta l’accessibilità per i pazienti italiani. Tuttavia, è essenziale che ogni decisione di partecipazione sia presa in consultazione con il team medico curante, considerando attentamente i potenziali benefici, i rischi e l’impegno richiesto da ciascuno studio.
Il progresso continuo nella ricerca sulla SMA offre speranza concreta per migliorare la qualità della vita e gli esiti a lungo termine dei pazienti. Con l’evoluzione delle terapie e l’accumulo di dati da questi studi, possiamo anticipare trattamenti sempre più personalizzati ed efficaci per tutte le forme di SMA.
