Atrofia muscolare spinale – Diagnostica – Panoramica delle informazioni e delle ricerche cliniche

Comprendere come viene identificata l’atrofia muscolare spinale comporta una combinazione di test genetici, osservazioni cliniche e procedure diagnostiche specializzate che aiutano i medici a confermare questa rara condizione neuromuscolare e a determinare il miglior approccio di cura per ogni individuo.

Introduzione: Quando richiedere esami diagnostici per l’atrofia muscolare spinale

Riconoscere quando qualcuno dovrebbe sottoporsi a test per l’atrofia muscolare spinale — una condizione genetica che colpisce le cellule nervose che controllano il movimento muscolare — è fondamentale per un intervento precoce e una gestione efficace. Le persone che dovrebbero considerare di richiedere una valutazione diagnostica includono neonati e bambini piccoli che mostrano debolezza muscolare insolita, genitori che aspettano un bambino quando c’è una storia familiare della condizione, e adulti che sperimentano una debolezza muscolare progressiva che influisce sulle loro attività quotidiane.^[1]

I neonati possono mostrare segnali di allarme come difficoltà a tenere sollevata la testa, movimenti insolitamente flaccidi o problemi a stare seduti senza supporto. I genitori potrebbero notare che il loro bambino ha un pianto debole, fatica ad alimentarsi e a deglutire, oppure mostra movimenti limitati rispetto alle tappe dello sviluppo. Questi sintomi precoci appaiono spesso entro i primi sei mesi di vita per le forme più gravi della condizione.^[2]

I bambini e gli adolescenti che si stavano sviluppando normalmente ma iniziano a sperimentare problemi nel camminare, cadute frequenti, difficoltà a salire le scale o debolezza muscolare inspiegabile dovrebbero essere valutati. A volte questi sintomi possono essere sottili e scambiati per goffaggine o normali variazioni nella capacità fisica, motivo per cui è importante prestare attenzione ai cambiamenti progressivi.^[5]

Gli adulti possono notare una graduale debolezza muscolare che si sviluppa lentamente nel corso degli anni. Potrebbero far cadere le cose più spesso, sentirsi insolitamente stanchi o sperimentare tremori nelle dita. Poiché questi sintomi possono essere scambiati per normale invecchiamento o altre condizioni, gli adulti con preoccupante debolezza muscolare — specialmente quelli con una storia familiare di disturbi neuromuscolari — dovrebbero discutere di test diagnostici con il loro medico curante.^[23]

⚠️ Importante

Se sei incinta o stai pianificando una gravidanza e qualcuno nella tua famiglia o nella famiglia del tuo partner ha l’atrofia muscolare spinale, è consigliabile richiedere una consulenza genetica prima del concepimento. I test sono disponibili anche durante la gravidanza per determinare se il tuo bambino potrebbe essere colpito. La diagnosi precoce attraverso lo screening neonatale viene ora effettuata in tutti gli stati degli Stati Uniti, il che consente la possibilità di trattamento prima che si sviluppino i sintomi.^[5]

Metodi diagnostici classici per identificare l’atrofia muscolare spinale

Quando un medico sospetta l’atrofia muscolare spinale in base ai sintomi, diversi approcci diagnostici aiutano a confermare la condizione e ad escludere altri disturbi neuromuscolari che possono apparire simili. Il percorso diagnostico inizia tipicamente con un esame fisico approfondito in cui il medico valuta la forza muscolare, il tono e i riflessi. Osservano quanto bene una persona può eseguire determinati movimenti e controllano la presenza di atrofia muscolare o schemi di debolezza tipici della SMA.^[11]

Test genetici: lo strumento diagnostico definitivo

Il test più importante e definitivo per diagnosticare l’atrofia muscolare spinale è il test genetico eseguito su un campione di sangue. Questo test cerca cambiamenti o mutazioni in un gene specifico chiamato gene SMN1 (gene survival motor neuron 1). La maggior parte delle persone con SMA — circa il 95 percento dei casi — ha una delezione completa di un segmento chiamato esone 7 in entrambe le copie del gene SMN1. Meno comunemente, le persone possono avere altri tipi di cambiamenti genetici come errori di sequenza all’interno del gene.^[2]

Il test genetico non solo conferma la diagnosi ma fornisce anche informazioni sul gene SMN2, che è strettamente correlato a SMN1. Mentre il gene SMN2 non può compensare completamente il gene SMN1 mancante, avere copie extra di SMN2 è associato a forme più lievi della condizione. Conoscere il numero di copie SMN2 aiuta i medici a capire cosa aspettarsi riguardo alla gravità e alla progressione dei sintomi.^[6]

I risultati del test genetico sono generalmente disponibili entro poche settimane dalla raccolta del campione di sangue. Questo test basato sul sangue ha reso la diagnosi più semplice rispetto a decenni fa, quando la SMA era spesso confusa con altre condizioni come la distrofia muscolare perché la base genetica non era ancora compresa. I test genetici sono diventati possibili solo dopo che i ricercatori hanno identificato il gene responsabile negli anni ’90.^[23]

Elettromiografia e studi di conduzione nervosa

Prima che i test genetici diventassero ampiamente disponibili, e talvolta ancora oggi per raccogliere informazioni aggiuntive, i medici possono eseguire elettromiografia (EMG) e studi di conduzione nervosa. Questi test misurano l’attività elettrica di muscoli e nervi. Durante un EMG, un elettrodo ad ago sottile viene inserito in muscoli specifici per registrare i loro segnali elettrici sia a riposo che durante la contrazione. Questo test può rivelare schemi di danno alle cellule nervose caratteristici dell’atrofia muscolare spinale.^[9]

Gli studi di conduzione nervosa comportano il posizionamento di elettrodi sulla pelle per misurare quanto velocemente i segnali elettrici viaggiano attraverso i nervi. Questi test aiutano a distinguere la SMA da altre condizioni che potrebbero colpire i muscoli direttamente piuttosto che i nervi che li controllano. Sebbene siano un po’ scomodi, queste procedure forniscono informazioni preziose sulla funzione nervosa e muscolare.

Biopsia muscolare

In alcune situazioni, in particolare prima che i test genetici diventassero standard, i medici eseguivano biopsie muscolari per aiutare a diagnosticare condizioni neuromuscolari. Durante questa procedura, viene rimosso un piccolo campione di tessuto muscolare ed esaminato al microscopio. Il campione di tessuto può mostrare schemi specifici di cambiamenti nelle fibre muscolari che suggeriscono una perdita di cellule nervose piuttosto che una malattia muscolare primaria.^[9]

Oggi le biopsie muscolari vengono eseguite meno frequentemente per la diagnosi di SMA perché i test genetici forniscono informazioni più specifiche e sono meno invasivi. Tuttavia, la biopsia muscolare può ancora essere presa in considerazione quando i risultati dei test genetici non sono chiari o quando i medici devono escludere altre condizioni che possono imitare i sintomi della SMA.

Valutazioni aggiuntive

Per costruire un quadro completo di come la SMA colpisce un individuo, i medici spesso conducono varie valutazioni funzionali. I test di funzione motoria misurano capacità specifiche come per quanto tempo qualcuno può mantenere determinate posizioni, quanto lontano può camminare in un tempo stabilito o quanto bene può eseguire compiti motori fini come raccogliere piccoli oggetti. Queste misurazioni di base aiutano a monitorare la progressione della malattia nel tempo e a valutare se i trattamenti stanno funzionando.^[23]

Gli esami del sangue che misurano un enzima chiamato creatina chinasi (CK) possono mostrare livelli normali o leggermente elevati nelle persone con SMA. Questa informazione aiuta a distinguere la SMA dalle distrofie muscolari, che tipicamente mostrano livelli di CK molto più alti. I test respiratori valutano la funzione polmonare e la forza dei muscoli respiratori, il che è particolarmente importante poiché le complicazioni respiratorie sono una preoccupazione importante nella SMA.^[1]

Screening prenatale e neonatale

Per le famiglie con una storia nota di SMA o quando entrambi i genitori sono identificati come portatori della mutazione genetica, i test possono essere eseguiti prima della nascita del bambino. Il prelievo dei villi coriali (CVS) comporta il prelievo di un piccolo campione di tessuto placentare di solito tra le 10 e le 13 settimane di gravidanza. L’amniocentesi, tipicamente eseguita dopo 15 settimane di gravidanza, comporta la raccolta di una piccola quantità di liquido amniotico. Entrambe le procedure consentono il test genetico del materiale genetico del bambino in via di sviluppo per determinare se è presente la SMA.^[5]

Molti luoghi ora includono la SMA nei programmi di screening neonatale, in cui un campione di sangue raccolto dal tallone di un bambino poco dopo la nascita viene testato per la delezione del gene SMN1. L’identificazione precoce attraverso lo screening neonatale consente di iniziare il trattamento prima che compaiano i sintomi, il che può migliorare significativamente i risultati, in particolare per i bambini che altrimenti svilupperebbero le forme più gravi della condizione.^[6]

Test per i portatori

Le persone che hanno un familiare con SMA o che stanno pianificando di avere figli potrebbero voler sapere se sono portatori di una mutazione nel gene SMN1. Il test per i portatori comporta un esame del sangue che può identificare se qualcuno ha una copia mutata del gene. I portatori tipicamente non hanno sintomi loro stessi ma possono trasmettere la mutazione ai loro figli. Quando entrambi i genitori sono portatori, c’è una probabilità del 25 percento con ogni gravidanza che avranno un figlio con SMA.^[5]

La consulenza genetica è fortemente raccomandata per le persone che stanno considerando il test per i portatori o il test prenatale. I consulenti genetici aiutano le famiglie a comprendere i risultati dei test, spiegano i modelli di ereditarietà, discutono le implicazioni per le gravidanze future e forniscono supporto nel prendere decisioni informate sulle opzioni riproduttive.^[8]

Diagnostica per la qualificazione agli studi clinici

Quando le persone con atrofia muscolare spinale considerano la partecipazione a studi clinici che testano nuovi trattamenti, devono sottoporsi a valutazioni diagnostiche specifiche per determinare se soddisfano i criteri di ammissibilità dello studio. Questi requisiti sono accuratamente progettati per garantire la sicurezza dei partecipanti e per misurare con precisione gli effetti del trattamento su gruppi simili di persone.

Requisiti di conferma genetica

Gli studi clinici per la SMA richiedono tipicamente test genetici confermati che mostrino la delezione o mutazione di entrambe le copie del gene SMN1. Questo è considerato il criterio standard per l’arruolamento perché fornisce una prova definitiva della diagnosi. Alcuni studi richiedono anche la documentazione del numero di copie del gene SMN2, poiché questo influisce sulla gravità della malattia e può influenzare il modo in cui gli individui rispondono a determinati trattamenti.^[11]

Le compagnie di assicurazione possono anche richiedere test genetici prima di approvare le ultime terapie per la SMA. Le strutture sanitarie che offrono questi trattamenti spesso hanno consulenti genetici nel loro personale che possono coordinare questi test e aiutare le famiglie a comprendere cosa significano i risultati per l’ammissibilità al trattamento.^[17]

Standard di valutazione funzionale

Molti studi clinici utilizzano strumenti di valutazione funzionale standardizzati per misurare le capacità motorie all’inizio dello studio e monitorare i cambiamenti nel tempo. Queste valutazioni valutano capacità fisiche specifiche e creano una base di riferimento rispetto alla quale è possibile misurare gli effetti del trattamento. Potrebbero includere test di camminata cronometrati, valutazioni delle capacità motorie fini, misure della forza muscolare o scale che valutano la capacità di svolgere attività quotidiane.

Studi diversi possono concentrarsi su diversi tipi di SMA e quindi richiedere ai partecipanti di dimostrare determinati livelli di funzione motoria all’arruolamento. Ad esempio, alcuni studi possono accettare solo individui che possono camminare in modo indipendente, mentre altri potrebbero concentrarsi su coloro che non possono stare in piedi o camminare senza assistenza.^[13]

Criteri di età e durata dei sintomi

Gli studi clinici spesso specificano intervalli di età per i partecipanti. Alcuni studi innovativi si sono concentrati specificamente su neonati diagnosticati molto presto — a volte anche prima che compaiano i sintomi attraverso lo screening neonatale — perché intervenire prima che si verifichi una significativa perdita di cellule nervose può fornire il massimo beneficio. Altri studi si rivolgono a bambini più grandi, adolescenti o adulti con sintomi stabiliti per capire come funzionano i trattamenti nelle persone in diverse fasi della malattia.^[13]

L’età in cui i sintomi sono apparsi per la prima volta e da quanto tempo qualcuno ha la condizione possono anche influenzare le decisioni di ammissibilità. Questi criteri aiutano i ricercatori a capire se i trattamenti funzionano diversamente a seconda di quando nel decorso della malattia vengono iniziati.

Valutazioni respiratorie e nutrizionali

Poiché la SMA può influenzare i muscoli respiratori e la deglutizione, gli studi clinici possono richiedere test specifici della funzione respiratoria. I test di funzionalità polmonare misurano la capacità polmonare e la forza respiratoria. Alcuni studi escludono le persone che richiedono già un supporto respiratorio significativo, mentre altri studiano specificamente persone con complicazioni respiratorie. Allo stesso modo, gli studi possono valutare lo stato nutrizionale e se gli individui possono alimentarsi oralmente o richiedono sonde per l’alimentazione, poiché le complicazioni nutrizionali possono influenzare i risultati dello studio e il monitoraggio della sicurezza.^[4]

⚠️ Importante

Non tutti con SMA si qualificheranno per ogni studio clinico, e i requisiti di ammissibilità variano significativamente tra studi diversi. Se sei interessato a partecipare alla ricerca, discuti le opzioni disponibili con il tuo team sanitario, che può aiutarti a identificare gli studi che potrebbero essere appropriati per la tua situazione specifica. I registri degli studi clinici e le organizzazioni di advocacy per la SMA mantengono informazioni aggiornate sugli studi in corso e i loro criteri di arruolamento specifici.^[13]

Test di screening per la sicurezza

Prima di iscriversi agli studi clinici, i partecipanti si sottopongono tipicamente a uno screening di sicurezza completo. Questo include esami del sangue per valutare la funzione renale ed epatica, poiché alcuni trattamenti vengono elaborati attraverso questi organi. La funzione cardiaca può essere valutata attraverso elettrocardiogrammi o ecocardiogrammi. Questi test di base aiutano a garantire che i partecipanti possano ricevere in sicurezza il trattamento sperimentale e consentono ai ricercatori di monitorare i potenziali effetti collaterali durante lo studio.

Imaging e studi sui biomarcatori

Alcuni studi di ricerca includono tecniche di imaging avanzate o misurazioni di biomarcatori per comprendere meglio come i trattamenti influenzano il sistema nervoso e i muscoli a livello cellulare. Questi potrebbero includere ecografia muscolare specializzata, scansioni di risonanza magnetica o analisi di marcatori biologici nel sangue o nel liquido spinale che riflettono l’attività della malattia. Sebbene non sempre necessarie per la partecipazione allo studio, queste valutazioni aggiuntive aiutano gli scienziati a saperne di più su come progredisce la SMA e come funzionano i trattamenti.

Prognosi e tasso di sopravvivenza

Prognosi

Le prospettive per le persone con atrofia muscolare spinale variano significativamente a seconda del tipo che hanno e di quando compaiono i sintomi. In generale, più precocemente compaiono i sintomi, più impegnativo tende ad essere il decorso della malattia. La SMA di tipo 0, la forma più rara e grave, colpisce i bambini prima della nascita e tipicamente porta alla morte alla nascita o entro il primo mese di vita a causa di gravi problemi respiratori.^[1]

Per la SMA di tipo 1, che rappresenta circa il 60 percento di tutti i casi, i sintomi compaiono entro i primi sei mesi di vita. Senza supporto respiratorio e trattamento, i bambini con tipo 1 tradizionalmente non sopravvivevano oltre il secondo anno di età. Tuttavia, l’introduzione di nuove terapie genetiche a partire dal 2016 ha drammaticamente cambiato questa prospettiva. I bambini che ricevono un trattamento precoce, specialmente quando diagnosticati attraverso lo screening neonatale prima che si sviluppino i sintomi, stanno mostrando miglioramenti nella sopravvivenza e nella funzione motoria che non erano precedentemente possibili.^[14]

La SMA di tipo 2, che compare tra i 6 e i 18 mesi di età, ha un decorso più variabile. I bambini con questa forma possono imparare a sedersi in modo indipendente ma tipicamente non possono camminare senza assistenza. Circa il 70 percento delle persone con tipo 2 sopravvive fino all’età di 25 anni, con alcuni che vivono fino ai 30 anni. Le complicazioni respiratorie rimangono la principale preoccupazione che influisce sull’aspettativa di vita per questo gruppo.^[1]

I tipi 3 e 4 di SMA sono forme considerevolmente più lievi. Il tipo 3, che compare dopo i 18 mesi di età, consente alla maggior parte degli individui di camminare a un certo punto, sebbene molti alla fine abbiano bisogno di sedie a rotelle. Il tipo 4, la forma ad esordio nell’adulto che compare dopo i 21 anni, causa debolezza muscolare da lieve a moderata che progredisce lentamente. Le persone con tipi 3 e 4 hanno tipicamente aspettative di vita normali o quasi normali, poiché queste forme di solito non colpiscono significativamente i muscoli respiratori.^[11]

I fattori che influenzano la prognosi includono il numero di copie del gene SMN2 che una persona ha (più copie generalmente significano malattia più lieve), quanto precocemente inizia il trattamento, la qualità delle cure di supporto ricevute e la gestione delle complicazioni come problemi respiratori, questioni nutrizionali e preoccupazioni ossee e articolari. L’accesso a team di cure mediche multidisciplinari esperti nella gestione della SMA migliora significativamente i risultati e la qualità della vita.^[6]

Tasso di sopravvivenza

I tassi di sopravvivenza per l’atrofia muscolare spinale sono stati storicamente strettamente legati al tipo di malattia. Per la forma più grave, tipo 1, i tassi di sopravvivenza tradizionali senza trattamento mostravano che la maggior parte dei neonati colpiti moriva prima di raggiungere i 2 anni di età a causa di insufficienza respiratoria. Il tipo 0, ancora più raro e grave, tipicamente porta alla morte entro il primo mese di vita.^[1]

Per la SMA di tipo 2, circa il 70 percento degli individui sopravvive fino all’età di 25 anni, con alcuni che vivono fino ai 30 anni. Il fattore principale che influisce sulla sopravvivenza in questo gruppo sono le complicazioni respiratorie, che diventano la principale causa di morte quando si verificano.^[14]

I tipi 3 e 4 sono associati a risultati di sopravvivenza significativamente migliori. Le persone con SMA di tipo 3 hanno generalmente un’aspettativa di vita quasi normale, e il tipo 4 tipicamente non influisce affatto sull’aspettativa di vita. Queste forme più lievi di solito non colpiscono gravemente i muscoli respiratori, il che spiega i tassi di sopravvivenza molto più favorevoli.^[9]

È fondamentale capire che le statistiche di sopravvivenza stanno cambiando rapidamente. L’approvazione delle terapie genetiche a partire dal 2016 — inclusi farmaci che modificano la funzione genica e la terapia di sostituzione genica — ha fondamentalmente alterato il decorso naturale della SMA, in particolare per i tipi 1 e 2. I bambini che ricevono questi trattamenti precocemente stanno sopravvivendo più a lungo e raggiungendo tappe motorie che erano precedentemente impossibili. Poiché questi trattamenti sono relativamente nuovi, i dati di sopravvivenza a lungo termine sono ancora in fase di raccolta, ma i primi risultati sono estremamente incoraggianti.^[13]

I tassi di sopravvivenza migliorano anche con una gestione medica completa che include supporto respiratorio, interventi nutrizionali, cure ortopediche e fisioterapia. La disponibilità di centri di cura multidisciplinari specializzati esperti nel trattamento della SMA ha contribuito a risultati migliori. Man mano che i trattamenti continuano ad avanzare e la diagnosi precoce attraverso lo screening neonatale diventa universale, si prevede che i tassi di sopravvivenza continuino a migliorare significativamente oltre le statistiche storiche.^[22]