L’assenza congenita dei dotti biliari, conosciuta anche come atresia biliare, è una condizione epatica rara e grave che colpisce i neonati, in cui i tubicini che trasportano il liquido digestivo dal fegato si bloccano o sono assenti, causando un accumulo di bile che danneggia rapidamente il fegato nei primi mesi di vita.

Epidemiologia

L’atresia biliare è una condizione rara, ma rimane una delle più importanti malattie epatiche che colpiscono i neonati. Comprendere con quale frequenza si verifica aiuta i medici e le famiglie a riconoscere l’importanza della diagnosi precoce e del trattamento tempestivo.

L’incidenza mondiale dell’atresia biliare varia in modo significativo a seconda della posizione geografica. Negli Stati Uniti, circa 1 bambino su 12.000 nasce con questa condizione ogni anno, il che si traduce in circa 400-500 neonati diagnosticati annualmente^[1][5]. Tuttavia, la condizione è più comune in alcune parti del mondo, in particolare in Asia. Ad esempio, a Taiwan, l’atresia biliare si verifica in circa 1 nascita su 6.000, rendendola quasi due volte più comune rispetto agli Stati Uniti^[1]. I ricercatori continuano a indagare il motivo di queste differenze geografiche, anche se non è stata ancora trovata una spiegazione definitiva.

Utilizzando i dati delle nascite del Minnesota tra il 2014 e il 2020, circa 15 bambini sono nati con atresia biliare durante quel periodo, risultando in un tasso di 0,5 bambini ogni 10.000 nascite, ovvero circa 3 bambini all’anno solo in quello stato^[4].

Esaminando quali bambini sono maggiormente colpiti, emergono alcuni schemi. L’atresia biliare è leggermente più comune nelle bambine rispetto ai maschi^[4][9]. La condizione appare anche più frequentemente nei neonati asiatici e afroamericani rispetto ad altri gruppi etnici^[4][12]. I bambini prematuri affrontano un rischio maggiore di sviluppare l’atresia biliare rispetto ai neonati a termine^[12][18].

L’atresia biliare detiene la sfortunata distinzione di essere la ragione più comune per cui i neonati e i bambini piccoli necessitano di trapianti di fegato negli Stati Uniti^[1][3]. Questo sottolinea la gravità della condizione e l’importanza critica della diagnosi precoce e del trattamento per dare ai bambini colpiti le migliori possibilità di sopravvivenza e qualità della vita.

Cause

La causa esatta dell’atresia biliare rimane uno dei misteri della medicina. Nonostante ricerche approfondite, i medici e gli scienziati non hanno identificato una singola ragione chiara del perché questa condizione si sviluppi in alcuni bambini. Quello che sanno è che la condizione non è ereditata dai genitori e non si trasmette nelle famiglie. Solo un numero molto limitato di casi familiari è stato mai documentato, e non c’è un aumento dell’incidenza nei gemelli^[3].

I ricercatori ritengono che l’atresia biliare si sviluppi probabilmente attraverso molteplici meccanismi, il che significa che fattori diversi possono causare la condizione in bambini diversi. Diverse teorie sono state proposte sulla base di indagini scientifiche in corso.

Una teoria importante coinvolge infezioni virali o batteriche che potrebbero scatenare la malattia. Diversi organismi infettivi sono stati implicati nel corso degli anni, tra cui il citomegalovirus (un virus comune che di solito causa una malattia lieve), il virus di Epstein-Barr, il reovirus (un tipo di virus che infetta il sistema respiratorio e intestinale) e il rotavirus (che tipicamente causa diarrea)^[5][7]. Tuttavia, nonostante queste associazioni, non è stato dimostrato alcun legame definitivo. Alcune ricerche suggeriscono che l’infezione da rotavirus materno durante la gravidanza, seguita dalla trasmissione al bambino e dalla successiva infezione delle cellule che rivestono i dotti biliari, potrebbe giocare un ruolo nello sviluppo della malattia^[7].

Un’altra teoria si concentra sui problemi del sistema immunitario. In questo scenario, il sistema immunitario del corpo, che normalmente protegge dalle malattie, attacca erroneamente i dotti biliari dopo la nascita. Questa risposta autoimmune potrebbe essere scatenata da un’infezione virale o verificarsi per ragioni sconosciute^[6][7].

Anche i fattori genetici sembrano giocare un ruolo, in particolare in alcune forme della malattia. Tra il 3% e il 20% dei bambini con atresia biliare presenta anche altre anomalie congenite, come problemi al cuore, alla milza o all’intestino, suggerendo che componenti genetiche potrebbero essere coinvolte nello sviluppo della malattia^[3][5]. Quando i bambini hanno l’atresia biliare insieme a queste altre condizioni, una condizione chiamata sindrome da atresia biliare con malformazione splenica (BASM), la genetica sembra svolgere un ruolo significativo^[14]. Diversi geni sono stati implicati negli studi di ricerca, anche se nessun singolo gene è stato definitivamente identificato come causa.

I problemi di sviluppo durante la gravidanza rappresentano un’altra possibile spiegazione. I dotti biliari iniziano a formarsi molto presto nella gravidanza, con i dotti esterni che appaiono intorno ai 20 giorni di gestazione e i dotti interni a 45 giorni^[3]. Il punto in cui questi dotti si incontrano, chiamato porta-hepatis, è fondamentale per lo sviluppo di un sistema di dotti biliari funzionante. Se qualcosa va storto durante questo processo di sviluppo, come un rimodellamento difettoso nell’ilo epatico, potrebbe risultarne l’atresia biliare.

Anche i fattori ambientali, inclusa l’esposizione a sostanze tossiche, sono stati considerati come possibili cause^[6][12]. Negli animali, le tossine vegetali hanno dimostrato di causare atresia biliare, anche se connessioni simili non sono state definitivamente stabilite negli esseri umani^[7].

Fattori di rischio

Sebbene l’atresia biliare possa verificarsi in qualsiasi bambino, alcuni fattori sembrano aumentare la probabilità di sviluppare questa condizione. Comprendere questi fattori di rischio aiuta gli operatori sanitari a identificare i bambini che potrebbero aver bisogno di un monitoraggio più attento e di una valutazione più precoce.

La prematurità si distingue come un fattore di rischio significativo. I bambini nati prima di completare una gravidanza a termine affrontano un rischio maggiore di sviluppare l’atresia biliare rispetto ai bambini nati a termine^[12][18]. Questo rischio aumentato potrebbe essere correlato allo sviluppo incompleto del sistema dei dotti biliari quando i bambini nascono presto.

Il sesso gioca un ruolo, con le bambine che sperimentano tassi leggermente più alti di atresia biliare rispetto ai maschi^[4][9]. La ragione di questa differenza di genere rimane poco chiara.

L’etnia e la posizione geografica influenzano significativamente il rischio. I bambini asiatici e afroamericani affrontano tassi sostanzialmente più alti di atresia biliare rispetto ad altri gruppi etnici^[4][12]. Allo stesso modo, i bambini nati in alcune regioni, in particolare in Asia, hanno tassi molto più alti della condizione. Questi schemi geografici ed etnici suggeriscono che sia i fattori genetici che quelli ambientali possano contribuire allo sviluppo della malattia, anche se i meccanismi specifici rimangono sotto indagine.

Anche i bambini nati con alcune altre anomalie congenite affrontano un rischio aumentato. Circa il 10%-35% dei bambini con atresia biliare ha quella che i medici chiamano la forma embrionale o fetale, e questi neonati hanno frequentemente difetti congeniti associati che colpiscono il cuore, i vasi sanguigni principali, la milza e l’intestino^[7]. Circa il 50% dei bambini con atresia biliare ha polisplenia o asplenia (numero anomalo di milze), circa il 15% ha cardiopatia congenita, fino al 5% ha atresia intestinale, e alcuni hanno situs inversus (posizionamento invertito degli organi) o anomalie renali^[5][9].

Sintomi

I bambini con atresia biliare appaiono tipicamente completamente sani alla nascita, il che può rendere difficile il rilevamento precoce. I sintomi di solito iniziano a manifestarsi nelle prime settimane fino ai due mesi di vita, man mano che la bile si accumula nel fegato e causa danni progressivi.

Il primo e più evidente segno è l’ittero, che fa diventare gialla la pelle del bambino e la parte bianca degli occhi. Questo ingiallimento si verifica perché la bilirubina (una sostanza prodotta quando il fegato scompone i vecchi globuli rossi) si accumula nel flusso sanguigno quando non può essere correttamente escreta attraverso i dotti biliari^[1][8]. Sebbene l’ittero sia molto comune nei neonati e di solito innocuo, durando solo una o due settimane, l’ittero causato dall’atresia biliare persiste e peggiora oltre le due settimane di età.

I cambiamenti nei movimenti intestinali forniscono un altro segnale di allarme critico. I bambini con atresia biliare sviluppano feci pallide, beige chiare o quasi bianche, che i medici chiamano feci acoliche^[1][8]. Queste feci appaiono anormalmente chiare perché la bile, che normalmente conferisce alle feci il loro caratteristico colore giallo, marrone o verde, non può raggiungere l’intestino. I genitori potrebbero notare che i pannolini del loro bambino contengono feci insolitamente pallide che sembrano quasi gessose.

L’urina del bambino diventa notevolmente più scura, apparendo gialla scura, ambrata o addirittura marrone^[1][5]. Questo accade perché parte della bilirubina che si accumula nel sangue viene filtrata dai reni e passa nell’urina. I genitori potrebbero osservare macchie gialle sui pannolini.

Man mano che la condizione progredisce, tipicamente quando i bambini raggiungono le 6-10 settimane di età, emergono sintomi aggiuntivi. La pelle del bambino può diventare pruriginosa, causando irritabilità e nervosismo evidenti^[1][8]. L’aumento di peso rallenta o si ferma completamente, una condizione che i medici chiamano mancata crescita, perché l’intestino del bambino non può assorbire correttamente i nutrienti senza bile. La pancia del bambino diventa gonfia e dura a causa dell’epatomegalia (ingrossamento del fegato) e dell’accumulo di liquidi^[1][5].

Se non trattata, la condizione porta a complicazioni gravi. Il fegato sviluppa cicatrici estese chiamate cirrosi, che può verificarsi già a 2 mesi di età^[5]. Questa cicatrizzazione causa ipertensione portale (aumento della pressione nei vasi sanguigni che servono il fegato), portando a distensione addominale da ascite (accumulo di liquido nell’addome), vene addominali dilatate e sanguinamento potenzialmente pericoloso per la vita da varici esofagee (vene ingrossate nel tubo di deglutizione)^[5].

Prevenzione

Attualmente, non esistono metodi conosciuti per prevenire l’atresia biliare. Poiché la causa esatta della condizione rimane sconosciuta e non sembra essere ereditaria, i medici non possono raccomandare misure preventive specifiche che impedirebbero in modo affidabile lo sviluppo della condizione.

La condizione non è contagiosa, non è prevenibile e non è ereditaria^[4]. La ricerca non ha trovato alcuna connessione tra i farmaci assunti durante la gravidanza e lo sviluppo dell’atresia biliare^[9]. Pertanto, le donne in gravidanza non possono intraprendere azioni specifiche per impedire ai loro bambini di sviluppare questa condizione.

Quello che i genitori e gli operatori sanitari possono fare, tuttavia, è concentrarsi sul rilevamento precoce e sull’intervento rapido. Poiché il trattamento chirurgico tempestivo offre ai bambini la migliore possibilità di sopravvivenza con il proprio fegato, l’enfasi deve essere sul riconoscere rapidamente i segnali di allarme piuttosto che sulla prevenzione.

I genitori dovrebbero essere educati sull’importanza di monitorare il loro neonato per ittero persistente oltre le due settimane di età, feci pallide e urina scura. Gli operatori sanitari dovrebbero mantenere un alto indice di sospetto per l’atresia biliare in qualsiasi neonato che presenti ittero prolungato, e dovrebbero eseguire appropriati esami del sangue per misurare i livelli di bilirubina diretta o coniugata quando l’ittero persiste^[9].

Tutti i bambini che rimangono itterici dopo un mese di età dovrebbero essere valutati per l’atresia biliare attraverso esami del sangue^[4]. Alcune ricerche hanno esplorato programmi di screening neonatale utilizzando misurazioni di bilirubina diretta o coniugata per identificare i bambini con atresia biliare prima, potenzialmente prima che i sintomi visibili diventino evidenti^[5].

I controlli regolari del bambino sano durante i primi mesi di vita offrono opportunità agli operatori sanitari di valutare i segni di atresia biliare e altre condizioni. I genitori dovrebbero mantenere tutti gli appuntamenti programmati e segnalare immediatamente eventuali sintomi preoccupanti, in particolare cambiamenti nel colore delle feci, ingiallimento persistente della pelle o degli occhi, o scarso aumento di peso.

Fisiopatologia

Comprendere cosa accade all’interno del corpo quando si sviluppa l’atresia biliare aiuta a spiegare perché questa condizione è così grave e perché il trattamento rapido è essenziale.

Nei bambini sani, il fegato produce bile, un fluido giallo-verdastro che svolge due funzioni critiche. In primo luogo, aiuta a digerire i grassi e ad assorbire le vitamine liposolubili come la vitamina K. In secondo luogo, trasporta i prodotti di scarto dal fegato all’intestino per l’eliminazione dal corpo^[9]. Una rete di tubicini chiamati dotti biliari trasporta questa bile dal fegato, attraverso la cistifellea per la conservazione, e infine nell’intestino tenue dove partecipa alla digestione.

Nell’atresia biliare, questi dotti biliari si bloccano, si danneggiano o sono completamente assenti^[1]. La condizione coinvolge sia i dotti biliari extraepatici (tubicini esterni al fegato) sia spesso i dotti biliari intraepatici (tubicini all’interno del fegato)^[3]. Invece di fluire liberamente nell’intestino, la bile risale e rimane intrappolata all’interno del fegato.

Questo ristagno di bile crea una condizione chiamata colestasi, che significa che il normale flusso di bile è rallentato o fermato^[1]. La bile accumulata è tossica per le cellule del fegato e inizia rapidamente a causare danni. Man mano che la bile si accumula nel fegato, innesca infiammazione e cicatrizzazione del tessuto epatico, un processo chiamato fibrosi^[14].

La progressione dal blocco iniziale al danno epatico grave si verifica con una velocità allarmante nei neonati. A differenza degli adulti con malattie epatiche che possono impiegare anni o decenni per sviluppare la cirrosi, i bambini con atresia biliare possono sviluppare una cirrosi estesa in poche settimane o mesi^[14]. A 2 mesi di età, i bambini non trattati potrebbero già avere una cirrosi significativa^[5].

La cirrosi rappresenta la sostituzione del tessuto epatico normale e funzionale con tessuto cicatriziale. Questa cicatrizzazione impedisce al fegato di svolgere le sue molte funzioni vitali, tra cui la produzione di proteine necessarie per la coagulazione del sangue, l’elaborazione dei nutrienti e la rimozione delle tossine dal sangue. La cicatrizzazione blocca anche il flusso sanguigno attraverso il fegato, portando all’ipertensione portale.

L’ipertensione portale fa sì che il sangue si accumuli nei vasi che alimentano il fegato. Questa pressione aumentata forza il liquido a fuoriuscire nella cavità addominale, causando ascite e pancia gonfia. La pressione fa anche deviare il sangue attraverso vasi alternativi, creando vene ingrossate e fragili nell’esofago e nello stomaco chiamate varici che possono rompersi e causare sanguinamento pericoloso per la vita^[5].

Nel frattempo, l’intestino soffre per la mancanza di bile. Senza bile, l’intestino non può scomporre e assorbire correttamente i grassi e le vitamine liposolubili. Questo porta a malnutrizione e mancata crescita poiché il bambino non può estrarre i nutrienti dal cibo. La carenza di vitamina K, che richiede la bile per l’assorbimento, causa problemi con la coagulazione del sangue, portando potenzialmente a sanguinamento eccessivo^[7].

La bilirubina accumulata che non può essere escreta attraverso i dotti biliari bloccati si riversa nel flusso sanguigno, causando ittero. A differenza della bilirubina non coniugata che causa ittero nei neonati tipici, i bambini con atresia biliare hanno elevata bilirubina coniugata (bilirubina che è stata elaborata dal fegato)^[5]. Curiosamente, la bilirubina coniugata non può attraversare la barriera emato-encefalica, quindi i bambini con atresia biliare tipicamente non sviluppano kernittero (un tipo di danno cerebrale causato da livelli di bilirubina molto alti) nonostante il loro grave ittero^[7].

Senza trattamento, il danno epatico progressivo porta a insufficienza epatica completa. I dati storici mostrano che l’atresia biliare non trattata porta alla morte, con meno del 10% dei bambini colpiti che sopravvivono oltre i 3 anni di età^[3]. Questa prognosi cupa sottolinea perché l’intervento chirurgico precoce è così critico.

I dotti biliari nei neonati sono straordinariamente minuscoli, misurando solo 1 millimetro di larghezza, più sottili di un singolo filo di spaghetti^[14]. Questa piccola dimensione rende sia il processo della malattia che la correzione chirurgica estremamente impegnativi. Quando l’infiammazione e la cicatrizzazione colpiscono strutture così delicate, il danno progredisce rapidamente e diventa difficile da invertire.