L’angioedema ereditario da carenza dell’inibitore della C1-esterasi è una rara malattia genetica che causa episodi di gonfiore doloroso in varie parti del corpo, inclusi viso, arti, addome e zone potenzialmente pericolose per la vita come gola e vie aeree. Questa condizione colpisce le famiglie attraverso le generazioni, portando attacchi imprevedibili e talvolta debilitanti che possono durare diversi giorni.

Quanto è Comune Questa Condizione

L’angioedema ereditario causato da carenza dell’inibitore della C1-esterasi colpisce circa 1 persona su 50.000 in tutto il mondo^[3]. Questo lo rende un disturbo raro, anche se la sua prevalenza reale potrebbe essere più alta perché molti casi non vengono diagnosticati o vengono scambiati per altre condizioni. La malattia colpisce persone di tutti i gruppi etnici allo stesso modo, senza preferenze per un particolare gruppo razziale o geografico^[10].

La condizione inizia tipicamente a mostrare sintomi durante l’infanzia o l’adolescenza, con la maggior parte delle persone che sperimenta il primo attacco durante i primi due decenni di vita^[5]. I sintomi compaiono comunemente per la prima volta tra i 5 e gli 11 anni di età, e circa il 40 percento delle persone colpite sperimenta il primo episodio entro i 5 anni^[2]. Circa il 75 percento dei pazienti ha almeno un episodio entro i 15 anni^[4]. L’insorgenza precoce dei sintomi può suggerire un decorso più grave della malattia nel corso della vita^[2].

Sia gli uomini che le donne sono colpiti da questo disturbo, poiché segue un modello di ereditarietà che non favorisce nessuno dei due sessi. La frequenza e la gravità degli attacchi possono peggiorare durante l’adolescenza e tipicamente continuano per tutta la vita di una persona^[2].

Cosa Causa Questo Disturbo

L’angioedema ereditario da carenza dell’inibitore della C1-esterasi è causato da cambiamenti, chiamati varianti o mutazioni, in un gene specifico. Il gene coinvolto si chiama SERPING1, che fornisce istruzioni per produrre una proteina nota come inibitore della C1 (o C1-INH)^[3]. Questa proteina svolge un ruolo cruciale nel controllare l’infiammazione e le risposte immunitarie nel corpo.

Più di 150 diverse mutazioni nel gene SERPING1 sono state identificate nelle persone con questa condizione^[5]. Queste mutazioni possono essere di vari tipi, incluse mutazioni missenso, nonsenso, frameshift, delezioni e inserzioni. Ciascuno di questi tipi influisce su come viene prodotta la proteina inibitore della C1 o su come funziona una volta prodotta.

Esistono due tipi principali di angioedema ereditario causato da problemi dell’inibitore della C1. Nel Tipo I, che rappresenta circa l’85 percento di tutti i casi, il corpo non produce abbastanza proteina inibitore della C1^[2]. Le mutazioni genetiche nel Tipo I portano a proteine incomplete o mal ripiegate, che quindi non possono essere rilasciate correttamente dalle cellule. I livelli ematici dell’inibitore della C1 in questi pazienti sono tipicamente solo dal 5 al 30 percento del normale, piuttosto che il 50 percento che ci si potrebbe aspettare dall’avere solo un gene funzionante^[10].

Nel Tipo II, che rappresenta circa il 15 percento dei casi, la proteina inibitore della C1 viene prodotta in quantità normali o addirittura elevate, ma la proteina non funziona correttamente^[7]. Queste mutazioni si verificano tipicamente nel sito attivo della proteina o vicino ad esso, dove svolge la sua funzione. La proteina difettosa può essere rilasciata nel flusso sanguigno, ma non può svolgere il suo compito di controllare l’infiammazione.

La malattia viene ereditata con un pattern autosomico dominante^[3]. Questo significa che avere solo una copia del gene alterato in ogni cellula è sufficiente per causare il disturbo. Una persona con angioedema ereditario ha una probabilità del 50 percento di trasmettere la condizione a ciascuno dei propri figli. Tuttavia, fino al 25 percento dei casi si verificano come mutazioni spontanee, il che significa che accadono per la prima volta in una persona senza storia familiare della condizione^[10].

Chi È a Rischio Maggiore

Il fattore di rischio più significativo per sviluppare l’angioedema ereditario da carenza dell’inibitore della C1-esterasi è avere una storia familiare della condizione. Poiché questo disturbo è genetico, i figli di genitori colpiti hanno una probabilità del 50 percento di ereditare il gene alterato e sviluppare la malattia^[3]. Circa il 75 percento delle persone con questa condizione ha una storia familiare di angioedema^[2].

Tuttavia, avere la mutazione genetica non significa che una persona avrà sicuramente attacchi frequenti o gravi. La frequenza e la gravità degli attacchi variano notevolmente, anche tra membri della stessa famiglia^[3]. Alcune persone possono sperimentare attacchi settimanalmente, mentre altre possono passare mesi tra un episodio e l’altro.

Alcune circostanze di vita ed esposizioni possono aumentare il rischio di avere un attacco nelle persone che hanno già la condizione. I traumi fisici, anche lesioni minori come quelle che si verificano durante le procedure dentali o i piercing alla lingua, possono scatenare episodi di gonfiore^[4]. La chirurgia di qualsiasi tipo è un fattore scatenante ben noto per gli attacchi.

Le infezioni, in particolare le malattie virali, possono precipitare gli attacchi^[4]. Lo stress emotivo e i fattori psicologici svolgono anche un ruolo nello scatenare gli episodi. Alcune persone notano che l’esposizione al freddo può provocare gonfiore^[4].

Per le donne, le influenze ormonali hanno un impatto significativo sulla condizione. La gravidanza può scatenare attacchi, e la frequenza degli episodi può peggiorare durante l’adolescenza quando i cambiamenti ormonali sono significativi^[2]. I farmaci contenenti estrogeni, inclusi i contraccettivi orali e la terapia ormonale sostitutiva, sono noti per aggravare la condizione e aumentare la frequenza degli attacchi^[4]. Alcuni farmaci per la pressione sanguigna, specificamente gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE-inibitori), possono anche scatenare episodi e dovrebbero essere tipicamente evitati^[2].

Alcuni alimenti possono scatenare attacchi in alcune persone, anche se i fattori scatenanti specifici variano da persona a persona. L’esercizio fisico vigoroso e le mestruazioni sono stati anche identificati come potenziali fattori scatenanti per episodi di gonfiore^[2].

Riconoscere i Sintomi

Il sintomo distintivo dell’angioedema ereditario è costituito da episodi ricorrenti di gonfiore, noto medicalmente come angioedema. Questo gonfiore è distintamente diverso dalle reazioni allergiche. Non è comprimibile, il che significa che quando si preme sull’area gonfia, non lascia un’impronta. È importante notare che il gonfiore non è associato a orticaria, prurito o arrossamento^[2]. Questa assenza di caratteristiche allergiche aiuta a distinguere l’angioedema ereditario da altre cause di gonfiore.

Il gonfiore può verificarsi in diverse aree del corpo. Oltre il 90 percento delle persone con questa condizione sviluppa gonfiore che colpisce la pelle, in particolare viso, labbra, arti (specialmente mani e piedi) e genitali^[2]. Il gonfiore facciale può talvolta estendersi per coinvolgere la gola, il che è particolarmente preoccupante. Il gonfiore è spesso accompagnato da dolore e può influire temporaneamente sulla funzione della parte del corpo gonfia.

Il gonfiore delle vie aeree superiori è una delle complicazioni più temute dell’angioedema ereditario. Questo può colpire la lingua, il palato molle o la laringe. Quando le vie aeree si gonfiano, una persona può sperimentare stridore, che è un suono ansimante o acuto quando si inspira^[2]. Altri segnali di avvertimento includono raucedine, salivazione eccessiva e cambiamenti nella voce. Il gonfiore dietro i denti ha maggiori probabilità di progredire verso un’ostruzione pericolosa delle vie aeree rispetto al gonfiore davanti ai denti^[2]. Circa il 50 percento delle persone con angioedema ereditario sperimenta almeno un episodio che coinvolge la gola durante la loro vita^[7]. In passato, quando i trattamenti non erano disponibili, tali attacchi comportavano tassi di mortalità fino al 30 percento^[7].

Gli attacchi addominali sono un’altra manifestazione comune di questa condizione. Il gonfiore può colpire il rivestimento del tratto digestivo, causando dolore addominale grave, nausea, vomito e diarrea^[2]. Il dolore può essere così intenso che le persone a volte vengono sottoposte a procedure chirurgiche non necessarie, inclusa la rimozione dell’appendice, perché i sintomi vengono scambiati per altre emergenze addominali. Questi episodi addominali possono portare a disidratazione e collasso se gravi^[2].

Circa un terzo delle persone sperimenta segnali di avvertimento prima che inizi un attacco. Questi sintomi prodromici possono includere affaticamento, sintomi simil-influenzali, indigestione o una sensazione di formicolio nell’area che si gonfierà^[2]. Alcune persone sviluppano un’eruzione cutanea distintiva senza prurito chiamata eritema marginato prima o durante un attacco^[3].

Senza trattamento, gli attacchi raggiungono tipicamente la loro intensità massima intorno alle 24 ore dall’inizio e poi si risolvono gradualmente nell’arco di 48-72 ore^[2]. In media, le persone non trattate hanno episodi di gonfiore ogni una o due settimane, e la maggior parte degli episodi dura circa tre o quattro giorni^[3]. Tuttavia, la frequenza e la durata variano considerevolmente tra gli individui.

Prevenire gli Attacchi

Sebbene l’angioedema ereditario non possa essere curato, diverse strategie possono aiutare a ridurre la frequenza e la gravità degli attacchi. Poiché la condizione è genetica, non può essere prevenuta nei bambini nati da genitori colpiti, ma la consapevolezza della condizione consente una diagnosi e un trattamento più precoci.

Evitare i fattori scatenanti noti è una strategia preventiva importante per le persone che sono state diagnosticate. Identificare i fattori scatenanti personali attraverso un attento monitoraggio degli attacchi può aiutare gli individui a evitare situazioni o esposizioni che tendono a provocare gonfiore. Questo potrebbe includere evitare alcuni farmaci, in particolare quelli contenenti estrogeni o ACE-inibitori^[2].

Gestire lo stress attraverso tecniche di rilassamento, consulenza o altri metodi di riduzione dello stress può aiutare alcune persone a ridurre la frequenza degli attacchi. Essere cauti riguardo ai traumi fisici e prendere precauzioni speciali prima del lavoro dentale o delle procedure chirurgiche è essenziale. Gli operatori sanitari possono fornire un trattamento preventivo prima delle procedure pianificate che potrebbero scatenare attacchi^[10].

Sono disponibili farmaci profilattici per le persone che sperimentano attacchi frequenti. Si tratta di farmaci assunti regolarmente per prevenire il verificarsi di episodi. Alcuni di questi sono androgeni attenuati, che sono ormoni sintetici che possono aumentare la produzione dell’inibitore della C1. Un’altra opzione è la terapia sostitutiva regolare con concentrati di inibitore della C1^[10]. Negli ultimi anni sono diventati disponibili anche nuovi farmaci profilattici che funzionano attraverso meccanismi diversi.

L’educazione è una componente cruciale della prevenzione. Le persone con angioedema ereditario dovrebbero essere istruite a riconoscere i primi segnali di avvertimento degli attacchi, in particolare quelli che coinvolgono le vie aeree. Dovrebbero capire quando cercare cure di emergenza e avere un piano di gestione individualizzato. Poiché il 75 percento dei casi ha una storia familiare, lo screening dei membri della famiglia può portare a una diagnosi precoce e a un trattamento tempestivo, potenzialmente prevenendo complicazioni gravi^[2].

Come Viene Influenzato il Corpo

Comprendere cosa accade nel corpo durante l’angioedema ereditario aiuta a spiegare perché si verificano i sintomi. La proteina inibitore della C1 normalmente agisce come un freno su diversi sistemi nel corpo che promuovono l’infiammazione. Blocca l’attività di alcune proteine che altrimenti causerebbero un’infiammazione eccessiva^[3].

Quando non c’è abbastanza inibitore della C1 funzionante, diversi sistemi a cascata nel corpo diventano iperattivi. Uno di questi è il sistema del complemento, che fa parte della difesa immunitaria. Senza un inibitore della C1 adeguato a regolarlo, il sistema del complemento si attiva in modo inappropriato. Un altro sistema colpito è chiamato sistema di contatto, che coinvolge una proteina chiamata callicreina plasmatica^[6].

L’iperattività della callicreina plasmatica è particolarmente importante nell’angioedema ereditario. Quando i livelli di inibitore della C1 sono bassi o la proteina non funziona correttamente, l’attività della callicreina plasmatica aumenta. Questa aumentata attività della callicreina scatena il rilascio di quantità eccessive di bradichinina^[6].

La bradichinina è una sostanza potente che colpisce i vasi sanguigni. Fa sì che le pareti dei vasi sanguigni diventino più permeabili, il che significa che diventano permeabili. Quando le pareti dei vasi sanguigni diventano permeabili, il fluido che normalmente rimane all’interno dei vasi fuoriesce nei tessuti circostanti. Questo accumulo di fluido nei tessuti è ciò che causa il gonfiore visibile durante un attacco^[3].

Il luogo in cui viene rilasciata la bradichinina determina dove si verifica il gonfiore. Quando colpisce i vasi sanguigni nella pelle, si verifica un gonfiore visibile del viso, delle mani o di altre parti del corpo. Quando colpisce i vasi sanguigni nel rivestimento degli intestini, il fluido fuoriesce nella parete intestinale e nella cavità addominale, causando il dolore addominale grave caratteristico degli attacchi addominali. Quando colpisce la gola o le vie aeree, si verifica il gonfiore pericoloso per la vita di queste strutture.

Poiché l’angioedema ereditario è causato da una carenza di una proteina regolatoria piuttosto che da una reazione allergica, non coinvolge l’immunoglobulina E (IgE), che è l’anticorpo responsabile delle reazioni allergiche^[8]. Questo è il motivo per cui le persone non sviluppano orticaria o prurito, e perché i farmaci per le allergie non funzionano per questa condizione.

L’imprevedibilità degli attacchi è legata al fatto che vari fattori scatenanti possono attivare il sistema di contatto e la via del complemento. Tuttavia, molti attacchi si verificano senza alcun fattore scatenante identificabile, rendendo la condizione particolarmente difficile da gestire. La gravità degli attacchi può variare in base a quanta bradichinina viene rilasciata e dove nel corpo avviene il rilascio.