Introduzione: chi dovrebbe sottoporsi ai test diagnostici e quando

Se si manifestano episodi ripetuti di gonfiore inspiegabile al viso, alle mani, ai piedi, alla gola o all’addome, è importante richiedere una valutazione medica per un possibile angioedema ereditario. Questo è particolarmente vero se il gonfiore si presenta senza orticaria o prurito, caratteristiche che aiutano a distinguere questa condizione dalle reazioni allergiche. Chiunque abbia una storia familiare di episodi simili di gonfiore dovrebbe essere valutato, poiché circa il 75% delle persone con angioedema ereditario ha ereditato la condizione da un genitore.^[1]

I giovani e i bambini meritano particolare attenzione quando si tratta di diagnosi. I sintomi appaiono tipicamente per la prima volta tra i 5 e gli 11 anni, e circa il 40% delle persone colpite sperimenta il primo episodio entro i 5 anni di età. Tuttavia, alcune persone non sviluppano sintomi fino all’adolescenza o anche più tardi nella vita. L’insorgenza precoce dei sintomi può predire un decorso più grave della malattia, il che rende la diagnosi tempestiva ancora più importante per una corretta gestione e prevenzione di complicazioni pericolose.^[2]

È consigliabile richiedere test diagnostici se si è avuto dolore addominale inspiegabile accompagnato da nausea e vomito che i medici non sono riusciti a spiegare attraverso test standard. A volte l’angioedema ereditario causa gonfiore nel tratto digestivo che imita altre condizioni, e alcuni pazienti sono stati sottoposti a interventi chirurgici non necessari, inclusa la rimozione dell’appendice, prima che venisse fatta la diagnosi corretta.^[7]

Chiunque manifesti gonfiore alla gola o alla lingua dovrebbe cercare immediatamente assistenza medica, poiché questo può progredire fino all’ostruzione delle vie aeree con pericolo di vita. Circa la metà di tutti i pazienti con angioedema ereditario sperimenta almeno un episodio che coinvolge la gola durante la loro vita. Sebbene questi episodi siano spaventosi, una diagnosi corretta permette di avere trattamenti d’emergenza disponibili e un piano di gestione personalizzato.^[7]

Anche se si hanno solo sintomi lievi o poco frequenti, la diagnosi rimane preziosa. Sapere di avere l’angioedema ereditario aiuta a prepararsi per potenziali fattori scatenanti come procedure dentali, interventi chirurgici o traumi fisici. I professionisti medici possono quindi fornire un trattamento preventivo prima di tali procedure, evitando potenzialmente pericolosi episodi di gonfiore.^[4]

Metodi diagnostici classici

Il processo diagnostico per l’angioedema ereditario inizia con una revisione approfondita della storia medica e dei sintomi del paziente. Il medico porrà domande dettagliate sul pattern degli episodi di gonfiore, incluso dove si verificano, quanto durano, cosa potrebbe scatenarli e se altri membri della famiglia hanno problemi simili. Questa conversazione aiuta a distinguere l’angioedema ereditario da altre cause di gonfiore, come reazioni allergiche o effetti collaterali di farmaci.^[5]

Durante l’esame fisico, il medico cercherà caratteristiche specifiche del gonfiore. Nell’angioedema ereditario, il gonfiore è tipicamente non improntabile, il che significa che quando si preme su di esso, non lascia un’impronta. Il gonfiore appare anche senza rossore o prurito, che sono comuni nelle reazioni allergiche. L’assenza di orticaria (pomfi) è un indizio importante che indica l’angioedema ereditario piuttosto che un processo allergico.^[2]

Alcuni pazienti sviluppano un’eruzione cutanea distintiva chiamata eritema marginato prima o durante un episodio di gonfiore. Questa eruzione non provoca prurito e appare come linee rosse ondulate sulla pelle. Circa un terzo delle persone con angioedema ereditario sperimenta questo segnale di avvertimento, anche se non tutti lo manifestano. Riconoscere questo pattern aiuta i medici a identificare la condizione e può servire come sistema di allerta precoce per i pazienti una volta diagnosticati.^[11]

Gli esami del sangue sono la pietra angolare della diagnosi di angioedema ereditario. Il test iniziale più importante misura il livello di una proteina chiamata C4 (componente del complemento 4) nel sangue. Nell’angioedema ereditario, i livelli di C4 sono tipicamente bassi, anche tra gli attacchi. Questo test serve come strumento di screening efficace perché è relativamente economico e ampiamente disponibile. Se i livelli di C4 sono normali, l’angioedema ereditario è improbabile, anche se non impossibile.^[11]

Se il livello di C4 è basso, il medico richiederà test più specifici per misurare l’inibitore della C1-esterasi nel sangue. Vengono misurati due aspetti: la quantità di proteina inibitore della C1 presente (chiamata livello antigenico) e quanto bene quella proteina funziona effettivamente (chiamato livello funzionale). Queste misurazioni permettono ai medici di distinguere tra angioedema ereditario di Tipo I e Tipo II.^[10]

Nell’angioedema ereditario di Tipo I, che rappresenta circa l’85% dei casi, semplicemente non c’è abbastanza proteina inibitore della C1 nel sangue. Sia i livelli antigenici che funzionali sono bassi, tipicamente variando dal 5% al 30% dei valori normali. Questo accade perché le mutazioni genetiche impediscono al corpo di produrre quantità adeguate della proteina.^[10]

L’angioedema ereditario di Tipo II, che rappresenta circa il 15% dei casi, presenta un pattern diverso nei test del sangue. La quantità di proteina inibitore della C1 nel sangue appare normale o addirittura elevata, ma la proteina non funziona correttamente. Pertanto, i livelli antigenici sono normali o alti, mentre i livelli funzionali sono bassi. Questo tipo risulta da mutazioni che producono una proteina difettosa che il corpo secerne nel flusso sanguigno ma che non può svolgere la sua funzione regolatrice.^[3]

Il test genetico può identificare la specifica mutazione nel gene SERPING1 che causa l’angioedema ereditario di Tipo I e II. Più di 150 diverse mutazioni sono state documentate nei pazienti con questa condizione. Sebbene il test genetico non sia sempre necessario per la diagnosi, può essere utile in casi incerti, per decisioni di pianificazione familiare, o quando si valutano membri della famiglia che potrebbero portare la mutazione genetica ma non hanno ancora sviluppato sintomi.^[5]

Distinguere l’angioedema ereditario da altre condizioni è una parte cruciale del processo diagnostico. Il medico considererà e escluderà reazioni allergiche, che tipicamente includono orticaria e prurito; angioedema indotto da farmaci, in particolare da farmaci per la pressione sanguigna chiamati ACE-inibitori; e angioedema acquisito, che tipicamente appare più tardi nella vita e può essere associato ad altre malattie come linfoma o condizioni autoimmuni.^[2]

Gli studi di imaging sono raramente necessari per diagnosticare l’angioedema ereditario in sé, ma possono essere eseguiti durante un attacco acuto per valutare sintomi specifici. Per esempio, se si ha un forte dolore addominale durante un attacco, i medici potrebbero richiedere imaging addominale per escludere emergenze chirurgiche come l’appendicite. Queste immagini a volte mostrano ispessimento della parete intestinale o fluido nell’addome, il che può aiutare a confermare che il dolore è dovuto all’angioedema ereditario piuttosto che a un’altra condizione.^[4]

Diagnostica per la qualificazione agli studi clinici

Gli studi clinici che studiano nuovi trattamenti per l’angioedema ereditario richiedono tipicamente una conferma diagnostica specifica prima di arruolare i partecipanti. La maggior parte degli studi richiede evidenza laboratoristica documentata di carenza o disfunzione dell’inibitore della C1, il che significa che si devono avere risultati di esami del sangue che mostrano bassi livelli di C4 insieme a una quantità ridotta di inibitore della C1 (Tipo I) o una funzione ridotta dell’inibitore della C1 (Tipo II). Queste misurazioni obiettive assicurano che i partecipanti agli studi abbiano effettivamente la condizione studiata.^[1]

I ricercatori degli studi spesso richiedono test genetici per confermare la diagnosi e identificare la specifica mutazione responsabile della condizione. Questa documentazione genetica fornisce la prova più definitiva dell’angioedema ereditario e aiuta i ricercatori a comprendere meglio come diverse mutazioni potrebbero rispondere ai trattamenti sperimentali. Alcuni studi possono cercare specificamente partecipanti con certi tipi di mutazioni genetiche per studiare se particolari trattamenti funzionano meglio per specifiche variazioni genetiche.^[5]

La maggior parte degli studi clinici richiede una documentazione dettagliata della storia degli attacchi prima dell’arruolamento. Questo include tipicamente registrazioni di quanto frequentemente si verificano gli attacchi, quali parti del corpo sono colpite, quanto durano tipicamente gli attacchi e quanto sono gravi. I ricercatori usano queste informazioni di base per confrontare quanto bene i trattamenti sperimentali riducono la frequenza e la gravità degli attacchi rispetto al pattern pre-trattamento. Tenere un diario dettagliato dei sintomi può essere prezioso se si è interessati a partecipare agli studi clinici.^[13]

Alcuni studi si rivolgono specificamente a pazienti con malattia inadeguatamente controllata nonostante i trattamenti attuali. Per questi studi, potrebbe essere necessario documentare che si continua a sperimentare un certo numero di attacchi al mese anche assumendo farmaci preventivi standard. Questo dimostra che si appartiene alla popolazione di pazienti che più probabilmente beneficerebbe di nuove opzioni terapeutiche.^[13]

I requisiti di età variano a seconda dello studio clinico. Alcuni studi arruolano solo adulti, mentre altri si concentrano specificamente sulle popolazioni pediatriche per stabilire sicurezza ed efficacia nei bambini. Gli studi che studiano trattamenti preventivi spesso richiedono che i partecipanti abbiano almeno 12 anni, anche se alcuni accettano bambini di appena 6 anni. Comprendere questi criteri di età aiuta le famiglie a sapere quali studi i loro figli potrebbero essere idonei a partecipare.^[12]

Lo screening per gli studi clinici comporta tipicamente la ripetizione dei test del sangue diagnostici standard anche se si è stati diagnosticati anni fa. I ricercatori vogliono valori di laboratorio recenti e confermati per garantire dati di base accurati. Potrebbe essere necessario sottoporsi a test C4, test antigenico e funzionale dell’inibitore della C1, e possibilmente test genetici se non li si è avuti precedentemente o se i risultati precedenti non sono disponibili.^[10]

Alcuni studi clinici richiedono ai partecipanti di interrompere i loro farmaci preventivi attuali per un periodo prima di iniziare il trattamento sperimentale. Questo periodo di washout aiuta i ricercatori a determinare quanto bene funziona il nuovo trattamento senza interferenze da altri farmaci. Durante lo screening, i medici valuteranno se è sicuro interrompere temporaneamente i farmaci attuali e stabiliranno un piano per gestire eventuali attacchi improvvisi durante questo periodo.^[13]

I protocolli degli studi spesso includono il monitoraggio regolare dei livelli di C4 e inibitore della C1 durante tutto il periodo dello studio. Queste misurazioni ripetute aiutano i ricercatori a comprendere se il trattamento sperimentale influisce su questi marcatori biochimici e se i cambiamenti nei risultati degli esami del sangue sono correlati al miglioramento clinico. Questo test continuo fa parte sia del monitoraggio degli effetti del trattamento che della garanzia della sicurezza dei partecipanti.^[1]

Le valutazioni della qualità della vita sono componenti sempre più importanti della valutazione degli studi clinici. Durante lo screening e durante tutto lo studio, potrebbe essere richiesto di completare questionari su come l’angioedema ereditario influisce sulle attività quotidiane, sul benessere emotivo, sulle prestazioni lavorative o scolastiche e sulle relazioni sociali. Questi strumenti standardizzati aiutano i ricercatori a misurare se i nuovi trattamenti non solo riducono gli attacchi ma migliorano anche la qualità della vita complessiva.^[1]