L’anemia da deficit di piruvato-chinasi è una rara malattia genetica del sangue che causa la distruzione prematura dei globuli rossi. Attualmente sono in corso 4 studi clinici in Europa che valutano nuove terapie, tra cui un farmaco attivatore dell’enzima piruvato-chinasi chiamato mitapivat e innovative terapie geniche che potrebbero offrire soluzioni a lungo termine per i pazienti.
Studi clinici in corso per l’anemia da deficit di piruvato-chinasi
L’anemia da deficit di piruvato-chinasi è una malattia ereditaria rara che colpisce i globuli rossi, causando la loro distruzione accelerata e portando a sintomi come affaticamento, ittero e ingrossamento della milza. Attualmente sono disponibili 4 studi clinici che stanno valutando nuove opzioni terapeutiche per questa condizione, sia per pazienti adulti che pediatrici.
Studi clinici attualmente disponibili
Studio sull’efficacia e la sicurezza del mitapivat nei bambini con deficit di piruvato-chinasi che non ricevono trasfusioni di sangue regolari
Localizzazione: Francia, Germania, Italia, Paesi Bassi, Spagna
Questo studio clinico si concentra sulla valutazione del mitapivat, un farmaco somministrato in capsule, per bambini con deficit di piruvato-chinasi che non necessitano di trasfusioni di sangue regolari. Il mitapivat è un attivatore dell’enzima piruvato-chinasi che aiuta ad aumentare la produzione di energia nei globuli rossi.
Lo studio prevede due fasi principali. Nella prima fase, i partecipanti vengono assegnati casualmente a ricevere mitapivat o un placebo in uno studio in doppio cieco, dove né i partecipanti né i ricercatori sanno chi riceve il farmaco attivo. L’obiettivo principale è valutare se il mitapivat può aumentare i livelli di emoglobina (la proteina nei globuli rossi che trasporta l’ossigeno) attraverso test regolari alle settimane 12, 16 e 20. Successivamente, è previsto un periodo di estensione in aperto di cinque anni durante il quale tutti i partecipanti hanno la possibilità di ricevere il mitapivat.
Criteri di inclusione principali: I partecipanti devono avere un’età compresa tra 1 e meno di 18 anni e una diagnosi confermata di deficit di piruvato-chinasi con almeno due mutazioni nel gene PKLR, di cui almeno una di tipo missense. Non devono aver ricevuto più di 5 trasfusioni di globuli rossi nell’anno precedente e nessuna trasfusione nelle 12 settimane prima dell’inizio del farmaco. I livelli di emoglobina devono essere pari o inferiori a 10 g/dL per i partecipanti di età compresa tra 12 e 18 anni, o pari o inferiori a 9 g/dL per quelli di età compresa tra 1 e 12 anni. I partecipanti devono assumere integratori di acido folico da almeno 21 giorni prima dell’inizio dello studio.
Criteri di esclusione: Non possono partecipare pazienti che ricevono trasfusioni regolari, con altre gravi condizioni di salute che potrebbero interferire con lo studio, che assumono farmaci che potrebbero influenzare i risultati, che hanno subito interventi chirurgici recenti o ne hanno in programma, donne in gravidanza o in allattamento, chi ha partecipato recentemente ad altri studi clinici, chi ha allergie al farmaco o farmaci simili, e chi non è in grado di seguire le procedure dello studio.
Studio sulla terapia genica per il deficit di piruvato-chinasi utilizzando cellule CD34+ autologhe in adulti e bambini
Localizzazione: Spagna
Questo innovativo studio clinico valuta una terapia genica per il trattamento del deficit di piruvato-chinasi. La terapia prevede la modifica delle cellule staminali ematopoietiche CD34+ del paziente stesso (autologhe) utilizzando un vettore lentivirale che trasporta il gene della piruvato-chinasi ottimizzato per i globuli rossi (coRPK).
Il processo terapeutico è articolato in diverse fasi. Inizialmente, dopo una valutazione per confermare l’idoneità, i pazienti ricevono farmaci preparatori: busulfan come infusione per preparare il midollo osseo, filgrastim tramite iniezione sottocutanea per stimolare la produzione di cellule del sangue, e plerixafor tramite iniezione sottocutanea per mobilizzare le cellule staminali nel flusso sanguigno. Le cellule staminali vengono quindi raccolte e modificate in laboratorio per portare la versione corretta del gene. Infine, le cellule modificate vengono reinfuse nel paziente attraverso un’infusione endovenosa, con l’obiettivo di raggiungere l’attecchimento delle cellule staminali entro 42 giorni.
Criteri di inclusione principali: I pazienti devono avere una diagnosi confermata di deficit di piruvato-chinasi con mutazione PKLR verificata. L’età deve essere compresa tra 18 e 50 anni per gli adulti, o tra 8 e meno di 18 anni per i bambini. È richiesta una storia di anemia grave o trasfusione-dipendente, dimostrata da: almeno 6 episodi di trasfusioni nell’ultimo anno con livelli di emoglobina inferiori a 9,5 g/dL, oppure almeno 3 episodi di trasfusioni all’anno negli ultimi due anni con livelli di emoglobina inferiori a 9,5 g/dL, oppure livelli di emoglobina inferiori a 8,0 g/dL senza trasfusioni. I pazienti devono avere una funzione cardiaca, polmonare, renale ed epatica adeguata e cartelle cliniche dettagliate disponibili per almeno gli ultimi due anni.
Criteri di esclusione: Non possono partecipare persone con altre gravi condizioni di salute che potrebbero interferire con lo studio, donne in gravidanza o in allattamento, chi ha partecipato ad altri studi clinici negli ultimi 30 giorni, chi ha allergie note a componenti del prodotto sperimentale, chi ha una storia di abuso di droghe o alcol, chi ha una storia di cancro (eccetto alcuni tipi di cancro della pelle trattati), chi ha infezioni attive che richiedono trattamento, chi ha ricevuto trasfusioni di sangue negli ultimi 3 mesi, e chi ha una storia di alcune condizioni cardiache o polmonari.
Studio sull’efficacia e la sicurezza del mitapivat per bambini con deficit di piruvato-chinasi che ricevono trasfusioni di sangue regolari
Localizzazione: Repubblica Ceca, Cechia, Danimarca, Paesi Bassi, Spagna
Questo studio clinico valuta l’uso del mitapivat (noto anche con il nome in codice AG-348) in bambini con deficit di piruvato-chinasi che necessitano di trasfusioni di sangue regolari. Il farmaco è disponibile in forma di compresse o granuli da assumere per via orale. L’obiettivo principale è determinare se il mitapivat può ridurre la necessità di trasfusioni di sangue in questi pazienti pediatrici.
Lo studio inizia con un periodo in doppio cieco durante il quale i partecipanti vengono assegnati casualmente a ricevere mitapivat o placebo. L’endpoint primario è la riduzione di almeno il 33% del volume di trasfusioni dalla settimana 9 alla settimana 32, rispetto ai dati storici del paziente. Durante questo periodo, i partecipanti devono continuare ad assumere integratori di acido folico come parte della loro cura di routine. Dopo la fase in doppio cieco, è previsto un periodo di estensione in aperto di 5 anni durante il quale tutti i partecipanti hanno la possibilità di continuare a ricevere mitapivat, permettendo una valutazione a lungo termine della sicurezza e dell’efficacia del farmaco.
Criteri di inclusione principali: I partecipanti devono avere un’età compresa tra 1 e meno di 18 anni (con un peso minimo di 7 kg per chi ha tra 12 e 24 mesi). È richiesta una diagnosi confermata di deficit di piruvato-chinasi con almeno due cambiamenti nel gene PKLR, di cui almeno uno di tipo missense, verificato tramite test di laboratorio specializzato. I pazienti devono aver ricevuto tra 6 e 26 trasfusioni di sangue nell’anno precedente l’adesione allo studio, con registrazioni complete di tutte le trasfusioni (date, quantità di sangue ricevuta e risultati dei test ematici per almeno l’80% delle trasfusioni). È necessario assumere integratori di acido folico da almeno 21 giorni prima dell’inizio del farmaco sperimentale.
Criteri di esclusione: Non sono elencati criteri di esclusione specifici per questo studio.
Studio sulla sicurezza a lungo termine della terapia genica per il deficit di piruvato-chinasi utilizzando cellule CD34+ autologhe in adulti e bambini
Localizzazione: Spagna
Questo studio di follow-up a lungo termine valuta la sicurezza della terapia genica Merilen (conosciuta anche con il codice RP-L301) in pazienti adulti e pediatrici con deficit di piruvato-chinasi. Si tratta di uno studio di continuazione per i pazienti che hanno già ricevuto l’infusione di cellule CD34+ autologhe modificate con un vettore lentivirale contenente il gene coRPK nello studio precedente RP-L301-0119.
Il processo prevede visite di follow-up regolari durante le quali vengono prelevati campioni di sangue per valutare la persistenza della modifica genetica nelle cellule del sangue e per verificare eventuali effetti collaterali o eventi avversi. Lo studio monitora vari indicatori di salute, tra cui la sopravvivenza complessiva, eventuali cambiamenti nella composizione genetica delle cellule del sangue, le trasfusioni di globuli rossi necessarie e i cambiamenti nei livelli di emoglobina. Particolare attenzione viene prestata al monitoraggio di eventi avversi come il peggioramento del sovraccarico di ferro o lo sviluppo di nuove condizioni di salute, incluse eventuali neoplasie maligne.
Lo studio è progettato per continuare fino al 31 luglio 2038, permettendo un’osservazione a lungo termine degli effetti della terapia genica. L’obiettivo è determinare la persistenza a lungo termine della modifica genetica e il suo impatto sulla riduzione dell’anemia e del fabbisogno trasfusionale.
Criteri di inclusione principali: Il paziente deve aver partecipato allo studio precedente denominato RP-L301-0119 e aver ricevuto un’infusione delle proprie cellule del sangue arricchite con cellule CD34+, modificate al di fuori del corpo utilizzando un vettore lentivirale per trasportare il gene coRPK. Il paziente deve essere disposto e in grado di seguire il calendario delle visite dello studio e soddisfare altri requisiti del protocollo. È necessario aver fornito il consenso informato scritto per partecipare allo studio di follow-up a lungo termine.
Criteri di esclusione: Non possono partecipare pazienti con altre gravi condizioni mediche che potrebbero influenzare la partecipazione allo studio, chi ha avuto un’infezione recente che potrebbe interferire con lo studio, donne in gravidanza o in allattamento, chi ha una storia di cancro (eccetto alcuni tipi di cancro della pelle), chi ha ricevuto un altro farmaco o trattamento sperimentale entro un certo periodo prima dello studio, chi ha allergie note a componenti del trattamento, chi ha una storia di abuso di droghe o alcol, chi ha condizioni di salute mentale che potrebbero influenzare la capacità di partecipare, e chi non è in grado di rispettare i requisiti dello studio per qualsiasi motivo.
Considerazioni importanti
Gli studi clinici in corso per il deficit di piruvato-chinasi rappresentano importanti progressi nella ricerca di trattamenti efficaci per questa rara malattia genetica del sangue. Le opzioni terapeutiche si dividono principalmente in due approcci:
Terapia farmacologica con mitapivat: Tre degli studi si concentrano sul mitapivat, un attivatore della piruvato-chinasi somministrato per via orale. Questi studi coprono diverse popolazioni di pazienti pediatrici: bambini che non necessitano di trasfusioni regolari e bambini trasfusione-dipendenti. Il mitapivat agisce attivando l’enzima piruvato-chinasi, migliorando così la produzione di energia nei globuli rossi e aumentando i livelli di emoglobina. Gli studi includono fasi di estensione a lungo termine (5 anni) per valutare la sicurezza e l’efficacia prolungata del trattamento.
Terapia genica: Due studi valutano un approccio di terapia genica innovativo che utilizza le cellule staminali del paziente stesso, modificate per correggere il difetto genetico alla base della malattia. Questo approccio potrebbe offrire una soluzione più duratura, affrontando direttamente la causa genetica del deficit di piruvato-chinasi. Uno studio valuta la sicurezza iniziale della terapia, mentre l’altro ne monitora la sicurezza a lungo termine fino al 2038.
È importante notare che la maggior parte degli studi ha criteri di inclusione rigorosi riguardanti la conferma genetica della malattia, con la necessità di identificare mutazioni specifiche nel gene PKLR. Inoltre, molti studi richiedono che i pazienti assumano integratori di acido folico come parte della loro cura di routine, sottolineando l’importanza della gestione nutrizionale in questa condizione.
Per i pazienti e le famiglie interessate a partecipare a questi studi, è fondamentale discutere con il proprio medico curante per valutare l’idoneità e comprendere i potenziali benefici e rischi associati a ciascun approccio terapeutico.
