Quando il midollo osseo di un bambino smette di produrre abbastanza cellule del sangue, inizia un percorso terapeutico complesso—uno che combina cure di supporto, potenti farmaci immunosoppressori e, in alcuni casi, il potenziale trasformativo del trapianto di cellule staminali.

Come si affronta l’anemia aplastica congenita nei bambini

L’anemia aplastica congenita è una condizione rara in cui un bambino nasce con o sviluppa un’insufficienza del midollo osseo che impedisce la produzione sufficiente di cellule del sangue fin dalla prima infanzia. Gli obiettivi principali del trattamento si concentrano sul ripristino della capacità del midollo osseo di produrre globuli rossi, globuli bianchi e piastrine sani. Senza trattamento, questa condizione può essere pericolosa per la vita, poiché la mancanza di cellule del sangue porta a grave affaticamento, infezioni pericolose e sanguinamenti incontrollati. Gli approcci terapeutici dipendono fortemente dal fatto che la condizione sia ereditaria o acquisita, dalla gravità della carenza di cellule del sangue e dallo stato di salute generale del bambino.^[1][2]

La strategia di trattamento per i bambini con anemia aplastica congenita non è uguale per tutti. I team medici devono prima determinare se l’insufficienza del midollo osseo deriva da un disturbo genetico ereditario—come l’anemia di Fanconi, la discheratosi congenita o la sindrome di Shwachman-Diamond—o da un attacco immunitario acquisito contro il midollo osseo. Questa distinzione è cruciale perché influenza sia le decisioni terapeutiche immediate sia i piani di gestione a lungo termine. Il trattamento mira a migliorare la qualità della vita riducendo i sintomi, prevenendo le complicazioni e, in molti casi, offrendo una potenziale guarigione attraverso terapie avanzate.^[3][4]

Per i bambini con questa diagnosi, il percorso terapeutico coinvolge tipicamente più fasi. Inizialmente, le cure di supporto aiutano a gestire i sintomi e prevenire i pericoli immediati come emorragie gravi o infezioni che mettono in pericolo la vita. Man mano che la malattia viene meglio compresa in ogni singolo bambino, gli operatori sanitari possono raccomandare trattamenti più definitivi. Questi vanno dai farmaci che sopprimono l’attacco del sistema immunitario contro il midollo osseo al trapianto di cellule staminali ematopoietiche, che sostituisce il midollo osseo fallimentare con cellule staminali sane provenienti da un donatore compatibile. Gli studi clinici stanno anche esplorando nuovi approcci terapeutici che potrebbero offrire ulteriori opzioni in futuro.^[5][6]

Approcci terapeutici standard

La pietra angolare del trattamento standard per i bambini con anemia aplastica congenita inizia con misure di supporto progettate per mantenere il bambino stabile mentre si perseguono soluzioni a lungo termine. Le trasfusioni di sangue svolgono un ruolo vitale in questa fase. Quando i conteggi dei globuli rossi scendono pericolosamente bassi, i bambini ricevono trasfusioni di globuli rossi per alleviare i sintomi dell’anemia come estremo affaticamento, mancanza di respiro e pelle pallida. Queste trasfusioni forniscono cellule che trasportano ossigeno che il midollo osseo del bambino non può produrre da solo. Allo stesso modo, quando i conteggi delle piastrine scendono, le trasfusioni di piastrine aiutano a prevenire o controllare episodi di sanguinamento, inclusi sangue dal naso, gengive sanguinanti e pericolosi sanguinamenti interni.^[10][11]

Tuttavia, le trasfusioni di sangue non sono una cura—forniscono sollievo temporaneo e devono essere ripetute regolarmente poiché le cellule trasfuse muoiono naturalmente nel tempo. I globuli rossi tipicamente sopravvivono circa 120 giorni nel flusso sanguigno, mentre le piastrine durano solo circa 7-10 giorni. Ciò significa che i bambini che necessitano di trasfusioni potrebbero dover visitare l’ospedale frequentemente per procedure ripetute. Nel tempo, le trasfusioni ripetute possono portare a complicazioni, incluso il sovraccarico di ferro nel corpo, che può danneggiare il cuore e il fegato. Per gestire questo problema, i bambini possono ricevere la terapia chelante del ferro utilizzando farmaci come la deferoxamina o il deferasirox, che aiutano a rimuovere il ferro in eccesso dal flusso sanguigno.^[7][16]

Un’altra componente critica delle cure di supporto riguarda la prevenzione e il trattamento delle infezioni. Poiché i globuli bianchi, specialmente i neutrofili, sono insufficienti, i bambini con anemia aplastica diventano altamente vulnerabili alle infezioni batteriche e fungine. I team sanitari possono prescrivere antibiotici o farmaci antifungini al primo segno di febbre o infezione. Alcuni bambini richiedono antibiotici preventivi per ridurre il rischio di infezione durante i periodi in cui i loro conteggi di globuli bianchi sono estremamente bassi. Le famiglie vengono anche educate su misure protettive a casa, come evitare il contatto con persone malate, praticare un’igiene meticolosa delle mani e stare lontano da luoghi affollati durante la stagione del raffreddore e dell’influenza.^[9][12]

Per i bambini la cui insufficienza del midollo osseo deriva da un attacco inappropriato del sistema immunitario, la terapia immunosoppressiva rappresenta un’importante opzione di trattamento. Questo approccio utilizza potenti farmaci per smorzare l’assalto del sistema immunitario contro le cellule staminali del midollo osseo, permettendo loro di recuperare e riprendere la produzione di cellule del sangue. Il regime immunosoppressivo più comunemente utilizzato combina la globulina antitimocitaria (sia da cavalli che da conigli), la ciclosporina e talvolta corticosteroidi come il metilprednisolone. La globulina antitimocitaria funziona distruggendo alcune cellule immunitarie che attaccano il midollo osseo, mentre la ciclosporina impedisce alle cellule immunitarie di lanciare ulteriori attacchi.^[7][13]

La terapia immunosoppressiva richiede tipicamente l’ospedalizzazione per la somministrazione iniziale di globulina antitimocitaria, che viene somministrata per via endovenosa nel corso di diversi giorni. La ciclosporina viene quindi continuata per mesi o addirittura anni come farmaco orale. Il trattamento richiede tempo per mostrare risultati—potrebbero essere necessarie diverse settimane o mesi prima che i conteggi delle cellule del sangue inizino a migliorare. I tassi di risposta variano, con studi che mostrano che dal 60 all’80 percento dei pazienti sperimenta qualche miglioramento nei conteggi del sangue. Tuttavia, non tutti i bambini rispondono completamente e alcuni possono subire una ricaduta dopo un trattamento inizialmente riuscito.^[4][15]

Gli effetti collaterali della terapia immunosoppressiva possono essere significativi. Durante la somministrazione di globulina antitimocitaria, i bambini possono sperimentare febbre, brividi, eruzioni cutanee e reazioni allergiche. Poiché il sistema immunitario viene deliberatamente indebolito, il rischio di infezioni gravi aumenta durante il trattamento. La ciclosporina può influenzare la funzione renale, aumentare la pressione sanguigna, causare crescita eccessiva di peli e portare a ipertrofia gengivale. Il monitoraggio regolare attraverso esami del sangue è essenziale per aggiustare le dosi dei farmaci e controllare le complicazioni. Nonostante queste sfide, la terapia immunosoppressiva offre una valida alternativa per i bambini che non hanno un donatore di cellule staminali adatto o per i quali il trapianto comporta rischi eccessivi.^[10][19]

Il trapianto di cellule staminali ematopoietiche, noto anche come trapianto di midollo osseo, rappresenta l’unico trattamento curativo per l’anemia aplastica congenita. In questa procedura, il midollo osseo fallimentare del bambino viene sostituito con cellule staminali sane provenienti da un donatore il cui tipo di tessuto corrisponde strettamente a quello del bambino. I migliori risultati si ottengono quando il donatore è un fratello con una corrispondenza di tessuto identica, chiamato donatore familiare HLA-compatibile. Quando è disponibile un donatore fratello compatibile, il trapianto di cellule staminali viene spesso raccomandato come trattamento di prima linea per i bambini con anemia aplastica grave, poiché offre tassi di sopravvivenza superiori all’80-85 percento.^[13][15]

Il processo di trapianto inizia con la terapia di condizionamento, in cui il bambino riceve chemioterapia e talvolta radiazioni per preparare il corpo alle nuove cellule staminali. Questo passaggio distrugge eventuali cellule del midollo osseo anormali rimanenti e sopprime il sistema immunitario per prevenire il rigetto delle cellule del donatore. Le cellule staminali vengono quindi infuse nel flusso sanguigno del bambino attraverso una linea endovenosa, simile a una trasfusione di sangue. Nelle settimane successive, queste cellule staminali del donatore viaggiano verso gli spazi del midollo osseo e iniziano a produrre cellule del sangue sane. Durante questo periodo di recupero, il bambino rimane ospedalizzato in un’unità specializzata con rigorose misure di controllo delle infezioni.^[10][19]

Sebbene il trapianto di cellule staminali offra la possibilità di guarigione, comporta rischi significativi e potenziali complicazioni. La più grave è la malattia del trapianto contro l’ospite, in cui le cellule immunitarie del donatore riconoscono il corpo del bambino come estraneo e lanciano un attacco contro di esso. Questo può colpire la pelle, il fegato, il tratto digestivo e altri organi, con gravità che varia da lieve a pericolosa per la vita. Altri rischi includono infezioni durante il periodo in cui il sistema immunitario si sta ricostruendo, danni agli organi dalla terapia di condizionamento e fallimento del trapianto in cui le cellule del donatore non si attecchiscono con successo. A causa di questi rischi, le decisioni sul trapianto vengono attentamente valutate, considerando la gravità della malattia, la disponibilità di un donatore adatto e lo stato di salute generale del bambino.^[2][11]

Per i bambini con sindromi di insufficienza midollare ereditaria come l’anemia di Fanconi, gli approcci terapeutici devono essere modificati perché questi bambini hanno difetti genetici sottostanti che influenzano la riparazione del DNA. Sono più sensibili alla chemioterapia e alle radiazioni utilizzate nei regimi di condizionamento standard del trapianto. Protocolli di condizionamento modificati a intensità ridotta sono stati sviluppati specificamente per questi pazienti per ridurre la tossicità pur consentendo un attecchimento riuscito. Inoltre, i bambini con sindromi ereditarie richiedono un monitoraggio a lungo termine per altre complicazioni associate alla loro condizione genetica, incluso un aumentato rischio di cancro e anomalie fisiche.^[8][18]

Trattamenti emergenti negli studi clinici

Il panorama del trattamento dell’anemia aplastica congenita sta evolvendo mentre i ricercatori esplorano nuovi approcci terapeutici attraverso studi clinici. Un’area promettente coinvolge farmaci chiamati agonisti del recettore della trombopoietina, che stimolano il midollo osseo a produrre più cellule del sangue. L’eltrombopag è uno di questi agenti che ha mostrato risultati incoraggianti negli studi clinici per l’anemia aplastica. Originariamente sviluppato per trattare bassi conteggi piastrinici, l’eltrombopag funziona imitando l’ormone naturale trombopoietina, che segnala alle cellule staminali del midollo osseo di crescere e dividersi.^[7][15]

Gli studi clinici hanno indagato l’eltrombopag sia come terapia singola sia in combinazione con il trattamento immunosoppressivo standard. Negli studi di Fase II, alcuni pazienti con anemia aplastica che non avevano risposto alla precedente terapia immunosoppressiva hanno mostrato conteggi del sangue migliorati quando l’eltrombopag è stato aggiunto al loro regime terapeutico. Il farmaco viene assunto per via orale come compressa giornaliera, rendendolo più conveniente dei trattamenti endovenosi. I risultati preliminari degli studi hanno suggerito che l’eltrombopag potrebbe aiutare a ripristinare la funzione del midollo osseo nei pazienti che altrimenti avevano opzioni di trattamento limitate. Tuttavia, i ricercatori continuano a studiare la dose ottimale, la durata del trattamento e quali pazienti hanno maggiori probabilità di trarne beneficio.^[4]

Un’altra area di ricerca attiva riguarda il perfezionamento dei protocolli immunosoppressivi. Gli scienziati stanno testando se l’aggiunta di eltrombopag alla combinazione standard di globulina antitimocitaria e ciclosporina—creando quella che viene chiamata terapia immunosoppressiva tripla—possa migliorare i tassi di risposta e accelerare il recupero. Alcuni studi clinici stanno confrontando questa combinazione a tre farmaci con l’approccio tradizionale a due farmaci nei pazienti appena diagnosticati. La speranza è che la terapia tripla porti a un recupero dei conteggi del sangue migliore e più rapido, riducendo potenzialmente la necessità di trasfusioni e abbassando i rischi di infezione durante il vulnerabile periodo di trattamento iniziale. Questi studi vengono condotti presso centri medici specializzati negli Stati Uniti, in Europa e in altre regioni.^[4][15]

Per i bambini con sindromi di insufficienza midollare ereditaria, la terapia genica rappresenta una frontiera entusiasmante che potrebbe potenzialmente correggere il difetto genetico sottostante che causa la malattia. Questo approccio prevede la raccolta delle cellule staminali del bambino stesso, l’utilizzo di virus specializzati o altri metodi di somministrazione per inserire una copia corretta del gene difettoso in queste cellule, e quindi la restituzione delle cellule corrette nel corpo del bambino. Poiché le cellule provengono dal corpo del bambino stesso, non c’è rischio di malattia del trapianto contro l’ospite come si vede con i trapianti di cellule staminali da donatore. Gli studi di terapia genica per l’anemia di Fanconi e altre sindromi di insufficienza midollare ereditaria sono in fasi precoci, valutando principalmente la sicurezza e la fattibilità tecnica di ottenere una correzione genica stabile.^[6]

Gli studi clinici stanno anche esplorando nuovi approcci per prevenire e trattare le complicazioni del trapianto. I ricercatori stanno testando nuovi regimi di condizionamento che potrebbero essere meno tossici pur consentendo un attecchimento riuscito delle cellule staminali del donatore. Alcuni studi indagano diverse fonti di cellule staminali, incluso il trapianto di sangue del cordone ombelicale, che può essere un’opzione quando un donatore fratello perfettamente compatibile non è disponibile. Le unità di sangue cordonale contengono cellule staminali raccolte dal cordone ombelicale e dalla placenta dopo la nascita di un bambino. Sebbene le cellule del sangue cordonale siano meno mature e possano richiedere più tempo per attecchire, possono essere una valida alternativa, in particolare per i bambini provenienti da background etnici dove trovare donatori non correlati compatibili è impegnativo.^[7][13]

Diversi studi clinici si concentrano specificamente sui pazienti pediatrici con anemia aplastica, riconoscendo che i corpi e i sistemi immunitari dei bambini rispondono in modo diverso rispetto agli adulti. Questi studi raccolgono informazioni dettagliate sui risultati del trattamento, gli effetti collaterali, le complicazioni a lungo termine e le misure di qualità della vita specifiche per la popolazione pediatrica. Alcuni studi mantengono registri di pazienti che seguono i bambini per molti anni, aiutando i ricercatori a capire quali trattamenti funzionano meglio per diversi sottotipi di anemia aplastica congenita e quali pazienti sono a rischio per complicazioni tardive come ricadute della malattia o sviluppo di tumori del sangue.^[14]

La partecipazione agli studi clinici richiede il rispetto di specifici criteri di ammissibilità, che variano a seconda dello studio. Alcuni studi accettano solo pazienti appena diagnosticati che non hanno ancora ricevuto trattamento, mentre altri si concentrano su pazienti la cui malattia non ha risposto alle terapie standard. Restrizioni sull’età, gravità della malattia e presenza di determinate sindromi ereditarie possono influenzare l’ammissibilità. Le famiglie interessate agli studi clinici possono lavorare con l’ematologo del loro bambino per identificare studi appropriati e comprendere il processo di arruolamento. Molti studi vengono condotti presso i principali centri medici accademici con programmi specializzati in insufficienza midollare pediatrica, anche se alcuni offrono opzioni di arruolamento satellitare presso ospedali comunitari.^[14]

Metodi di trattamento più comuni

• Trasfusioni di sangue
  • Trasfusioni di globuli rossi per alleviare i sintomi dell’anemia come affaticamento, mancanza di respiro e pelle pallida
  • Trasfusioni di piastrine per prevenire o controllare episodi di sanguinamento quando i conteggi piastrinici sono pericolosamente bassi
  • Le trasfusioni devono essere ripetute regolarmente poiché le cellule del sangue hanno una durata limitata nel corpo
  • Le trasfusioni a lungo termine possono richiedere terapia chelante del ferro per prevenire complicazioni da sovraccarico di ferro
• Terapia immunosoppressiva
  • Globulina antitimocitaria (da cavalli o conigli) somministrata per via endovenosa per distruggere le cellule immunitarie che attaccano il midollo osseo
  • Ciclosporina assunta per via orale per mesi o anni per prevenire l’attacco immunitario continuo sulle cellule staminali
  • Metilprednisolone e altri corticosteroidi per ridurre l’attività del sistema immunitario
  • La risposta si sviluppa tipicamente nel corso di settimane o mesi, con il 60-80 percento dei pazienti che mostrano miglioramento
  • La terapia immunosoppressiva tripla che combina globulina antitimocitaria, ciclosporina ed eltrombopag è in fase di studio negli studi clinici
• Trapianto di cellule staminali ematopoietiche
  • Il trapianto di midollo osseo da un donatore fratello HLA-compatibile offre i più alti tassi di guarigione per i bambini con malattia grave
  • La terapia di condizionamento con chemioterapia e talvolta radiazioni prepara il corpo a ricevere le cellule staminali del donatore
  • Le fonti di donatori alternativi includono donatori non correlati compatibili e sangue del cordone ombelicale quando i donatori fratelli non sono disponibili
  • Regimi di condizionamento modificati con chemioterapia a intensità ridotta vengono utilizzati per i bambini con sindromi di insufficienza midollare ereditaria
  • Le cure post-trapianto includono il monitoraggio per la malattia del trapianto contro l’ospite e le infezioni durante il recupero del sistema immunitario
• Cure di supporto e prevenzione delle infezioni
  • Farmaci antibiotici e antifungini per trattare le infezioni quando i conteggi dei globuli bianchi sono bassi
  • Antibiotici preventivi prescritti durante periodi di neutropenia grave
  • Attenzione alla sicurezza alimentare, evitando cibi crudi, prodotti non pastorizzati e alimenti ad alto rischio
  • Igiene delle mani, evitare contatti con persone malate e limitare l’esposizione alla folla durante la stagione del raffreddore e dell’influenza
  • Vaccinazione antinfluenzale annuale e altri vaccini preventivi come raccomandato dal team sanitario
• Farmaci per stimolare la produzione di cellule del sangue
  • Eltrombopag, un agonista del recettore della trombopoietina assunto per via orale, stimola le cellule staminali del midollo osseo a produrre più cellule del sangue
  • Utilizzato da solo o combinato con terapia immunosoppressiva negli studi clinici
  • Mostra promesse nel migliorare i conteggi del sangue nei pazienti che non hanno risposto alla precedente immunosoppressione
  • La ricerca continua per determinare il dosaggio ottimale e quali pazienti traggono maggiori benefici
• Terapia chelante per sovraccarico di ferro
  • Deferoxamina somministrata per iniezione o infusione continua per rimuovere il ferro in eccesso dalle trasfusioni ripetute
  • Deferasirox assunto per via orale come farmaco chelante del ferro alternativo
  • Previene danni da ferro al cuore, fegato e organi endocrini
  • Richiede il monitoraggio dei livelli di ferro attraverso esami del sangue e talvolta biopsie epatiche