Neuroblastoma Recidivante

Il neuroblastoma recidivante rappresenta una situazione impegnativa in cui questo tumore infantile ritorna dopo il trattamento, richiedendo approcci terapeutici diversi e portando preoccupazioni uniche per le famiglie che hanno già combattuto questa malattia una volta.

Indice dei contenuti

• Comprendere il Neuroblastoma Recidivante
• Quanto è Comune il Neuroblastoma Recidivante
• Perché il Neuroblastoma Ritorna
• Dove si Ripresenta il Neuroblastoma nel Corpo
• Riconoscere i Segni del Neuroblastoma Recidivante
• Diagnosticare il Neuroblastoma Recidivante
• Opzioni di Trattamento per il Neuroblastoma Recidivante
• Terapie Nuove e Sperimentali
• Prognosi e Sopravvivenza
• Come Cambia il Corpo con la Malattia Recidivante
• Comprendere le Prospettive per il Neuroblastoma Recidivante
• Come Progredisce il Neuroblastoma Recidivante Senza Trattamento
• Potenziali Complicazioni del Neuroblastoma Recidivante
• Impatto sulla Vita Quotidiana per Bambini e Famiglie
• Supportare le Famiglie Attraverso la Partecipazione a Studi Clinici
• Diagnostica per la Qualificazione agli Studi Clinici
• Studi Clinici Disponibili

Comprendere il Neuroblastoma Recidivante

Quando il neuroblastoma si ripresenta dopo che un bambino ha completato il trattamento e raggiunto la remissione, i medici lo chiamano neuroblastoma recidivante o ricaduta. Questa situazione è diversa dal neuroblastoma refrattario (un tumore che non risponde affatto al trattamento iniziale), che si verifica quando il tumore non risponde affatto al trattamento iniziale. Entrambe le condizioni rappresentano quella che i team medici definiscono “malattia resistente”, ma il neuroblastoma recidivante significa specificamente che il tumore è ritornato dopo essere scomparso in precedenza.^[1]

Il ritorno del neuroblastoma è purtroppo comune nei bambini a cui era stata originariamente diagnosticata una malattia ad alto rischio. Gli studi dimostrano che circa la metà dei bambini trattati per neuroblastoma ad alto rischio che raggiungono una remissione iniziale sperimenteranno il ritorno della malattia.^[1] Per i bambini inizialmente trattati per neuroblastoma a basso o medio rischio, la probabilità di ricaduta è molto più bassa, verificandosi solo in circa il cinque-quindici percento dei casi.^[14]

I tempi della ricaduta variano, ma la maggior parte delle recidive si verifica entro i primi due anni dopo aver completato il trattamento o dopo il trapianto di cellule staminali. Con il passare del tempo senza segni di malattia, il rischio di ricaduta continua a diminuire. Le ricadute che si verificano più di cinque anni dopo il completamento del trattamento sono piuttosto rare.^[7]

Quanto è Comune il Neuroblastoma Recidivante

La frequenza della recidiva del neuroblastoma dipende fortemente dalla classificazione di rischio originale della malattia. I bambini con neuroblastoma ad alto rischio affrontano la sfida più grande. Circa il quaranta-cinquanta percento dei bambini con malattia ad alto rischio sperimenterà una ricaduta ad un certo punto durante o dopo il trattamento.^[2] Un altro dieci percento dei bambini con malattia ad alto rischio ha tumori che non rispondono mai al trattamento in primo luogo, sviluppando invece una malattia refrattaria.^[2]

Al contrario, i bambini il cui neuroblastoma è stato classificato come a basso o medio rischio hanno tassi di ricaduta molto più bassi. Sebbene queste forme possano ricrescere dopo la chirurgia o la chemioterapia, i bambini in questi gruppi vengono solitamente curati con tecniche di trattamento standard.^[2]

I dati storici degli studi clinici condotti tra il 1991 e il 1996 hanno mostrato che circa il quaranta percento dei bambini che hanno raggiunto la remissione e completato sia il trapianto che la terapia di mantenimento con Accutane alla fine hanno avuto una ricaduta. Da allora, il trattamento è diventato più intensivo e sono state aggiunte terapie aggiuntive come l’immunoterapia, che potrebbero aver ridotto il rischio complessivo di ricaduta.^[7]

Perché il Neuroblastoma Ritorna

Nessuno ha determinato in modo definitivo cosa causa il ritorno del neuroblastoma dopo che un bambino ha raggiunto la remissione clinica. I meccanismi biologici esatti rimangono poco chiari, ma i ricercatori hanno sviluppato diverse teorie per spiegare perché il tumore potrebbe ritornare nonostante un trattamento aggressivo.^[7]

Una teoria suggerisce che le cellule del neuroblastoma potrebbero essere reintrodotte accidentalmente nel corpo del bambino attraverso cellule staminali (cellule speciali raccolte dal sangue o dal midollo osseo del bambino e congelate per un uso successivo) contaminate durante la procedura di salvataggio con cellule staminali che segue la chemioterapia ad alte dosi. Se anche un piccolo numero di cellule tumorali fosse presente nelle cellule staminali raccolte, potrebbero potenzialmente far ripartire la malattia.^[7]

Un’altra possibilità è che alcune cellule del neuroblastoma trovino nascondigli in quelle che i medici chiamano “siti santuario” nel corpo. Queste sono aree in cui la chemioterapia e altri trattamenti potrebbero non arrivare efficacemente, come il cervello o i testicoli. Le cellule tumorali nascoste in queste posizioni protette potrebbero sopravvivere al trattamento e successivamente ricominciare a crescere.^[7]

Una terza teoria riguarda lo sviluppo della resistenza al trattamento. Alcune cellule del neuroblastoma potrebbero sviluppare la capacità di resistere o sopravvivere alla chemioterapia e ad altri trattamenti. Queste cellule resistenti potrebbero persistere in numeri molto piccoli, non rilevabili dagli attuali metodi di scansione e test, e successivamente moltiplicarsi per causare una ricaduta clinica.^[7]

È importante capire che i tumori spesso emergono e si comportano in modi che non hanno una chiara causa esterna. Molti tumori, incluso il neuroblastoma, risultano da complesse interazioni tra fattori genetici all’interno delle cellule tumorali stesse e varie influenze ambientali. Alcuni tumori sono collegati a condizioni genetiche ereditarie, ma la maggior parte dei casi si verifica senza alcun fattore di rischio ereditario identificabile.^[1]

Dove si Ripresenta il Neuroblastoma nel Corpo

Il neuroblastoma può ritornare nella stessa posizione in cui si è originariamente sviluppato, oppure può apparire in posizioni completamente nuove in tutto il corpo. Il modello e la posizione della recidiva influenzano significativamente sia l’approccio terapeutico che la prognosi del bambino.^[9]

In generale, quando la malattia si ripresenta in una sola area del corpo, la prognosi tende ad essere migliore rispetto a quando ritorna in più posizioni. Una ricaduta localizzata confinata ad un singolo sito è spesso più trattabile di una malattia diffusa che colpisce ossa e midollo osseo.^[9]

Proprio come il neuroblastoma originale, i tumori ricorrenti si sviluppano più comunemente nelle aree in cui è presente il tessuto del sistema nervoso simpatico. Ciò include le ghiandole surrenali (piccoli organi che si trovano sopra i reni), così come i tessuti nervosi che corrono lungo la colonna vertebrale nel collo, torace, addome o bacino. Il neuroblastoma ricorrente si diffonde frequentemente ai linfonodi, fegato, ossa e midollo osseo. Negli adolescenti, la diffusione ai polmoni e al cervello può verificarsi anch’essa.^[1]

Riconoscere i Segni del Neuroblastoma Recidivante

I sintomi del neuroblastoma ricorrente variano notevolmente a seconda di dove il tumore è ritornato e di quanto è cresciuto. Per molti aspetti, i sintomi rispecchiano quelli visti quando il neuroblastoma viene diagnosticato per la prima volta, ma i segni specifici dipendono dalla posizione del tumore e dal fatto che si sia diffuso ad altre parti del corpo.^[1]

A volte la ricaduta viene rilevata nelle scansioni di imaging di follow-up di routine prima che compaiano sintomi. Questo è uno dei motivi per cui il monitoraggio regolare dopo aver completato il trattamento è così importante. Il dolore è considerato il sintomo più comune quando la ricaduta causa problemi evidenti, ma ci sono molti altri potenziali segnali di allarme.^[2]

I sintomi comuni che possono indicare che il neuroblastoma è ritornato includono:

• Una massa o nodulo nell’addome che può essere sentito o causa gonfiore visibile
• Linfonodi ingrossati nel collo che appaiono come noduli
• Gonfiore e lividi intorno agli occhi, a volte creando occhiaie scure
• Febbri inspiegabili che persistono senza una causa chiara
• Dolore osseo o zoppia che non possono essere spiegati da un recente infortunio
• Debolezza o paralisi che influenzano la capacità di muovere parti del corpo
• Perdita di peso involontaria o scarso appetito
• Movimenti oculari incontrollati o movimenti involontari delle gambe
• Stanchezza o affaticamento insoliti
• Nuove aree di gonfiore ovunque nel corpo

Questi sintomi possono anche essere causati da molte altre condizioni che non sono tumorali. Tuttavia, qualsiasi segno preoccupante in un bambino che è stato precedentemente trattato per neuroblastoma dovrebbe essere segnalato prontamente al team medico per una valutazione.^[1]

Diagnosticare il Neuroblastoma Recidivante

Dopo aver completato il trattamento iniziale del neuroblastoma, i bambini hanno tipicamente scansioni programmate regolarmente e appuntamenti di follow-up per circa tre anni. Queste visite di sorveglianza sono specificatamente progettate per rilevare eventuali segni di ricaduta il prima possibile. Il team medico rimane vigile durante questo periodo di monitoraggio perché il rilevamento precoce della recidiva può talvolta migliorare le opzioni di trattamento.^[2]

Se si sospetta una ricaduta in base ai sintomi o a risultati anomali nelle scansioni di routine, il medico ordinerà una serie di esami per confermare se il tumore è ritornato e per determinare l’estensione della malattia. Questi test diagnostici servono a molteplici scopi: confermare che il neuroblastoma è effettivamente presente, identificare tutte le posizioni in cui il tumore potrebbe essere ritornato e raccogliere informazioni biologiche sul tumore che possono guidare le decisioni terapeutiche.^[1]

Gli esami comuni utilizzati per diagnosticare il neuroblastoma ricorrente includono:

• Tomografia computerizzata (TC o TAC) che utilizza raggi X per creare immagini dettagliate in sezione trasversale del corpo
• Risonanza magnetica (RM) che utilizza campi magnetici e onde radio per produrre immagini dettagliate dei tessuti molli
• Scintigrafia ossea che può rilevare il tumore che si è diffuso alle ossa
• Scintigrafia con metaiodobenzilguanidina (MIBG), un test di medicina nucleare specializzato in cui viene iniettata nel flusso sanguigno una piccola quantità di sostanza radioattiva che le cellule del neuroblastoma assorbono, permettendo ai tumori di illuminarsi su immagini speciali
• Biopsia e aspirazione del midollo osseo, procedure in cui un ago viene utilizzato per rimuovere piccoli campioni di midollo osseo (il tessuto spugnoso all’interno delle ossa dove vengono prodotte le cellule del sangue) per esaminarlo al microscopio alla ricerca di cellule tumorali
• Esami delle urine per misurare alcune sostanze chimiche chiamate catecolamine che le cellule del neuroblastoma spesso producono
• Esami del sangue per controllare vari marcatori e valutare la salute generale

In alcuni casi, i medici possono raccomandare una biopsia tumorale, in cui un pezzo del tumore o l’intero tumore viene rimosso chirurgicamente. Questo tessuto viene quindi analizzato da specialisti chiamati patologi che lo esaminano al microscopio. Test sofisticati aggiuntivi possono essere eseguiti sul tessuto tumorale per cercare cambiamenti genetici che potrebbero influenzare le scelte di trattamento e aiutare a prevedere come potrebbe comportarsi il tumore.^[1]

Opzioni di Trattamento per il Neuroblastoma Recidivante

Trattare il neuroblastoma che è ritornato dopo una precedente terapia presenta sfide significative. Il tumore ha già dimostrato di poter sopravvivere a un trattamento intensivo, e il corpo del bambino potrebbe aver sperimentato effetti duraturi dal primo ciclo di terapia che limitano quali trattamenti aggiuntivi possono essere somministrati in modo sicuro. Nonostante queste sfide, esistono molteplici opzioni di trattamento e alcuni bambini con neuroblastoma ricorrente possono raggiungere una sopravvivenza a lungo termine.^[11]

Il trattamento specifico raccomandato dipende da numerosi fattori, tra cui la classificazione originale del gruppo di rischio, dove il tumore è ritornato, quali trattamenti il bambino ha ricevuto in precedenza, quanto tempo è trascorso dal completamento della terapia iniziale e la salute generale del bambino e la capacità di tollerare ulteriori trattamenti.^[9]

Trattamento per la Ricaduta a Basso e Medio Rischio

I bambini a cui era stato inizialmente diagnosticato un neuroblastoma a basso o medio rischio e che sperimentano una ricaduta in una singola area localizzata possono essere trattati con la chirurgia per rimuovere il tumore ricorrente. A volte viene aggiunta la chemioterapia, sia prima dell’intervento per ridurre il tumore sia dopo l’intervento per eliminare eventuali cellule tumorali rimanenti.^[9]

Se il neuroblastoma ricorrente a basso rischio si è diffuso in più aree del corpo, il trattamento comporta tipicamente la chemioterapia. Possono essere utilizzate varie combinazioni di farmaci, inclusi regimi con carboplatino, ciclofosfamide, doxorubicina, etoposide, topotecan, irinotecan e temozolomide.^[9]

Per la recidiva a rischio intermedio che si è diffusa ampiamente, il trattamento diventa spesso più aggressivo e può includere una combinazione di chemioterapia, chirurgia, radioterapia, salvataggio con cellule staminali, retinoidi (farmaci correlati alla vitamina A) e farmaci immunoterapici.^[9]

Trattamento per la Ricaduta ad Alto Rischio

I bambini originariamente trattati per neuroblastoma ad alto rischio che sperimentano una ricaduta richiedono approcci particolarmente intensivi. Il trattamento di solito comporta la combinazione di molteplici terapie diverse. Il tipo di chemioterapia utilizzata per la ricaduta è tipicamente diversa da quella somministrata durante il trattamento iniziale, poiché il tumore è già stato esposto a quei farmaci.^[5]

Uno dei regimi di trattamento più efficaci per la malattia ad alto rischio ricaduta combina la chemioterapia con l’immunoterapia. Le combinazioni comuni di chemioterapia includono temozolomide con irinotecan (a volte somministrato con un farmaco immunoterapico chiamato dinutuximab), o topotecan con ciclofosfamide.^[9]

Un’altra opzione di trattamento è la radioterapia mirata utilizzando MIBG. In questo approccio, il bambino riceve una dose più alta di iodio radioattivo rispetto a quella utilizzata per la scansione diagnostica. Le cellule del neuroblastoma assorbono questa sostanza radioattiva e vengono uccise dalle radiazioni. Questo trattamento è disponibile solo in centri medici specializzati ed è spesso somministrato come parte di uno studio clinico. Dopo questo trattamento intensivo, potrebbe essere necessario il salvataggio con cellule staminali per aiutare il midollo osseo a recuperare.^[5]

Alcuni bambini possono ricevere trattamenti aggiuntivi come farmaci immunoterapici (come dinutuximab beta) o acido 13-cis-retinoico (isotretinoina), una sostanza correlata alla vitamina A che può aiutare a prevenire la crescita delle cellule del neuroblastoma.^[5]

Terapie Nuove e Sperimentali

Poiché i risultati per i bambini con neuroblastoma ricorrente rimangono impegnativi, i ricercatori stanno studiando attivamente nuovi approcci terapeutici. Molte di queste terapie sperimentali sono disponibili attraverso studi clinici e i medici possono suggerire l’iscrizione a uno studio che testa trattamenti più recenti.^[5]

I farmaci antitumorali mirati funzionano attaccando differenze specifiche nelle cellule tumorali che le aiutano a crescere e sopravvivere. Gli scienziati stanno studiando diversi farmaci mirati per il neuroblastoma ricaduto. Ad esempio, gli inibitori ALK (come crizotinib, lorlatinib ed entrectinib) colpiscono le cellule del neuroblastoma che hanno un gene ALK anormale. Questi farmaci possono essere utilizzati per trattare il neuroblastoma che non risponde più ad altri trattamenti quando i test di laboratorio mostrano che il tumore ha un’anomalia del gene ALK.^[5]

Il bevacizumab è un tipo di farmaco mirato chiamato anticorpo monoclonale che funziona tagliando l’apporto di sangue al tumore. La ricerca ha dimostrato che i bambini con neuroblastoma ricaduto o refrattario possono beneficiare di bevacizumab combinato con farmaci chemioterapici come irinotecan e temozolomide, o topotecan e ciclofosfamide.^[5]

Altri farmaci mirati in fase di studio includono venetoclax, idasanutlin e LY3295668. I ricercatori stanno studiando questi farmaci sia da soli che in combinazione con la chemioterapia.^[5]

Gli scienziati hanno anche esaminato un farmaco innovativo chiamato arginasi umana ricombinante pegilata (BCT-100). Questo farmaco funziona abbassando i livelli di arginina, una proteina importante di cui le cellule tumorali hanno bisogno per crescere e dividersi. Riducendo l’arginina, i ricercatori sperano di affamare le cellule tumorali e impedire loro di crescere.^[5]

Prognosi e Sopravvivenza

La prognosi per i bambini con neuroblastoma ricorrente varia considerevolmente a seconda di molteplici fattori. In passato, il neuroblastoma ricaduto era considerato invariabilmente fatale, ma dati più recenti suggeriscono che un sottogruppo di pazienti con malattia ricorrente può raggiungere una sopravvivenza a lungo termine con un trattamento appropriato.^[11]

Diversi fattori influenzano la prognosi dopo la ricaduta. Il momento della recidiva è significativamente importante. I bambini che ricadono prima, in particolare durante il trattamento o poco dopo il completamento della terapia, generalmente affrontano sfide maggiori rispetto a quelli il cui tumore ritorna anni dopo. Anche la posizione e l’estensione della recidiva giocano un ruolo importante. I bambini con recidiva locale isolata confinata ad una singola area tendono ad avere risultati migliori rispetto a quelli con malattia diffusa che colpisce più siti, in particolare ossa e midollo osseo.^[11]

Anche la classificazione di rischio originale influenza i risultati dopo la ricaduta. I bambini inizialmente diagnosticati con malattia a basso o medio rischio che sperimentano una ricaduta hanno generalmente tassi di sopravvivenza migliori rispetto a quelli che ricadono dopo il trattamento della malattia ad alto rischio. La sopravvivenza complessiva per i bambini dopo la ricaduta iniziale è stata riportata a circa il venti percento a cinque anni, anche se questo varia significativamente in base ai fattori sopra menzionati.^[11]

Per i bambini con ricaduta localizzata, in particolare quelli che erano inizialmente in gruppi a rischio più basso, il trattamento con rimozione chirurgica del tumore e possibilmente radioterapia può talvolta portare alla guarigione. Rapporti recenti indicano che i pazienti con recidiva locale isolata possono essere trattati con successo con questi approcci.^[11]

Come Cambia il Corpo con la Malattia Recidivante

Quando il neuroblastoma ritorna, causa cambiamenti nel normale funzionamento del corpo simili a quelli visti con la malattia appena diagnosticata, ma talvolta complicati dagli effetti del trattamento precedente. Comprendere questi cambiamenti aiuta a spiegare perché si verificano i sintomi e perché sono necessari determinati trattamenti.^[11]

Le cellule del neuroblastoma crescono in modo anomalo e formano tumori che possono premere fisicamente su organi vicini, nervi e vasi sanguigni. Quando un tumore preme sui nervi, può causare dolore o interferire con i segnali nervosi, portando a debolezza o persino paralisi. I tumori nell’addome possono premere sullo stomaco o sull’intestino, causando scarso appetito o problemi digestivi. I tumori vicino alla colonna vertebrale possono comprimere il midollo spinale, che è un’emergenza medica che richiede un trattamento immediato.^[3]

Quando il neuroblastoma si diffonde alle ossa, le cellule tumorali si moltiplicano all’interno della struttura ossea, causando dolore e rendendo le ossa più fragili. La diffusione al midollo osseo interrompe la normale produzione di cellule del sangue. Il midollo osseo, che normalmente produce globuli rossi, globuli bianchi e piastrine, non può funzionare correttamente quando viene invaso dalle cellule tumorali. Ciò porta ad anemia (bassi globuli rossi che causano affaticamento), aumento del rischio di infezioni (bassi globuli bianchi) e problemi di sanguinamento o lividi (basse piastrine).^[11]

Molte cellule del neuroblastoma producono sostanze chiamate catecolamine, che sono sostanze chimiche normalmente prodotte in piccole quantità dalle ghiandole surrenali. Quando il neuroblastoma produce quantità eccessive di queste sostanze chimiche, possono essere rilevate nei test delle urine e possono causare sintomi come pressione alta, battito cardiaco accelerato e sudorazione.^[3]

Il neuroblastoma ricorrente influenza anche il sistema immunitario e il metabolismo del corpo. Le cellule tumorali consumano nutrienti ed energia di cui il corpo ha bisogno per la normale crescita e funzione, il che può portare a perdita di peso e debolezza. La presenza del tumore può innescare il corpo a produrre sostanze chimiche infiammatorie che causano febbre e contribuiscono alla sensazione generale di malessere che molti pazienti sperimentano.^[11]

Comprendere le Prospettive per il Neuroblastoma Recidivante

Quando il neuroblastoma ritorna dopo il trattamento, le famiglie comprensibilmente vogliono sapere cosa potrebbe riservare il futuro. Le prospettive per i bambini con neuroblastoma recidivante variano significativamente in base a diversi fattori importanti. Comprendere questi fattori può aiutare le famiglie a prepararsi emotivamente e praticamente per il percorso che le attende.^[1]

La prognosi dipende fortemente da dove il tumore ritorna e quanto è esteso. I bambini il cui neuroblastoma ricompare in una sola area localizzata hanno generalmente prospettive migliori rispetto a quelli la cui malattia ritorna in più sedi in tutto il corpo, come nelle ossa e nel midollo osseo. Anche il momento della recidiva ha un’importanza considerevole. Quando il neuroblastoma recidiva più di cinque anni dopo aver completato la terapia, si considera una recidiva tardiva, che è piuttosto rara. La maggior parte delle recidive si verifica entro i primi due anni dopo il trapianto di cellule staminali o il completamento della chemioterapia, e il rischio di recidiva diminuisce con ogni anno che passa.^[7]

Per i bambini inizialmente trattati per neuroblastoma ad alto rischio, circa la metà di coloro che raggiungono una remissione iniziale sperimenterà un ritorno della malattia. Questa statistica riflette la natura aggressiva della malattia ad alto rischio. Al contrario, i bambini che sono stati inizialmente diagnosticati con neuroblastoma a basso rischio o rischio intermedio e sperimentano una recidiva hanno una prognosi molto migliore. Le recidive si verificano solo in circa il cinque-quindici percento di questi casi a rischio più basso, e questi bambini possono spesso essere trattati con successo con chirurgia o chemioterapia simile a quella utilizzata per la malattia ad alto rischio alla diagnosi iniziale.^[2][14]

Il tasso di sopravvivenza globale a cinque anni per i bambini dopo una prima recidiva di neuroblastoma è stato riportato intorno al venti percento in alcuni studi. Tuttavia, questo numero può essere fuorviante perché i risultati dipendono molto dalle circostanze individuali. Alcuni bambini con recidiva locale isolata possono essere trattati con successo e potenzialmente guariti, mentre altri con malattia diffusa affrontano sfide molto maggiori. Dati recenti suggeriscono che i pazienti con recidiva locale isolata che ricevono un trattamento appropriato, inclusa la rimozione chirurgica del tumore e la radioterapia nei siti di malattia attiva, possono avere esiti favorevoli.^[11]

Come Progredisce il Neuroblastoma Recidivante Senza Trattamento

Comprendere come si comporta il neuroblastoma recidivante quando non viene trattato aiuta le famiglie ad apprezzare perché i medici raccomandano decisioni terapeutiche tempestive una volta confermata la recidiva. La progressione naturale del neuroblastoma recidivante non trattato segue schemi simili alla malattia aggressiva di nuova diagnosi, anche se spesso con un avanzamento più rapido perché le cellule tumorali hanno già dimostrato la loro capacità di sopravvivere ai trattamenti iniziali.^[4]

Quando il neuroblastoma recidiva, tipicamente appare in aree dove le difese naturali del corpo e i trattamenti precedenti sono stati meno efficaci. La malattia può ritornare nella sede originale del tumore, in particolare se sono rimaste cellule tumorali microscopiche dopo la chirurgia o la radioterapia. Più comunemente, la malattia recidivante appare in sedi distanti in tutto il corpo. Le ossa sono una sede frequente di recidiva, causando dolore progressivo che può diventare grave e interferire con il movimento e le attività quotidiane. Anche il coinvolgimento del midollo osseo è comune, che influenza la capacità del corpo di produrre cellule del sangue normali.^[1]

Man mano che il neuroblastoma recidivante non trattato cresce, il tumore tipicamente si diffonde a più organi e sistemi. Il fegato può ingrossarsi man mano che le cellule tumorali si moltiplicano lì, causando gonfiore addominale e disagio. I linfonodi in tutto il corpo possono gonfiarsi man mano che le cellule tumorali viaggiano attraverso il sistema linfatico (la rete di vasi e organi che trasportano liquidi e cellule immunitarie). In alcuni casi, il neuroblastoma può diffondersi ai polmoni, causando difficoltà respiratorie, o al cervello, potenzialmente influenzando la funzione neurologica. Questa malattia diffusa crea un carico crescente sulle funzioni normali del corpo.^[3]

La natura progressiva del neuroblastoma recidivante non trattato significa che i sintomi peggiorano costantemente nel tempo. Un bambino che inizialmente sperimenta lieve dolore osseo può progredire verso un dolore grave che limita la mobilità. La stanchezza si approfondisce man mano che la malattia influenza la capacità del midollo osseo di produrre globuli rossi, portando ad anemia. La perdita di peso accelera man mano che il tumore consuma le risorse del corpo e interferisce con l’appetito e la digestione. La febbre può diventare persistente man mano che il sistema immunitario lotta per rispondere alla presenza del tumore.^[8]

La velocità con cui il neuroblastoma recidivante progredisce senza trattamento varia considerevolmente. La malattia di alcuni bambini avanza rapidamente nel corso di settimane o mesi, mentre in casi più rari la progressione può essere più lenta. I fattori che influenzano la velocità di progressione includono le caratteristiche genetiche specifiche del tumore, quanto aggressive sono le cellule tumorali e dove nel corpo è apparsa la recidiva. Generalmente, il neuroblastoma recidivante ad alto rischio che si è già dimostrato resistente alla terapia intensiva tende a progredire più rapidamente rispetto alle recidive nei bambini che sono stati originariamente trattati per malattia a rischio più basso.^[4]

Potenziali Complicazioni del Neuroblastoma Recidivante

I bambini con neuroblastoma recidivante affrontano numerose possibili complicazioni, sia dal tumore stesso che dai trattamenti intensivi necessari per combatterlo. Comprendere queste potenziali complicazioni aiuta le famiglie a riconoscere i segnali di avvertimento precocemente e cercare assistenza medica appropriata quando necessario.^[6]

Una delle complicazioni più gravi si verifica quando il neuroblastoma si diffonde estensivamente al midollo osseo. Questa infiltrazione impedisce al midollo di produrre numeri adeguati di cellule del sangue normali. Quando la produzione di globuli rossi diminuisce, si sviluppa anemia grave, causando stanchezza estrema, debolezza, pelle pallida e mancanza di respiro. Bassi conteggi di piastrine (cellule che aiutano il sangue a coagulare) creano rischi di sanguinamento pericolosi, portando potenzialmente a lividi spontanei, epistassi o, nei casi gravi, emorragie interne pericolose per la vita. La diminuzione della produzione di globuli bianchi (cellule che combattono le infezioni) lascia i bambini vulnerabili a infezioni gravi che i loro corpi non possono combattere efficacemente.^[8]

Il coinvolgimento osseo da parte del neuroblastoma recidivante può portare a molteplici complicazioni oltre al dolore. I tumori che crescono all’interno delle ossa possono indebolire la loro struttura, creando rischio di fratture anche con traumi minori. Quando il neuroblastoma colpisce la colonna vertebrale, può comprimere il midollo spinale, causando potenzialmente debolezza, intorpidimento, perdita del controllo della vescica o dell’intestino, o persino paralisi. Questo costituisce un’emergenza medica che richiede trattamento immediato per prevenire danni neurologici permanenti.^[1]

I tumori addominali da malattia recidivante possono crescere abbastanza grandi da comprimere gli organi vicini. Una massa che preme sullo stomaco o sull’intestino può causare nausea grave, vomito e incapacità di mangiare normalmente, portando a malnutrizione e pericolosa perdita di peso. La compressione dei vasi sanguigni nell’addome può interferire con il flusso sanguigno, causando potenzialmente gonfiore alle gambe o complicazioni legate a una cattiva circolazione. I tumori di grandi dimensioni possono anche causare dolore significativo e distorsione visibile dell’addome.^[3]

Le complicazioni respiratorie possono svilupparsi quando il neuroblastoma si diffonde al torace. I tumori nei polmoni o nello spazio intorno ad essi possono rendere la respirazione difficile e dolorosa. Il liquido può accumularsi intorno ai polmoni, compromettendo ulteriormente la capacità respiratoria. Alcuni bambini sviluppano grave mancanza di respiro che limita la loro capacità di sdraiarsi o eseguire anche semplici attività. Questi problemi respiratori possono richiedere ossigeno supplementare o altro supporto respiratorio.^[3]

Le complicazioni legate al trattamento aggiungono un altro livello di preoccupazione per i bambini che affrontano il neuroblastoma recidivante. Poiché questi bambini hanno già subito una terapia intensiva, i loro corpi potrebbero essere meno resilienti quando affrontano trattamenti aggiuntivi. I farmaci chemioterapici utilizzati per la malattia recidivata possono causare nausea grave, perdita di capelli, piaghe alla bocca e aumento del rischio di infezioni. Alcuni farmaci possono danneggiare il cuore, i reni, il fegato o l’udito, specialmente quando i bambini hanno già ricevuto trattamenti simili durante la loro terapia iniziale. Gli effetti cumulativi di più cicli di trattamento possono creare sfide di salute a lungo termine anche se il tumore viene controllato con successo.^[6]

Le complicazioni emotive e psicologiche colpiscono sia i bambini con neuroblastoma recidivante che le loro famiglie. Il ritorno del tumore dopo un periodo di speranza può essere devastante. I bambini possono sperimentare depressione, ansia, rabbia o paura per il loro futuro. Le famiglie lottano con il dolore, lo stress e la sfida di prendere decisioni terapeutiche difficili mentre gestiscono le richieste pratiche delle cure mediche intensive. Queste complicazioni emotive richiedono attenzione e supporto tanto quanto gli aspetti fisici della malattia.^[18]

Impatto sulla Vita Quotidiana per Bambini e Famiglie

Una recidiva di neuroblastoma influenza drammaticamente ogni aspetto della vita quotidiana sia per il bambino che per l’intera famiglia. Gli impatti fisici, emotivi, sociali e pratici creano sfide che si estendono ben oltre gli aspetti medici del trattamento.^[18]

Fisicamente, i bambini con neuroblastoma recidivante spesso sperimentano limitazioni significative che impediscono loro di partecipare ad attività normali. Il dolore da coinvolgimento osseo o altre sedi tumorali può rendere difficile camminare, giocare, frequentare la scuola o persino dormire comodamente. La stanchezza diventa una compagna costante, lasciando i bambini troppo stanchi per impegnarsi in attività che un tempo apprezzavano. Gli effetti collaterali del trattamento come la nausea possono rendere il mangiare sgradevole, mentre le piaghe alla bocca possono rendere doloroso parlare o deglutire. Molti bambini richiedono frequenti periodi di riposo e non possono mantenere i livelli di energia dei loro coetanei sani.^[2]

La frequenza scolastica diventa particolarmente impegnativa durante il trattamento per neuroblastoma recidivante. Frequenti appuntamenti medici, ricoveri ospedalieri per chemioterapia o altri trattamenti, e periodi in cui il sistema immunitario è troppo debole per rischiare l’esposizione a infezioni significano che i bambini perdono quantità sostanziali di scuola. Anche quando fisicamente in grado di frequentare, gli effetti collaterali come stanchezza, difficoltà di concentrazione o disagio fisico possono interferire con l’apprendimento. Molti bambini con neuroblastoma recidivante richiedono sistemazioni educative speciali, tutoraggio a domicilio o orari modificati per mantenere la loro istruzione mentre gestiscono le loro esigenze di salute.^[18]

Le relazioni sociali affrontano tensioni significative quando il neuroblastoma recidiva. I bambini possono sentirsi isolati dai loro amici, che continuano con normali attività dell’infanzia mentre loro trascorrono tempo in ospedali e cliniche. I cambiamenti fisici dal trattamento, come la perdita di capelli o variazioni di peso, possono influenzare l’autostima e il comfort nelle situazioni sociali. I bambini più piccoli possono avere difficoltà a capire perché si sentono diversi o non possono fare cose che fanno i loro amici. Gli adolescenti che affrontano la recidiva lottano con il perdere importanti traguardi di sviluppo e sentirsi disconnessi dal loro gruppo di pari durante un momento cruciale per lo sviluppo sociale.^[18]

Le dinamiche familiari cambiano profondamente quando si affronta il neuroblastoma recidivante. I genitori spesso devono lasciare il lavoro per partecipare agli appuntamenti medici o prendersi cura del loro bambino malato, creando stress finanziario oltre alla tensione emotiva. I fratelli possono sentirsi trascurati man mano che l’attenzione dei genitori si concentra necessariamente sul bambino con il tumore. Le routine familiari scompaiono, sostituite da orari di farmaci, visite in clinica e le richieste imprevedibili della gestione di una malattia grave. I matrimoni possono essere messi alla prova dallo stress, dal dolore e dalle decisioni difficili che accompagnano la recidiva del tumore di un bambino.^[7]

L’impatto emotivo sul bambino con neuroblastoma recidivante non può essere sopravvalutato. Avendo già combattuto attraverso il trattamento del tumore una volta, questi bambini affrontano la realtà devastante che la malattia è tornata. Possono sperimentare paura per quello che accadrà, rabbia per l’ingiustizia della loro situazione, o depressione mentre affrontano una rinnovata minaccia per le loro vite. Anche i bambini molto piccoli percepiscono l’ansia intorno a loro e possono sviluppare paure sulla separazione dai genitori, procedure mediche o la morte. Gli adolescenti possono lottare con domande sul loro futuro, relazioni e obiettivi di vita di fronte a una prognosi incerta.^[18]

I genitori e i caregiver affrontano le loro sfide profonde. Il peso emotivo di guardare un bambino soffrire attraverso il trattamento del tumore di nuovo mentre si teme per la sua vita può portare ad ansia, depressione e lutto complicato. La necessità di prendere decisioni terapeutiche difficili mentre si è emotivamente sopraffatti crea stress aggiuntivo. Molti genitori sperimentano sensi di colpa sul fatto di aver perso i primi segni di recidiva o preso decisioni sbagliate durante il trattamento iniziale, anche se questi sentimenti non sono basati sulla realtà. Trovare tempo per l’auto-cura diventa quasi impossibile ma rimane essenziale affinché i genitori mantengano la forza necessaria per supportare il loro bambino.^[7]

Gli impatti finanziari aggiungono stress pratico al peso emotivo. Anche con l’assicurazione, le famiglie spesso affrontano costi sostanziali di tasca propria per farmaci, viaggi verso centri di trattamento specializzati, alloggio vicino agli ospedali e spese legate al lavoro perso. Alcuni trattamenti sperimentali per il neuroblastoma recidivante potrebbero non essere completamente coperti dall’assicurazione. La tensione finanziaria può forzare decisioni difficili sulle opzioni terapeutiche e creare difficoltà economiche a lungo termine per le famiglie già in lotta con le sfide emotive della malattia del loro bambino.^[7]

Nonostante queste sfide, molte famiglie trovano modi per affrontare la situazione e mantenere la speranza. Connettersi con altre famiglie che affrontano situazioni simili fornisce comprensione e consigli pratici. Impegnarsi con servizi di supporto come assistenti sociali, specialisti della vita infantile e gruppi di supporto aiuta ad affrontare sia le esigenze pratiche che emotive. Alcune famiglie trovano significato attraverso il lavoro di advocacy o la raccolta fondi per la ricerca sul neuroblastoma. Concentrarsi sulla creazione di ricordi positivi, celebrare piccole vittorie e mantenere la connessione con la famiglia allargata e gli amici aiuta a sostenere le famiglie attraverso il difficile percorso del neuroblastoma recidivante.^[7]

Supportare le Famiglie Attraverso la Partecipazione a Studi Clinici

Quando il neuroblastoma recidiva, gli studi clinici spesso rappresentano importanti opzioni terapeutiche che possono offrire speranza quando le terapie standard si sono dimostrate insufficienti. Comprendere cosa le famiglie devono sapere sugli studi clinici per il neuroblastoma recidivante, e come i parenti possono aiutare con la ricerca e la preparazione per la partecipazione allo studio, è cruciale per prendere decisioni informate durante questo momento difficile.^[5]

Le famiglie dovrebbero comprendere che gli studi clinici per il neuroblastoma recidivante testano nuovi approcci che i ricercatori ritengono possano essere più efficaci dei trattamenti standard attuali. Questi studi potrebbero coinvolgere nuove combinazioni di chemioterapia, farmaci mirati che attaccano caratteristiche specifiche delle cellule di neuroblastoma, approcci di immunoterapia che sfruttano il sistema immunitario per combattere il tumore, o combinazioni di diverse modalità terapeutiche. Poiché i bambini con neuroblastoma recidivante hanno già ricevuto terapia standard intensiva, gli studi clinici possono offrire accesso a trattamenti innovativi non ancora ampiamente disponibili.^[5][10]

È importante che le famiglie riconoscano che partecipare a uno studio clinico non significa ricevere un trattamento sperimentale senza beneficio comprovato o essere trattati come “cavie”. Gli studi clinici seguono rigorose linee guida scientifiche ed etiche progettate per proteggere i partecipanti mentre testano se i nuovi trattamenti funzionano meglio delle opzioni esistenti. I ricercatori che conducono studi per il neuroblastoma recidivante hanno di solito già visto risultati promettenti in studi di laboratorio e studi umani in fase iniziale prima di aprire studi più ampi. Ogni studio clinico deve essere approvato da comitati etici di revisione che assicurano che i potenziali benefici giustifichino eventuali rischi coinvolti.^[6]

Comprendere i criteri di eleggibilità aiuta le famiglie a sapere se il loro bambino potrebbe qualificarsi per studi clinici specifici. Gli studi per il neuroblastoma recidivante tipicamente hanno requisiti su fattori come l’età del bambino, dove e quando il tumore è recidivato, quali trattamenti precedenti il bambino ha ricevuto, le caratteristiche biologiche specifiche del tumore e lo stato di salute generale del bambino. Alcuni studi accettano solo bambini i cui tumori hanno particolari caratteristiche genetiche che il trattamento studiato è progettato per colpire. Le famiglie dovrebbero discutere con il loro team oncologico se la situazione specifica del loro bambino li rende eleggibili per gli studi disponibili.^[5][11]

I membri della famiglia possono fornire supporto prezioso nella ricerca di studi clinici disponibili. I parenti possono aiutare a cercare database di studi, contattare organizzazioni di advocacy per il neuroblastoma che mantengono informazioni sugli studi attuali e raggiungere centri di trattamento del neuroblastoma specializzati per sapere quali studi stanno conducendo. Poiché nuovi studi aprono e chiudono regolarmente, e diversi studi sono disponibili in diversi centri medici, una ricerca approfondita aiuta a identificare tutte le possibili opzioni. Avere membri della famiglia che assistono con questa ricerca permette ai genitori di concentrare la loro energia sulla cura del loro bambino mentre assicurano che nessuna potenziale opportunità di trattamento venga persa.^[7]

Il supporto pratico per la partecipazione allo studio clinico può fare una differenza significativa per le famiglie. I parenti possono aiutare ad organizzare viaggi verso centri di trattamento che possono essere lontani da casa, coordinare alloggi vicino agli ospedali, organizzare l’assistenza per i fratelli e gestire i molti dettagli logistici coinvolti nella partecipazione a uno studio. Alcuni studi richiedono alle famiglie di rimanere vicino al centro di trattamento per periodi prolungati o di tornare frequentemente per valutazioni di follow-up. I membri della famiglia allargata possono fornire alloggio, pasti, trasporto e supporto emotivo che rende la partecipazione fattibile per le famiglie che altrimenti potrebbero lottare con le richieste pratiche.^[7]

Il supporto emotivo da parte dei membri della famiglia aiuta i genitori a navigare i sentimenti complessi associati all’iscrizione del loro bambino a uno studio clinico per il neuroblastoma recidivante. I genitori possono provare speranza nell’accesso a nuove opzioni di trattamento, ma anche paura sull’incertezza riguardo al fatto che l’approccio sperimentale funzionerà. Possono sperimentare sensi di colpa sul sottoporre il loro bambino a un altro ciclo di trattamento intensivo con esiti sconosciuti. I membri della famiglia possono fornire un orecchio attento, aiutare i genitori a pensare attraverso le loro preoccupazioni, accompagnarli agli appuntamenti per ascoltare informazioni e fare domande, e supportare qualsiasi decisione i genitori alla fine prendano sulla partecipazione allo studio.^[18]

I parenti possono anche aiutare le famiglie a comprendere e gestire il processo di consenso informato per gli studi clinici. I documenti di consenso informato per gli studi che studiano il trattamento del neuroblastoma recidivante possono essere lunghi e complessi, pieni di terminologia medica e informazioni dettagliate su rischi e benefici. I membri della famiglia con background medici, forti capacità di comprensione della lettura, o il tempo per rivedere attentamente i documenti possono aiutare i genitori a comprendere pienamente a cosa stanno acconsentendo. Possono aiutare a formulare domande da porre al team di ricerca e assicurarsi che i genitori si sentano sicuri nella loro comprensione prima di firmare i moduli di consenso.^[6]

Durante tutta la partecipazione allo studio clinico, i membri della famiglia possono assistere con il monitoraggio dei requisiti e la comunicazione con il team di ricerca. Gli studi clinici spesso coinvolgono programmi dettagliati per trattamenti, valutazioni e segnalazione di effetti collaterali. I parenti possono aiutare a mantenere calendari, preparare per gli appuntamenti, documentare sintomi o effetti collaterali e assicurare che informazioni importanti vengano comunicate al team medico. Questo supporto organizzativo aiuta a garantire che il bambino riceva il massimo beneficio dalla partecipazione allo studio riducendo lo stress sui genitori che stanno gestendo innumerevoli altre richieste.^[18]

I membri della famiglia dovrebbero anche riconoscere che non ogni bambino con neuroblastoma recidivante sarà eleggibile o trarrà beneficio dalla partecipazione allo studio clinico. A volte l’opzione di trattamento migliore non è uno studio clinico ma piuttosto una combinazione di terapie consolidate adattate alla situazione specifica del bambino. Supportare i genitori significa rispettare le loro decisioni sul trattamento anche se quelle decisioni differiscono da ciò che altri membri della famiglia potrebbero scegliere. Il supporto più prezioso coinvolge l’ascolto senza giudizio, fornire assistenza pratica e mantenere la speranza pur riconoscendo la realtà delle sfide che la famiglia affronta.^[7]

Diagnostica per la Qualificazione agli Studi Clinici

Quando si considerano studi clinici per il neuroblastoma recidivante o refrattario, i bambini vengono sottoposti a esami diagnostici non solo per confermare lo stato della malattia ma anche per determinare se soddisfano criteri di idoneità specifici. Gli studi clinici hanno spesso requisiti rigorosi riguardo al tipo, alla posizione e all’estensione della malattia, così come ai trattamenti precedenti del bambino e alle condizioni di salute generale.^[4]

Gli stessi esami diagnostici utilizzati per rilevare la recidiva—inclusi scansioni di imaging, esame del midollo osseo, esami delle urine e del sangue—forniscono informazioni essenziali che i ricercatori necessitano per determinare l’idoneità allo studio. Tuttavia, gli studi clinici possono richiedere esami aggiuntivi o più frequenti per stabilire misurazioni di base prima che inizi il trattamento sperimentale. Questi risultati di base diventano il punto di riferimento per misurare quanto bene stia funzionando il trattamento dello studio.^[2][8]

I test genetici sul tessuto tumorale sono diventati sempre più importanti per la qualificazione agli studi clinici. Molti studi più recenti si concentrano sulle terapie mirate, che sono trattamenti progettati per attaccare le cellule tumorali con anomalie genetiche specifiche. Ad esempio, alcuni studi testano farmaci chiamati inibitori ALK, che prendono di mira specificamente le cellule del neuroblastoma che presentano un gene ALK anomalo. Per qualificarsi per questi studi, i test diagnostici devono confermare che il tumore presenta questo particolare cambiamento genetico.^[9][19]

Studi Clinici Disponibili

Nel sistema sono attualmente disponibili studi clinici per il neuroblastoma recidivante, focalizzati su pazienti con malattia refrattaria che coinvolge l’osso o il midollo osseo.

Studio di Naxitamab e Sargramostim per il Neuroblastoma ad Alto Rischio in Pazienti con Malattia Refrattaria Ossea o del Midollo Osseo

Localizzazione: Danimarca, Francia, Germania, Italia, Spagna

Questo studio clinico si concentra su una forma particolarmente aggressiva di neuroblastoma ad alto rischio, rivolgendosi specificamente ai pazienti che presentano una malattia resistente al trattamento iniziale o che non ha risposto completamente alle terapie dirette all’osso o al midollo osseo.

Lo studio valuta una combinazione di due trattamenti: naxitamab e il fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi (GM-CSF), noto anche come sargramostim. Il naxitamab è un anticorpo monoclonale progettato per riconoscere e legarsi a specifiche cellule tumorali, aiutando il sistema immunitario a identificarle e distruggerle. In particolare, questo farmaco si lega all’antigene GD2 presente sulle cellule del neuroblastoma, facilitando la distruzione cellulare mediata dal sistema immunitario. Il naxitamab viene somministrato per via endovenosa, cioè direttamente nel flusso sanguigno attraverso una vena.

Il GM-CSF è una proteina che stimola la crescita dei globuli bianchi, cellule fondamentali per combattere le infezioni e che possono aiutare l’organismo a rispondere meglio al trattamento antitumorale. Questo viene somministrato tramite iniezione sottocutanea, ovvero sotto la pelle.

Criteri di inclusione principali:

• Diagnosi confermata di neuroblastoma (tramite biopsia tumorale, esame del midollo osseo o scintigrafia MIBG)
• Malattia ad alto rischio che non ha risposto al trattamento iniziale o non ha risposto completamente al trattamento aggiuntivo
• Presenza di malattia rilevabile nell’osso o nel midollo osseo
• Aspettativa di vita di almeno 6 mesi
• Età minima di 12 mesi
• Funzionalità ematica adeguata: emoglobina ≥8 g/dL, globuli bianchi ≥1000/μL, neutrofili ≥500/μL, piastrine ≥25.000/μL
• Funzionalità epatica accettabile: enzimi epatici non superiori a 5 volte il limite normale, bilirubina non superiore a 1,5 volte il limite normale
• Funzionalità renale adeguata: tasso di filtrazione stimato >60 mL/min/1,73 m²
• Consenso informato scritto da parte dei tutori legali o del paziente stesso

Il trattamento è organizzato in cicli. Dopo una valutazione iniziale per confermare l’idoneità, i pazienti ricevono naxitamab per infusione endovenosa e sargramostim per iniezione sottocutanea secondo il protocollo dello studio. Durante tutto lo studio, viene effettuato un monitoraggio regolare per valutare la risposta al trattamento e la sicurezza.

Lo studio è previsto proseguire fino ad aprile 2028, con valutazioni continue per determinare l’efficacia e la sicurezza della combinazione terapeutica.