L’adrenoleucodistrofia è una condizione ereditaria rara che colpisce il sistema nervoso e le ghiandole surrenali, causando danni progressivi al rivestimento protettivo delle cellule nervose nel cervello. Comprendere questa malattia, i suoi segnali d’allarme e i trattamenti disponibili può aiutare le famiglie ad affrontare questa diagnosi difficile.

Epidemiologia

L’adrenoleucodistrofia è una malattia genetica rara che tocca vite in tutto il mondo, anche se rimane abbastanza poco comune che molte persone non ne hanno mai sentito parlare. La condizione colpisce circa 1 persona su 15.000 fino a 1 su 21.000 individui in tutto il mondo, senza che nessun gruppo etnico o razziale particolare mostri tassi significativamente più alti rispetto ad altri.^[4][2]

La malattia mostra un modello distinto nel modo in cui colpisce maschi e femmine, principalmente a causa di come viene ereditata. I maschi sperimentano sintomi più gravi rispetto alle femmine che portano la malattia. Tra i ragazzi con la mutazione genetica, circa il 35-40 percento svilupperà la forma cerebrale infantile dell’adrenoleucodistrofia, che è il tipo più aggressivo.^[2] Mentre le femmine che portano la mutazione hanno pochissime probabilità di sviluppare la forma cerebrale infantile della malattia, circa la metà può manifestare sintomi neurologici più tardi nell’età adulta, tipicamente legati al midollo spinale e ai problemi nervosi piuttosto che al danno cerebrale visto nei ragazzi.^[2]

L’età in cui compaiono i sintomi varia considerevolmente a seconda del tipo di adrenoleucodistrofia. La forma cerebrale infantile emerge tipicamente tra i 4 e i 10 anni, mentre la forma ad esordio adulto, chiamata adrenomieloneuropatia (una condizione che colpisce il midollo spinale e i nervi), inizia solitamente tra i 21 e i 35 anni.^[1][4] Alcuni individui possono sperimentare solo problemi con le loro ghiandole surrenali senza sintomi neurologici.

Cause

L’adrenoleucodistrofia deriva da un cambiamento, o mutazione, in un gene specifico chiamato ABCD1. Questo gene contiene le istruzioni per produrre una proteina nota come ALDP, che svolge un ruolo cruciale nella scomposizione di alcuni tipi di grassi nel corpo.^[2][4] Quando questo gene è difettoso, la proteina che produce non funziona correttamente, portando a una cascata di problemi in tutto il corpo.

Il gene ABCD1 si trova sul cromosoma X, uno dei due cromosomi che determinano il sesso biologico. Le donne hanno due cromosomi X, mentre gli uomini hanno un cromosoma X e uno Y. Questa posizione spiega perché la malattia colpisce maschi e femmine in modo diverso. Poiché i maschi hanno solo un cromosoma X, non hanno un backup se il gene ABCD1 su quel cromosoma è difettoso. Le femmine, avendo due cromosomi X, di solito hanno una copia funzionante che può compensare parzialmente quella difettosa, rendendo i loro sintomi tipicamente più lievi o ritardati fino a più tardi nella vita.^[7]

Quando la proteina ALDP non funziona correttamente, il corpo non può scomporre gli acidi grassi a catena molto lunga (VLCFA), che sono molecole di grasso con strutture chimiche particolarmente lunghe. Questi acidi grassi si accumulano quindi in vari tessuti in tutto il corpo, specialmente nel cervello, nel sistema nervoso e nelle ghiandole surrenali.^[1][2] Gli scienziati ritengono che questo accumulo causi infiammazione e danni, anche se i meccanismi esatti sono ancora in fase di studio.

Fattori di Rischio

Il principale fattore di rischio per sviluppare l’adrenoleucodistrofia è avere una storia familiare della condizione. Poiché l’adrenoleucodistrofia è un disturbo genetico legato al cromosoma X, certi modelli di ereditarietà creano un rischio più elevato per specifici membri della famiglia.

I maschi nati da madri che portano la mutazione ABCD1 affrontano il rischio più alto. Ogni figlio di una madre portatrice ha una probabilità del 50 percento di ereditare la condizione. I fratelli di ragazzi diagnosticati con adrenoleucodistrofia dovrebbero essere testati, poiché potrebbero anch’essi portare la mutazione. Allo stesso modo, i parenti maschi dal lato materno della famiglia, inclusi zii e cugini maschi attraverso zie materne, possono essere a rischio.^[7]

Le femmine che ereditano la mutazione diventano portatrici e, sebbene possano non sviluppare sintomi gravi durante l’infanzia, circa la metà sperimenterà problemi neurologici da adulte. Questi coinvolgono tipicamente il midollo spinale piuttosto che il cervello. Le figlie di madri portatrici hanno una probabilità del 50 percento di diventare portatrici esse stesse.^[2]

A differenza di molte malattie in cui fattori dello stile di vita o esposizioni ambientali giocano un ruolo, l’adrenoleucodistrofia è puramente genetica. Non ci sono comportamenti noti, abitudini alimentari o fattori esterni che aumentano o diminuiscono la probabilità di sviluppare la condizione se qualcuno ha la mutazione genetica. La malattia non salta generazioni nel senso tradizionale, anche se può sembrare così perché le femmine portatrici spesso hanno sintomi lievi o assenti, rendendo la storia familiare poco chiara fino a quando non viene diagnosticato un bambino maschio.

Avere un membro della famiglia diagnosticato con adrenoleucodistrofia dovrebbe portare a consulenza genetica e test per altri parenti. Molti stati ora includono l’adrenoleucodistrofia nei programmi di screening neonatale, permettendo la diagnosi precoce anche quando la storia familiare è sconosciuta.^[2][9]

Sintomi

I sintomi dell’adrenoleucodistrofia variano drammaticamente a seconda di quale forma della malattia una persona sviluppa e quando inizia. I bambini con adrenoleucodistrofia appaiono completamente normali alla nascita e si sviluppano tipicamente durante l’infanzia, motivo per cui i primi sintomi possono essere facili da perdere o da attribuire ad altre cause.^[3]

Nella forma cerebrale infantile, i ragazzi iniziano tipicamente a mostrare sintomi tra i 4 e i 10 anni. I primi segni sono spesso cambiamenti comportamentali che i genitori o gli insegnanti potrebbero notare a scuola. Un bambino che precedentemente andava bene a scuola può improvvisamente avere difficoltà con la lettura, la scrittura o la comprensione di ciò che altri dicono. Possono emergere problemi di memoria, e il bambino può avere difficoltà a seguire istruzioni o completare compiti che poteva fare prima.^[2][5]

Le difficoltà comportamentali sono comuni e preoccupanti per le famiglie. I bambini possono diventare riservati, allontanandosi da amici e attività che una volta piacevano loro. Altri possono sviluppare comportamenti aggressivi o mostrare un’iperattività insolita. Le scarse prestazioni scolastiche spesso provocano la valutazione medica iniziale che porta alla diagnosi. Man mano che la malattia progredisce, appaiono sintomi neurologici più gravi, tra cui convulsioni, problemi di vista, perdita dell’udito e difficoltà di deglutizione. Senza trattamento, i bambini con questa forma tipicamente sperimentano una perdita progressiva delle abilità, diventando alla fine incapaci di parlare, vedere o muoversi volontariamente.^[2][5]

Molti individui con adrenoleucodistrofia sviluppano anche insufficienza surrenalica, chiamata anche malattia di Addison, dove le ghiandole surrenali non riescono a produrre quantità adeguate di ormoni essenziali, in particolare il cortisolo. Questo può verificarsi con o senza sintomi neurologici. I segni di problemi surrenalici includono diminuzione dell’appetito, perdita di peso, debolezza muscolare, affaticamento e aumento della pigmentazione cutanea. L’insufficienza surrenalica può essere pericolosa per la vita se non riconosciuta e trattata, soprattutto durante periodi di stress o malattia.^[1][4]

La forma ad esordio adulto, chiamata adrenomieloneuropatia, progredisce più lentamente rispetto alla forma cerebrale infantile. Gli uomini con questo tipo notano tipicamente sintomi che iniziano tra i venti e i trent’anni. Il disturbo più comune è una rigidità e debolezza progressiva nelle gambe, che peggiora gradualmente nel corso degli anni. Camminare diventa sempre più difficile, e molti alla fine richiedono ausili per la mobilità. Altri sintomi includono problemi con il controllo della vescica e dell’intestino, disfunzione sessuale e dolore o sensazioni insolite nelle mani e nei piedi.^[1][4]

Alcuni adulti con adrenoleucodistrofia sviluppano anche coinvolgimento cerebrale simile alla forma infantile, anche se questo si verifica solo in circa uno su cinque uomini colpiti. Quando questo accade, il declino cognitivo, i cambiamenti di personalità e la perdita di coordinazione possono verificarsi relativamente rapidamente. Le femmine portatrici che sviluppano sintomi tipicamente sperimentano una versione più lieve di adrenomieloneuropatia nell’età adulta, di solito con una disabilità meno grave rispetto ai maschi colpiti.^[1][6]

Prevenzione

Poiché l’adrenoleucodistrofia è una condizione genetica ereditaria, non c’è modo di impedire a qualcuno che ha la mutazione di sviluppare potenzialmente la malattia. Tuttavia, diversi approcci possono aiutare a identificare precocemente l’adrenoleucodistrofia, prevenire complicazioni pericolose per la vita e potenzialmente fermare la progressione della malattia se catturata al momento giusto.

Lo screening neonatale rappresenta uno dei progressi più importanti nella prevenzione e nella diagnosi precoce dell’adrenoleucodistrofia. Molti stati negli Stati Uniti ora includono l’adrenoleucodistrofia nei programmi di screening neonatale di routine, che testano un piccolo campione di sangue prelevato dal tallone di un bambino poco dopo la nascita. Mentre l’adrenoleucodistrofia è stata aggiunta al Pannello di Screening Uniforme Raccomandato nel 2016, solo circa 30 stati attualmente testano per la malattia, anche se si prevede che altri inizieranno presto.^[2][9] L’identificazione precoce attraverso lo screening neonatale consente al monitoraggio di iniziare immediatamente, catturando potenzialmente la malattia prima che appaiano i sintomi quando il trattamento è più efficace.

Per le famiglie con una storia nota di adrenoleucodistrofia, la consulenza genetica è essenziale. Un consulente genetico può spiegare i modelli di ereditarietà, discutere le opzioni di test per i membri della famiglia e aiutare le famiglie a comprendere i loro rischi. Le donne in gravidanza che sono portatrici note o che hanno una storia familiare di adrenoleucodistrofia possono scegliere di fare test prenatali, inclusa l’amniocentesi (test del liquido attorno al bambino) o il prelievo dei villi coriali (test di un piccolo campione di tessuto placentare), per determinare se il loro bambino ha ereditato la condizione.^[7]

Sebbene non ci sia un modo provato per impedire alla malattia di svilupparsi in qualcuno con la mutazione, il monitoraggio regolare è cruciale. I ragazzi e gli uomini con adrenoleucodistrofia dovrebbero far testare periodicamente la loro funzione surrenalica, poiché l’insufficienza surrenalica può svilupparsi in qualsiasi momento e richiede una terapia ormonale sostitutiva salvavita. Le scansioni cerebrali con risonanza magnetica regolari sono raccomandate per i ragazzi con adrenoleucodistrofia per rilevare segni precoci di coinvolgimento cerebrale quando opzioni di trattamento come il trapianto di cellule staminali o la terapia genica potrebbero ancora essere efficaci.^[2][12]

Il trattamento dell’insufficienza surrenalica con terapia ormonale sostitutiva è ben consolidato e può prevenire crisi surrenali pericolose per la vita. Tuttavia, questo trattamento non influisce sugli aspetti neurologici della malattia. Per la forma adulta dell’adrenoleucodistrofia, ci sono attualmente opzioni preventive limitate, anche se la ricerca su vari trattamenti continua.^[13]

Fisiopatologia

Comprendere cosa accade all’interno del corpo nell’adrenoleucodistrofia aiuta a spiegare perché la malattia causa effetti così devastanti. Il processo inizia a livello cellulare con il malfunzionamento di minuscole strutture chiamate perossisomi, che sono responsabili della scomposizione di certi tipi di grassi.

Negli individui sani, i perossisomi contengono la proteina ALDP, che agisce come un trasportatore, spostando gli acidi grassi a catena molto lunga nel perossisoma dove possono essere scomposti ed eliminati. Quando il gene ABCD1 è mutato, la proteina ALDP non si forma correttamente o non funziona correttamente. Senza ALDP funzionale, gli acidi grassi a catena molto lunga non possono entrare nei perossisomi per essere elaborati, quindi si accumulano nei tessuti del corpo.^[4][6]

Questi acidi grassi accumulati sono particolarmente dannosi in tre aree principali: il cervello, il midollo spinale e i nervi periferici, e le ghiandole surrenali. Nel cervello, l’accumulo di acidi grassi a catena molto lunga scatena un’infiammazione che danneggia la guaina mielinica, il rivestimento grasso protettivo attorno alle cellule nervose. La mielina agisce come l’isolamento sui fili elettrici, permettendo ai segnali nervosi di viaggiare rapidamente ed efficientemente. Quando la mielina viene distrutta, le cellule nervose non possono comunicare correttamente con il resto del corpo, interrompendo tutto, dal movimento al pensiero all’elaborazione sensoriale.^[1][4]

Il processo di distruzione della mielina nell’adrenoleucodistrofia cerebrale infantile avviene rapidamente e progressivamente. Quello che inizia come piccole aree di danno visibili nelle scansioni di imaging cerebrale può diffondersi rapidamente, coinvolgendo sempre più la sostanza bianca del cervello (le parti del cervello ricche di fibre nervose ricoperte di mielina). Questa progressiva demielinizzazione (perdita di mielina) spiega perché i bambini con adrenoleucodistrofia cerebrale perdono abilità che avevano precedentemente, poiché le connessioni tra diverse parti del cervello e tra il cervello e il corpo si rompono.^[2][5]

Gli scienziati non sono del tutto certi del perché alcuni individui con la mutazione ABCD1 sviluppino una rapida infiammazione cerebrale mentre altri sperimentano una progressione più lenta che colpisce principalmente il midollo spinale. La ricerca suggerisce che l’accumulo di acidi grassi a catena molto lunga causa stress ossidativo, un tipo di danno cellulare da molecole instabili. Studi recenti indicano anche che la mutazione può influenzare come funzionano le giunzioni delle cellule cerebrali e può compromettere la barriera emato-encefalica, il confine protettivo che normalmente mantiene le sostanze dannose fuori dal cervello.^[19]

Nella forma del midollo spinale della malattia, il danno si verifica più lentamente e colpisce tratti nervosi specifici—le lunghe fibre nervose che trasportano segnali su e giù per il midollo spinale. I tratti corticospinali (che controllano il movimento volontario) e le colonne dorsali (che trasportano informazioni sensoriali su posizione e vibrazione) sono particolarmente vulnerabili. Questo spiega perché le persone con adrenomieloneuropatia sviluppano una rigidità progressiva delle gambe e difficoltà a camminare, poiché questi percorsi nervosi si deteriorano gradualmente.^[13]

Le ghiandole surrenali, che si trovano sopra i reni e producono ormoni essenziali incluso il cortisolo, accumulano anche acidi grassi a catena molto lunga. Questo accumulo danneggia lo strato esterno della ghiandola surrenale chiamato corteccia surrenale, impedendole di produrre quantità adeguate di ormoni. Senza abbastanza cortisolo, il corpo non può rispondere correttamente allo stress, regolare la pressione sanguigna o mantenere normali livelli di energia. Questo è il motivo per cui l’insufficienza surrenalica può diventare pericolosa per la vita, specialmente durante malattia o lesioni quando il corpo ha bisogno di cortisolo extra.^[4][5]

Gli esami del sangue negli individui con adrenoleucodistrofia mostrano livelli elevati di acidi grassi a catena molto lunga, che servono come marker diagnostico chiave. Tuttavia, il livello di questi acidi grassi nel sangue non correla bene con quanto gravi sono i sintomi di qualcuno o predice quale forma della malattia svilupperanno. Questa mancanza di correlazione suggerisce che altri fattori oltre al semplice accumulo di acidi grassi contribuiscono alla progressione della malattia, anche se i ricercatori stanno ancora lavorando per comprendere quali potrebbero essere questi fattori.^[6]