L’adenocarcinoma del colon è la forma più comune di tumore che colpisce l’intestino crasso, e la sua gestione richiede una combinazione attenta di chirurgia, farmaci e, a volte, approcci più recenti testati in studi clinici.

Come vengono prese le decisioni terapeutiche

Quando a qualcuno viene diagnosticato un adenocarcinoma del colon, l’obiettivo principale del trattamento è rimuovere il cancro, rallentarne la crescita e aiutare la persona a vivere nel modo più confortevole e completo possibile. L’approccio specifico dipende da diversi fattori, tra cui quanto si è diffuso il tumore, dove si trova esattamente nel colon e le condizioni di salute generali e le preferenze della persona. Lo stadio è un termine che i medici usano per descrivere quanta quantità di cancro è presente nel corpo e se si è spostato oltre la sua posizione originale.^[1]

Per molte persone, specialmente quelle il cui cancro viene scoperto presto, la chirurgia offre la migliore possibilità di guarigione. In altri casi, il trattamento include una combinazione di chirurgia, chemioterapia e terapie più recenti progettate per colpire caratteristiche specifiche delle cellule tumorali. Le società mediche, come quelle degli Stati Uniti e dell’Europa, hanno sviluppato linee guida che i medici seguono per scegliere il trattamento più sicuro ed efficace per ogni persona.^[10]

Mentre i trattamenti standard sono stati usati con successo per molti anni, i ricercatori lavorano costantemente per sviluppare nuovi farmaci e metodi che potrebbero funzionare ancora meglio. Questi trattamenti sperimentali vengono valutati negli studi clinici, che sono ricerche attentamente controllate che testano se le nuove terapie sono sicure ed efficaci. Alcuni pazienti possono avere l’opportunità di partecipare a questi studi, ottenendo accesso a trattamenti all’avanguardia prima che diventino ampiamente disponibili.^[9]

Approcci terapeutici standard

La chirurgia come trattamento principale

Per l’adenocarcinoma del colon, la chirurgia è la pietra angolare del trattamento. Il tipo di intervento chirurgico dipende da dove si trova il tumore nel colon. Se il cancro è nella parte destra del colon, i medici eseguono quella che viene chiamata emicolectomia destra, che rimuove la parte interessata del colon insieme ai linfonodi e ai vasi sanguigni vicini. Per i tumori nella parte sinistra o nella parte inferiore del colon, vengono utilizzati diversi approcci chirurgici, come un’emicolectomia sinistra o una colectomia sigmoidea. L’obiettivo è sempre quello di rimuovere l’intero tumore con abbastanza tessuto sano circostante per garantire che tutte le cellule tumorali siano eliminate.^[1][15]

La chirurgia può essere curativa per i pazienti con malattia localizzata, cioè un cancro che non si è diffuso ad altri organi. Anche in alcuni casi in cui il cancro si è diffuso al fegato o ai polmoni, la chirurgia per rimuovere quei tumori può ancora offrire una possibilità di guarigione o prolungare significativamente la vita. Tuttavia, la decisione di operare nei casi avanzati è complessa e dipende da molti fattori, tra cui il numero e la posizione dei tumori e le condizioni di salute generali della persona.^[15]

La chemioterapia per diversi stadi

La chemioterapia significa usare farmaci che uccidono le cellule tumorali o ne impediscono la crescita. Questi farmaci viaggiano attraverso il flusso sanguigno, raggiungendo le cellule tumorali in tutto il corpo. Nell’adenocarcinoma del colon, la chemioterapia viene utilizzata in diverse situazioni a seconda dello stadio della malattia.^[9]

Per i pazienti con malattia allo stadio III—dove il cancro si è diffuso ai linfonodi vicini—la chemioterapia somministrata dopo l’intervento chirurgico è ora il trattamento standard. Questa è chiamata chemioterapia adiuvante perché viene aggiunta alla chirurgia per ridurre il rischio che il cancro ritorni. La combinazione di farmaci più comunemente utilizzata include il 5-fluorouracile (spesso chiamato 5-FU), che è un tipo di farmaco che interferisce con la capacità delle cellule tumorali di produrre nuovo DNA. Questo farmaco è spesso combinato con la leucovorina, che fa funzionare meglio il 5-FU, e talvolta con un altro farmaco chiamato oxaliplatino. È stato dimostrato che queste combinazioni migliorano significativamente i tassi di sopravvivenza.^[10]

Nella malattia allo stadio II—dove il tumore è cresciuto attraverso la parete del colon ma non si è diffuso ai linfonodi—la decisione sulla chemioterapia è più complicata. Non tutti con malattia allo stadio II hanno bisogno di chemioterapia, ma può essere raccomandata per le persone che hanno determinati fattori di rischio che rendono il cancro più propenso a tornare. Questi fattori di rischio potrebbero includere un tumore che ha causato un’ostruzione, un tumore che è cresciuto negli organi vicini o determinate caratteristiche viste al microscopio.^[10]

Per la malattia allo stadio IV, dove il cancro si è diffuso a organi distanti come il fegato o i polmoni, la chemioterapia è il trattamento principale. Di solito non può curare il cancro, ma può ridurre i tumori, alleviare i sintomi e aiutare le persone a vivere più a lungo. Possono essere utilizzati diversi farmaci chemioterapici, spesso in combinazione. Il trattamento continua finché è d’aiuto e la persona lo tollera ragionevolmente bene.^[9]

Terapie mirate e immunoterapia

Oltre alla chemioterapia tradizionale, sono stati sviluppati nuovi tipi di farmaci che funzionano in modi più specifici. Le terapie mirate sono farmaci progettati per attaccare caratteristiche specifiche delle cellule tumorali. Per il cancro del colon, diversi farmaci mirati sono ora approvati e utilizzati regolarmente.^[14]

Il bevacizumab è un farmaco che blocca la crescita di nuovi vasi sanguigni di cui i tumori hanno bisogno per sopravvivere e crescere. Funziona prendendo di mira una proteina chiamata VEGF. Questo farmaco è spesso combinato con la chemioterapia per il cancro del colon avanzato e può aiutare a ridurre i tumori e rallentare la progressione della malattia.^[14]

Altri due farmaci, il cetuximab e il panitumumab, prendono di mira una proteina sulla superficie delle cellule tumorali chiamata EGFR. Questi farmaci vengono utilizzati nei pazienti i cui tumori hanno determinate caratteristiche genetiche. Prima di usare questi farmaci, i medici testano il tumore per vedere se ha mutazioni in geni chiamati KRAS, NRAS e BRAF. Se sono presenti determinate mutazioni, questi farmaci non funzioneranno, quindi il test è essenziale.^[14]

L’immunoterapia è un tipo di trattamento che aiuta il sistema immunitario a riconoscere e attaccare le cellule tumorali. Per il cancro del colon, l’immunoterapia funziona particolarmente bene nei pazienti i cui tumori hanno una caratteristica chiamata alta instabilità dei microsatelliti (MSI-H) o deficit di riparazione del mismatch (dMMR). Queste caratteristiche si verificano in circa il 5-15 per cento dei tumori del colon e indicano che il tumore ha molti errori genetici, rendendolo più facile da riconoscere come anormale per il sistema immunitario.^[14]

Diversi farmaci immunoterapici chiamati inibitori del checkpoint sono ora approvati per il cancro del colon con MSI-H o dMMR. Questi includono il pembrolizumab, il nivolumab e il dostarlimab. Questi farmaci bloccano proteine chiamate PD-1 o PD-L1 che le cellule tumorali usano per nascondersi dal sistema immunitario. In alcuni pazienti, questi farmaci possono causare una riduzione drammatica dei tumori e possono funzionare per molto tempo con meno effetti collaterali rispetto alla chemioterapia. Il nivolumab può anche essere combinato con un altro farmaco immunoterapico chiamato ipilimumab, che blocca una diversa proteina checkpoint chiamata CTLA-4.^[14]

Effetti collaterali e durata del trattamento

Tutti i trattamenti contro il cancro possono causare effetti collaterali, anche se non tutti li sperimentano allo stesso modo. Gli effetti collaterali della chemioterapia dipendono da quali farmaci vengono utilizzati, ma possono includere affaticamento, nausea, diarrea, piaghe in bocca, perdita di capelli e aumento del rischio di infezione perché i farmaci colpiscono le cellule sane così come quelle tumorali. L’oxaliplatino può causare intorpidimento e formicolio alle mani e ai piedi, che possono migliorare dopo la fine del trattamento ma a volte persistono.^[11]

Le terapie mirate hanno i loro effetti collaterali. Il bevacizumab può aumentare la pressione sanguigna e, raramente, causare sanguinamento o coaguli di sangue. Il cetuximab e il panitumumab causano spesso un’eruzione cutanea simile all’acne, che in realtà può essere un segno che il farmaco sta funzionando.^[14]

Gli effetti collaterali dell’immunoterapia sono diversi da quelli della chemioterapia. Poiché questi farmaci attivano il sistema immunitario, a volte possono causare l’attacco del sistema immunitario a parti sane del corpo, portando a infiammazione nei polmoni, nell’intestino, nel fegato o nelle ghiandole che producono ormoni. La maggior parte di questi effetti collaterali può essere gestita con farmaci, inclusi steroidi se necessario.^[14]

La durata della chemioterapia adiuvante dopo l’intervento chirurgico è tipicamente da tre a sei mesi, a seconda dello stadio e dei farmaci utilizzati. Per la malattia avanzata, il trattamento può continuare finché è d’aiuto e gli effetti collaterali sono gestibili, il che potrebbe essere molti mesi o addirittura anni.^[10]

Trattamenti promettenti negli studi clinici

I ricercatori di tutto il mondo stanno lavorando per sviluppare nuovi trattamenti per l’adenocarcinoma del colon. Molte terapie innovative sono attualmente testate in studi clinici presso i principali centri oncologici negli Stati Uniti, in Europa e in altre regioni. Questi studi aiutano a determinare se i nuovi farmaci sono sicuri, quanto bene funzionano e come si confrontano con i trattamenti standard.^[11]

Comprendere le fasi degli studi clinici

Gli studi clinici avvengono in fasi. Gli studi di Fase I testano un nuovo trattamento in un piccolo gruppo di persone per la prima volta, principalmente per valutare la sicurezza, determinare i dosaggi sicuri e identificare gli effetti collaterali. Gli studi di Fase II coinvolgono più persone e si concentrano sul fatto che il trattamento funzioni contro il cancro continuando a monitorare la sicurezza. Gli studi di Fase III confrontano il nuovo trattamento con il trattamento standard attuale in grandi gruppi di pazienti per vedere se il nuovo approccio è migliore, uguale o possibilmente peggiore.^[11]

Nuove terapie mirate

Un’area entusiasmante della ricerca riguarda farmaci che prendono di mira specifiche mutazioni genetiche trovate in alcuni tumori del colon. Per esempio, alcuni tumori hanno mutazioni in un gene chiamato KRAS, che è una delle mutazioni più comuni nel cancro del colon ma è stato difficile da colpire con i farmaci. Recentemente, sono stati sviluppati nuovi farmaci chiamati inibitori di KRAS. Questi farmaci sono progettati per bloccare la proteina anormale prodotta dai geni KRAS mutati e vengono testati in studi clinici per pazienti i cui tumori hanno mutazioni KRAS specifiche.^[15]

Un altro obiettivo è il gene BRAF. Circa l’8-10 per cento dei tumori del colon hanno una mutazione BRAF, e questi tumori tendono ad essere più aggressivi. I farmaci che inibiscono la proteina BRAF sono in fase di studio, spesso in combinazione con altri farmaci mirati che bloccano vie correlate nelle cellule tumorali. I risultati preliminari di alcuni studi hanno mostrato promesse, con tumori che si riducono in alcuni pazienti.^[14]

Gli scienziati stanno anche sviluppando farmaci chiamati inibitori TRK che prendono di mira i tumori con rari cambiamenti genetici chiamati fusioni del gene NTRK. Questi cambiamenti possono verificarsi nel cancro del colon, anche se sono rari. Quando presenti, gli inibitori TRK possono essere molto efficaci, causando la riduzione dei tumori in molti pazienti.^[15]

Espandere l’uso dell’immunoterapia

Mentre l’immunoterapia funziona già bene per i tumori del colon con MSI-H o dMMR, la maggior parte dei tumori del colon non ha queste caratteristiche e l’immunoterapia da sola non funziona bene per loro. I ricercatori stanno testando modi per rendere l’immunoterapia efficace per questi altri tumori. Alcuni studi stanno combinando farmaci immunoterapici con chemioterapia, terapie mirate o altri farmaci immunoterapici per vedere se le combinazioni funzionano meglio degli agenti singoli.^[14]

Un approccio in fase di studio è la combinazione di inibitori del checkpoint con farmaci che prendono di mira il VEGF o altre vie di crescita. L’idea è che bloccare la crescita dei vasi sanguigni o determinati segnali delle cellule tumorali potrebbe rendere i tumori più visibili al sistema immunitario. Gli studi di fase iniziale stanno testando queste combinazioni in pazienti i cui tumori non hanno MSI-H.^[11]

Un’altra strategia coinvolge vaccini progettati per addestrare il sistema immunitario a riconoscere e attaccare le cellule del cancro del colon. Questi non sono vaccini di prevenzione come quelli per le malattie infettive, ma vaccini terapeutici somministrati a persone che hanno già il cancro. Diversi approcci vaccinali sono in studi clinici iniziali.^[14]

Altri approcci innovativi

Alcuni studi clinici stanno testando tipi di trattamento completamente nuovi. Per esempio, la terapia genica comporta l’introduzione di materiale genetico nelle cellule tumorali o nelle cellule immunitarie per cambiare il loro comportamento. Alcuni approcci di terapia genica mirano a correggere difetti genetici nelle cellule tumorali, mentre altri modificano le cellule immunitarie di un paziente per riconoscere e attaccare meglio il cancro.^[11]

I ricercatori stanno anche studiando farmaci che funzionano interferendo con molecole specifiche all’interno delle cellule tumorali che controllano la divisione e la sopravvivenza cellulare. Questi includono inibitori di proteine coinvolte nella riparazione del DNA, nel metabolismo cellulare o nelle vie di morte cellulare. Bloccando queste proteine, i farmaci possono rallentare la crescita del cancro o rendere le cellule tumorali più sensibili ad altri trattamenti.^[11]

Un’altra area di indagine è trovare modi migliori per usare i farmaci esistenti. Alcuni studi stanno testando se somministrare l’immunoterapia prima della chirurgia (chiamata terapia neoadiuvante) può ridurre i tumori e prevenire il ritorno del cancro meglio che somministrarla dopo l’intervento. Altri stanno studiando se durate più brevi o più lunghe di chemioterapia potrebbero essere altrettanto efficaci con meno effetti collaterali.^[11]

Partecipare agli studi clinici

I pazienti interessati agli studi clinici dovrebbero discutere questa opzione con il loro medico. L’idoneità agli studi dipende da molti fattori, tra cui il tipo e lo stadio del cancro, i trattamenti precedenti e la salute generale. Gli studi sono condotti presso centri oncologici negli Stati Uniti, in Europa e in molti altri paesi. Alcuni studi cercano specificamente pazienti con determinate caratteristiche genetiche nei loro tumori, quindi potrebbero essere necessari test genetici.^[9]

Partecipare a uno studio clinico significa contribuire alle conoscenze mediche che possono aiutare i futuri pazienti. Tuttavia, è importante capire che i trattamenti sperimentali potrebbero non funzionare meglio dei trattamenti standard e potrebbero avere effetti collaterali inaspettati. Tutti gli studi clinici hanno regole rigorose per proteggere i partecipanti e garantire la loro sicurezza.^[9]

Metodi di trattamento più comuni

• Chirurgia
  • Emicolectomia destra per tumori nel cieco e nel colon destro, rimuovendo il tessuto interessato insieme alle aree di drenaggio linfatico
  • Emicolectomia destra estesa per lesioni nel colon trasverso prossimale o medio
  • Emicolectomia sinistra per tumori nella flessura splenica e nel colon sinistro
  • Colectomia sigmoidea per lesioni del colon sigmoideo, dividendo l’arteria mesenterica inferiore
  • Potenzialmente curativa per la malattia localizzata (stadio I-III) e casi selezionati di malattia metastatica nel fegato o nei polmoni
• Chemioterapia
  • 5-fluorouracile (5-FU) combinato con leucovorina come regime standard
  • Oxaliplatino aggiunto a 5-FU/leucovorina per risultati migliorati
  • La chemioterapia adiuvante è standard per la malattia allo stadio III, riducendo il rischio di recidiva
  • Utilizzata selettivamente nella malattia allo stadio II per pazienti con caratteristiche ad alto rischio
  • Trattamento primario per la malattia allo stadio IV per ridurre i tumori e prolungare la sopravvivenza
  • La durata del trattamento è tipicamente da tre a sei mesi dopo l’intervento chirurgico, o continuativa per la malattia avanzata
• Terapia mirata
  • Il bevacizumab blocca la via VEGF/VEGFR, inibendo la crescita dei vasi sanguigni del tumore per la malattia avanzata
  • Il cetuximab e il panitumumab prendono di mira la via EGFR nei pazienti con profili genetici specifici
  • Il ramucirumab prende di mira la via VEGF/VEGFR2 per i casi avanzati
  • Inibitori della chinasi BRAF per tumori con mutazioni BRAF
  • Inibitori TRK per tumori con fusioni del gene NTRK
  • Inibitori KRAS testati in studi clinici per mutazioni KRAS specifiche
• Immunoterapia
  • Il pembrolizumab, il nivolumab e il dostarlimab bloccano la via PD-1/PD-L1 per tumori MSI-H o dMMR
  • L’ipilimumab blocca la via CTLA-4, spesso combinato con nivolumab
  • Particolarmente efficace per tumori con alta instabilità dei microsatelliti o deficit di riparazione del mismatch
  • Può essere usata come trattamento di prima linea nei pazienti idonei
  • Combinazioni di diversi farmaci immunoterapici testati in studi clinici
• Radioterapia
  • Ruolo limitato nel trattamento dell’adenocarcinoma del colon
  • Utilizzata principalmente per cure palliative per trattare metastasi nelle ossa o nel cervello