Mucopolisaccaridosi II

La mucopolisaccaridosi tipo II, conosciuta anche come sindrome di Hunter, è una rara malattia ereditaria che colpisce progressivamente molte parti del corpo, manifestandosi quasi esclusivamente nei maschi ed è causata dall’incapacità dell’organismo di scomporre correttamente alcune molecole complesse di zucchero.

Indice dei contenuti

• Comprendere la Mucopolisaccaridosi Tipo II
• Quanto è Comune Questa Condizione?
• Cosa Causa la Mucopolisaccaridosi Tipo II
• Trasmissione della Condizione dai Genitori ai Figli
• Fattori di Rischio
• Riconoscere i Sintomi
• Due Forme della Malattia
• Come la Malattia Colpisce il Corpo
• La Mucopolisaccaridosi Tipo II Può Essere Prevenuta?
• Obiettivi del Trattamento nella Sindrome di Hunter
• Approcci Terapeutici Standard
• Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche
• Gestione delle Complicazioni Specifiche
• Terapie Emergenti negli Studi Clinici
• Approcci Diagnostici e Monitoraggio
• Accesso al Trattamento e Risorse di Supporto
• Prognosi e Aspettativa di Vita
• Progressione Naturale della Malattia
• Possibili Complicazioni
• Impatto sulla Vita Quotidiana
• Supporto per la Famiglia e Studi Clinici
• Chi Dovrebbe Sottoporsi alla Diagnosi
• Metodi Diagnostici
• Diagnostica per la Qualificazione agli Studi Clinici
• Studi Clinici in Corso

Comprendere la Mucopolisaccaridosi Tipo II

La mucopolisaccaridosi tipo II è una condizione che tocca quasi ogni aspetto dello sviluppo e della salute di un bambino. Quando un neonato nasce con questo disturbo, tipicamente appare completamente sano e non mostra alcun segno della condizione. Tuttavia, tra i due e i quattro anni di età, cominciano a emergere dei cambiamenti. I genitori potrebbero notare per la prima volta che i tratti del viso del loro bambino stanno diventando più pieni, con guance arrotondate, labbra più grandi, un naso più largo e una lingua ingrossata. Questi cambiamenti avvengono gradualmente mentre molecole complesse di zucchero chiamate glicosaminoglicani — lunghe catene di zuccheri che il corpo normalmente scompone e ricicla — iniziano ad accumularsi all’interno delle cellule in tutto il corpo.^[1]

Questo accumulo si verifica perché i bambini con mucopolisaccaridosi tipo II mancano di un enzima cruciale chiamato iduronato-2-solfatasi, o I2S in breve. Senza una quantità sufficiente di questo enzima, il corpo non può scomporre adeguatamente due tipi specifici di glicosaminoglicani: il dermatan solfato e l’eparan solfato. Queste molecole venivano originariamente chiamate mucopolisaccaridi, da cui deriva il nome complicato della condizione. Quando queste molecole di zucchero si accumulano all’interno di compartimenti specializzati nelle cellule chiamati lisosomi, interferiscono con la normale funzione cellulare e causano danni agli organi e ai tessuti in tutto il corpo.^[1]

Quanto è Comune Questa Condizione?

La mucopolisaccaridosi tipo II è considerata una malattia rara. Le stime suggeriscono che si manifesti in circa uno ogni 100.000-170.000 neonati maschi in tutto il mondo. Tuttavia, la frequenza varia significativamente in base alla regione geografica e all’origine etnica. Gli studi hanno riscontrato che la condizione è più comune nei paesi dell’Asia orientale come Giappone, Corea del Sud e Brasile, dove rappresenta il tipo di mucopolisaccaridosi diagnosticato più frequentemente. In Giappone, per esempio, l’incidenza raggiunge circa uno su 84.000 nati vivi, mentre in Corea del Sud colpisce circa uno su 74.000 nati.^[2]

La condizione colpisce quasi esclusivamente i maschi perché è causata da alterazioni in un gene situato sul cromosoma X. I maschi hanno solo un cromosoma X, che ereditano dalle loro madri, mentre le femmine hanno due cromosomi X. Se un maschio eredita un cromosoma X che porta il gene alterato, svilupperà la condizione. Le femmine, d’altra parte, hanno un cromosoma X di riserva che di solito può fornire l’enzima mancante, proteggendole dallo sviluppo dei sintomi. Tuttavia, sono stati riportati casi rari in femmine, tipicamente quando uno dei loro cromosomi X viene preferenzialmente disattivato nella maggior parte delle cellule.^[1]

Cosa Causa la Mucopolisaccaridosi Tipo II

La causa principale della mucopolisaccaridosi tipo II risiede nelle alterazioni di un gene specifico chiamato IDS, localizzato sul braccio lungo del cromosoma X nella posizione Xq28. Questo gene contiene le istruzioni di cui le cellule hanno bisogno per produrre l’enzima iduronato-2-solfatasi. Il gene IDS si estende per circa 44.000 paia di basi di DNA e contiene nove segmenti distinti chiamati esoni. Quando funziona correttamente, questo gene guida la produzione di una proteina costituita da 550 aminoacidi che svolge il compito critico di scomporre il dermatan solfato e l’eparan solfato.^[9]

Gli scienziati hanno identificato oltre 600 diverse variazioni genetiche che possono causare la mucopolisaccaridosi tipo II. Queste includono mutazioni puntiformi, dove una singola lettera nel codice genetico viene modificata; mutazioni frameshift, dove inserzioni o delezioni alterano il quadro di lettura del gene; mutazioni dei siti di splicing, che influenzano il modo in cui i segmenti del gene vengono uniti insieme; e delezioni, dove porzioni del gene sono completamente assenti. Alcune mutazioni eliminano completamente la produzione dell’enzima, mentre altre la riducono in vari gradi. Il tipo specifico di alterazione genetica spesso influenza quanto grave diventa la condizione, con delezioni complete del gene e mutazioni nonsenso che tipicamente causano forme più gravi della malattia.^[2]

Trasmissione della Condizione dai Genitori ai Figli

La mucopolisaccaridosi tipo II segue un modello di ereditarietà X-linked recessivo. Questo significa che l’alterazione genetica responsabile della condizione si trova sul cromosoma X. Le donne che portano una copia alterata del gene IDS tipicamente non manifestano sintomi perché il loro secondo cromosoma X fornisce abbastanza enzima funzionale. Tuttavia, queste donne portatrici hanno una probabilità del 50 percento ad ogni gravidanza di trasmettere il gene alterato ai loro figli. Se hanno un figlio maschio che eredita il gene alterato, svilupperà la condizione. Se hanno una figlia che eredita il gene alterato, diventerà una portatrice come sua madre.^[15]

Le famiglie che hanno un bambino con mucopolisaccaridosi tipo II o che hanno una storia familiare della condizione possono beneficiare di una consulenza genetica. Il test per identificare le portatrici è disponibile per le parenti femmine di maschi affetti per determinare se portano il gene alterato. Inoltre, i test prenatali durante la gravidanza possono identificare se il bambino in sviluppo ha ereditato l’alterazione genetica. Queste informazioni aiutano le famiglie a prendere decisioni consapevoli e prepararsi per le esigenze mediche del loro bambino.^[5]

Fattori di Rischio

Il fattore di rischio principale per la mucopolisaccaridosi tipo II è avere un familiare biologico con la malattia. Se una donna è nota per essere portatrice del gene IDS alterato, qualsiasi figlio maschio che avrà affronterà una probabilità del 50 percento di ereditare la condizione. Anche i fratelli di maschi affetti possono essere a rischio se la loro madre è portatrice. Il sesso maschile stesso è un fattore di rischio significativo perché i maschi hanno solo un cromosoma X, il che significa che una singola copia alterata del gene IDS è sufficiente a causare la malattia.^[1]

Alcune popolazioni etniche sembrano avere tassi leggermente più elevati di mucopolisaccaridosi tipo II. La condizione è particolarmente comune nelle popolazioni dell’Asia orientale, dove rappresenta la forma di mucopolisaccaridosi diagnosticata più frequentemente. Tuttavia, la malattia è stata segnalata in individui di tutte le origini etniche in tutto il mondo. Alcune alterazioni genetiche specifiche nel gene IDS sembrano essere più comuni in certe popolazioni; per esempio, gli studi su pazienti cinesi hanno identificato diversi siti di mutazione che si verificano ripetutamente in quella popolazione.^[9]

Riconoscere i Sintomi

I bambini con mucopolisaccaridosi tipo II nascono apparentemente sani e tipicamente si sviluppano normalmente durante i primi due anni di vita. I primi segni di solito emergono tra i due e i quattro anni, quando i genitori potrebbero notare cambiamenti nell’aspetto del loro bambino. I tratti del viso diventano gradualmente più marcati, con labbra più piene, guance più grandi e arrotondate, un naso largo con narici allargate e una lingua ingrossata che può sporgere dalla bocca. La testa spesso cresce più del normale, una condizione chiamata macrocefalia, e il collo appare corto in proporzione al corpo.^[1]

Man mano che i glicosaminoglicani si accumulano nelle vie aeree, le difficoltà respiratorie diventano sempre più comuni. Le corde vocali si ingrossano, conferendo alla voce del bambino una qualità profonda e rauca. Le vie aeree si restringono, rendendo la respirazione difficile e causando frequenti infezioni delle vie respiratorie superiori. Molti bambini sviluppano apnee notturne, dove sperimentano brevi pause nella respirazione durante il sonno. Questi problemi respiratori spesso richiedono interventi medici per mantenere le vie aeree aperte e funzionanti correttamente.^[1]

Lo scheletro subisce numerosi cambiamenti man mano che la malattia progredisce. I bambini con mucopolisaccaridosi tipo II tipicamente crescono a un ritmo normale fino a circa cinque anni, dopo di che la loro crescita rallenta considerevolmente, portando a bassa statura. Si sviluppano molteplici anomalie scheletriche, collettivamente denominate disostosi multipla, che include l’ispessimento di alcune ossa, in particolare le costole. Le articolazioni diventano rigide e limitate nel loro raggio di movimento, una condizione chiamata contratture, che influenza significativamente la mobilità del bambino e la capacità di svolgere compiti quotidiani.^[1]

Anche gli organi interni sono colpiti dall’accumulo di glicosaminoglicani. Il fegato e la milza si ingrossano sostanzialmente, una condizione nota come epatomegalia e splenomegalia, causando una sporgenza dell’addome. Molti bambini sviluppano ernie, in particolare intorno all’ombelico (ernia ombelicale) o nella parte inferiore dell’addome (ernia inguinale). La pelle spesso diventa spessa e meno elastica, e alcuni bambini sviluppano caratteristiche escrescenze cutanee bianche simili a ciottoli.^[1]

Problemi di udito e vista sono comuni. La maggior parte dei bambini sviluppa una perdita progressiva dell’udito causata da una combinazione di frequenti infezioni all’orecchio, accumulo di liquido nell’orecchio medio e danni alle strutture dell’orecchio interno. Alcuni individui sperimentano problemi con la retina nella parte posteriore dell’occhio, portando a una visione ridotta. La sindrome del tunnel carpale, caratterizzata da intorpidimento, formicolio e debolezza nelle mani e nelle dita, si sviluppa frequentemente quando il materiale accumulato comprime il nervo che attraversa il polso.^[1]

Il cuore subisce danni significativi in molti individui con mucopolisaccaridosi tipo II. Le valvole cardiache spesso malfunzionano, incapaci di aprirsi e chiudersi correttamente. Questa malattia valvolare causa l’ingrossamento delle camere cardiache, una condizione chiamata ipertrofia ventricolare, mentre il cuore lavora più duramente per pompare il sangue. Nel tempo, questo può portare a ritmi cardiaci anomali chiamati aritmie e infine a insufficienza cardiaca. Le malattie cardiache e l’ostruzione delle vie aeree rappresentano le principali cause di morte sia nelle forme gravi che in quelle più lievi della condizione.^[1]

Due Forme della Malattia

La mucopolisaccaridosi tipo II è tradizionalmente divisa in due forme principali che differiscono per gravità e per quali organi sono maggiormente colpiti. La forma neuropatica, chiamata anche forma grave, si verifica in circa il 60 percento degli individui con la condizione. In questa forma, il sistema nervoso centrale viene significativamente coinvolto, con glicosaminoglicani che si accumulano nel cervello e causano danni progressivi. I bambini con la forma grave tipicamente si sviluppano normalmente fino a circa tre o quattro anni, quando iniziano a mostrare cambiamenti comportamentali, difficoltà di attenzione e ritardi nel linguaggio.^[2]

Man mano che la forma grave progredisce, i bambini sperimentano un declino cognitivo e scarse prestazioni a scuola. Tra i sei e gli otto anni, iniziano a perdere le competenze funzionali di base che avevano precedentemente acquisito, un processo chiamato regressione dello sviluppo. La funzione intellettuale continua a deteriorarsi e molti bambini sviluppano convulsioni. La forma grave progredisce rapidamente e gli individui tipicamente hanno un’aspettativa di vita di 10-20 anni. La combinazione di declino neurologico, malattie cardiache e complicazioni delle vie aeree alla fine si rivela fatale.^[1]

La forma non neuropatica, chiamata anche forma attenuata o più lieve, colpisce il restante 40 percento degli individui. In questa forma, il sistema nervoso centrale rimane minimamente colpito o completamente risparmiato. I bambini mantengono un’intelligenza normale e uno sviluppo cognitivo per tutta la vita. Tuttavia, questo non significa che la malattia sia priva di effetti gravi. L’accumulo di glicosaminoglicani in altri sistemi organici può essere ancora grave, causando problemi significativi al cuore, ossa, articolazioni, vie aeree e altri organi.^[1]

Gli individui con la forma non neuropatica tipicamente vivono più a lungo di quelli con la forma grave, spesso sopravvivendo fino ai vent’anni, trent’anni o persino sessant’anni. Alcuni possono sviluppare lievi sintomi neurologici in stadi avanzati della malattia, inclusa la degenerazione retinica. Nonostante la conservazione della funzione intellettuale, questi individui affrontano ancora considerevoli sfide di salute e un’aspettativa di vita ridotta rispetto alla popolazione generale, principalmente a causa di malattie cardiache e complicazioni respiratorie.^[2]

Come la Malattia Colpisce il Corpo

Il problema di fondo nella mucopolisaccaridosi tipo II coinvolge l’incapacità delle cellule di svolgere le normali funzioni di manutenzione. Ogni cellula del corpo contiene lisosomi, che agiscono come centri di riciclaggio che scompongono e riutilizzano varie molecole. L’enzima iduronato-2-solfatasi normalmente lavora all’interno di questi lisosomi per scomporre il dermatan solfato e l’eparan solfato, due tipi di glicosaminoglicani che vengono naturalmente prodotti mentre il corpo costruisce e mantiene i tessuti connettivi in tutto il corpo.^[1]

Quando l’enzima iduronato-2-solfatasi è assente o presente a livelli insufficienti, questi glicosaminoglicani non possono essere scomposti. Invece, si accumulano all’interno dei lisosomi, che diventano gonfi e distensi con materiale immagazzinato. Questo accumulo interrompe numerosi processi cellulari, inclusa l’adesione cellulare (come le cellule si attaccano insieme), l’endocitosi (come le cellule assorbono materiali dall’ambiente circostante) e il trasporto di materiali all’interno e tra le cellule. Man mano che sempre più materiale si accumula, le cellule malfunzionano e infine muoiono, causando danni progressivi ai tessuti e agli organi.^[1]

Gli effetti dell’accumulo di glicosaminoglicani variano a seconda del sistema organico coinvolto. Nelle ossa e nella cartilagine, l’accumulo interferisce con il normale sviluppo scheletrico e la crescita, portando alle caratteristiche anomalie scheletriche e bassa statura. Nelle vie aeree, il materiale accumulato ispessisce i tessuti e restringe i passaggi, causando difficoltà respiratorie. Nel cuore, i glicosaminoglicani si raccolgono nelle valvole cardiache e nel tessuto muscolare cardiaco, interrompendo la normale funzione cardiaca. Nel cervello, quando è presente la forma grave della malattia, l’accumulo danneggia i neuroni e altre cellule cerebrali, portando a un declino neurologico progressivo.^[1]

L’accumulo di glicosaminoglicani innesca anche risposte infiammatorie in vari tessuti. Questa infiammazione contribuisce al danno tissutale e alla cicatrizzazione, aggravando gli effetti diretti dell’accumulo di materiale. La combinazione di disfunzione cellulare, effetti meccanici dal materiale accumulato e infiammazione continua crea un ciclo progressivo di danno che colpisce simultaneamente più sistemi organici, spiegando perché la mucopolisaccaridosi tipo II causa problemi di salute così ampi e complessi.^[1]

La Mucopolisaccaridosi Tipo II Può Essere Prevenuta?

Attualmente, non esiste un modo per prevenire lo sviluppo della mucopolisaccaridosi tipo II in un bambino che ha ereditato il gene IDS alterato. Tuttavia, le famiglie possono prendere misure per identificare il loro rischio prima o durante la gravidanza. Le donne che hanno una storia familiare della condizione possono sottoporsi a test per identificare le portatrici per determinare se hanno una copia alterata del gene IDS. Questo esame del sangue cerca le alterazioni genetiche specifiche note per causare la condizione o misura l’attività dell’enzima iduronato-2-solfatasi.^[5]

Per le donne che sanno di essere portatrici, è disponibile il test prenatale durante la gravidanza per determinare se il bambino in sviluppo ha ereditato il gene alterato. Questo test può essere eseguito utilizzando due diverse procedure. Il prelievo dei villi coriali comporta il prelievo di un piccolo campione di tessuto placentare, tipicamente tra le 10 e le 13 settimane di gravidanza. L’amniocentesi comporta la raccolta di un campione del liquido che circonda il bambino, di solito eseguita tra le 15 e le 20 settimane di gravidanza. Entrambe le procedure possono identificare se il bambino ha l’alterazione genetica e, se il bambino è maschio, se svilupperà la mucopolisaccaridosi tipo II.^[5]

La consulenza genetica fornisce un supporto inestimabile per le famiglie che stanno considerando di avere figli quando c’è una storia familiare di mucopolisaccaridosi tipo II. I consulenti genetici aiutano le famiglie a comprendere i loro rischi, spiegano le opzioni di test e discutono le implicazioni dei risultati dei test. Queste informazioni consentono alle famiglie di prendere decisioni informate in linea con i loro valori e le loro circostanze. Alcune famiglie possono scegliere di perseguire tecnologie riproduttive come la fecondazione in vitro con test genetici degli embrioni, consentendo loro di selezionare embrioni senza il gene alterato per l’impianto.^[5]

I programmi di screening neonatale in alcune regioni ora includono test per la mucopolisaccaridosi tipo II. Questi programmi misurano l’attività dell’enzima iduronato-2-solfatasi nei campioni di sangue raccolti dai neonati poco dopo la nascita. Il rilevamento precoce attraverso lo screening neonatale consente di iniziare il trattamento prima che si verifichino danni significativi agli organi, migliorando potenzialmente i risultati a lungo termine. Tuttavia, lo screening neonatale per questa condizione non è ancora universalmente disponibile e rimane limitato a determinati stati o paesi.^[3]

Obiettivi del Trattamento nella Sindrome di Hunter

Il trattamento della mucopolisaccaridosi di tipo II si concentra principalmente sulla gestione dei sintomi, sul rallentamento della progressione della malattia e sul miglioramento della qualità di vita complessiva dei pazienti. L’approccio terapeutico dipende fortemente dalla gravità della condizione, che varia significativamente da persona a persona. Alcuni bambini sperimentano una forma grave con progressione rapida e coinvolgimento neurologico, mentre altri presentano una manifestazione più lieve con avanzamento più lento dei sintomi e nessun impatto sulle capacità intellettive.^[1]

I professionisti medici hanno sviluppato protocolli terapeutici standard approvati dalle linee guida cliniche e, allo stesso tempo, i ricercatori continuano a studiare nuovi approcci terapeutici attraverso studi clinici. Il fenotipo (che si riferisce alle caratteristiche osservabili e alla gravità della condizione) gioca un ruolo cruciale nel determinare la strategia di trattamento. Il fenotipo grave si verifica in circa il 60% delle persone affette e comporta danni al sistema nervoso centrale, mentre il fenotipo attenuato risparmia la funzione intellettiva ma causa comunque significative complicazioni fisiche.^[2]

Poiché la sindrome di Hunter colpisce così tante parti diverse del corpo—dal cuore e fegato alle ossa, articolazioni e vie respiratorie—il trattamento richiede il coordinamento tra diversi specialisti medici. Ogni paziente necessita di un piano terapeutico individualizzato che affronti i suoi sintomi specifici e le complicazioni man mano che emergono nel tempo.^[14]

Approcci Terapeutici Standard

Il trattamento standard principale per la sindrome di Hunter è la terapia enzimatica sostitutiva, o ERT. Questo approccio affronta la causa alla radice della malattia fornendo l’enzima mancante che i pazienti non possono produrre autonomamente. La condizione si verifica a causa di mutazioni nel gene IDS, che normalmente fornisce le istruzioni per produrre un enzima chiamato iduronato 2-solfatasi. Senza questo enzima, molecole complesse di zucchero chiamate glicosaminoglicani (GAG) si accumulano all’interno delle cellule, causando danni progressivi in tutto il corpo.^[3]

Il farmaco utilizzato per la terapia enzimatica sostitutiva si chiama idursulfasi, commercializzato con il nome Elaprase. L’Agenzia statunitense per gli alimenti e i medicinali (FDA) ha approvato questo trattamento nel 2006, rendendolo la prima terapia approvata specificamente per la MPS II. L’idursulfasi è una forma ricombinante dell’enzima umano, il che significa che viene prodotto in laboratorio ma corrisponde alla struttura dell’enzima naturale.^[11]

Il trattamento con idursulfasi richiede infusioni endovenose settimanali, in cui il farmaco viene somministrato lentamente direttamente nel flusso sanguigno attraverso una vena. Ogni sessione di infusione richiede tipicamente diverse ore e deve essere effettuata in una struttura medica da professionisti sanitari qualificati. Il trattamento è per tutta la vita, poiché interrompere la terapia permetterebbe ai GAG di accumularsi nuovamente.^[9]

Studi clinici hanno dimostrato che la terapia enzimatica sostitutiva può migliorare diverse misure importanti della malattia. Nei pazienti di età pari o superiore ai 5 anni, Elaprase ha dimostrato di migliorare la capacità di camminare, permettendo ai bambini di coprire distanze maggiori senza affaticamento. Il trattamento è stato anche efficace nel ridurre le dimensioni della milza, che si ingrossa in molti pazienti con sindrome di Hunter. Questi miglioramenti fisici possono aumentare significativamente la capacità di un paziente di partecipare alle attività quotidiane.^[11]

Tuttavia, la terapia enzimatica sostitutiva presenta importanti limitazioni. Il farmaco non può attraversare la barriera ematoencefalica, che è una membrana protettiva che separa il cervello dal flusso sanguigno. Questo significa che l’ERT non può prevenire o trattare le complicazioni neurologiche che si verificano nella forma grave della sindrome di Hunter. Per i pazienti con il fenotipo neuropatico, la terapia enzimatica sostitutiva aiuta con i sintomi fisici ma non ferma il declino cognitivo o altri problemi legati al cervello.^[15]

Alcuni pazienti sperimentano effetti collaterali dalle infusioni. Le reazioni più comuni si verificano durante o poco dopo l’infusione e possono includere mal di testa, febbre, eruzioni cutanee, aumento della pressione sanguigna o difficoltà respiratorie. Gli operatori sanitari spesso somministrano antistaminici o farmaci antinfiammatori prima dell’infusione per ridurre il rischio di queste reazioni. La maggior parte delle reazioni all’infusione sono da lievi a moderate e possono essere gestite rallentando la velocità dell’infusione o interrompendola temporaneamente.^[11]

Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche

Un’altra opzione terapeutica standard che è stata esplorata per la sindrome di Hunter è il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT), precedentemente noto come trapianto di midollo osseo. Questa procedura comporta la sostituzione delle cellule che formano il sangue del paziente con cellule sane provenienti da un donatore. Le cellule trapiantate possono produrre l’enzima mancante, fornendo potenzialmente una fonte a lungo termine di attività enzimatica in tutto il corpo.^[11]

Il vantaggio teorico del trapianto di cellule staminali è che le cellule del donatore possono attraversare il cervello e potenzialmente fornire l’enzima al sistema nervoso centrale, qualcosa che la terapia enzimatica sostitutiva non può ottenere. Questo rende l’HSCT particolarmente interessante per i pazienti con la forma grave e neuropatica della sindrome di Hunter. Tuttavia, i risultati degli studi sul trapianto sono stati deludenti in molti casi.^[2]

Uno studio di follow-up a lungo termine pubblicato sul Journal of Inherited Metabolic Diseases ha monitorato 16 bambini con MPS II sottoposti a trapianto di midollo osseo. Nonostante abbiano ricevuto trapianti, 15 di questi bambini hanno continuato a mostrare un significativo deterioramento nelle loro capacità intellettive, con quozienti di intelligenza che sono scesi sotto 50. Alcuni pazienti hanno sperimentato miglioramenti nei sintomi fisici, come lineamenti del viso meno grossolani e migliore mobilità articolare, ma i problemi uditivi non sono migliorati dopo il trapianto.^[11]

La procedura stessa comporta rischi sostanziali. I pazienti devono sottoporsi a chemioterapia intensiva prima del trapianto per distruggere il loro midollo osseo esistente e fare spazio alle cellule del donatore. Questa chemioterapia può causare gravi effetti collaterali e sopprime il sistema immunitario, lasciando i pazienti vulnerabili a infezioni potenzialmente letali. C’è anche il rischio di malattia del trapianto contro l’ospite, in cui le cellule del donatore attaccano i tessuti del paziente stesso. A causa di questi rischi e delle limitate evidenze di beneficio specificamente per la MPS II, il trapianto di cellule staminali non è raccomandato di routine e non sono stati condotti studi clinici controllati per stabilirne l’efficacia.^[15]

Gestione delle Complicazioni Specifiche

Poiché la sindrome di Hunter colpisce così tanti sistemi organici, una parte importante del trattamento riguarda la gestione delle singole complicazioni man mano che si presentano. Molti bambini necessitano di interventi chirurgici per affrontare problemi specifici. Gli interventi chirurgici comuni includono procedure per ernie all’inguine o intorno all’ombelico, che si verificano frequentemente nei bambini affetti. La chirurgia può essere necessaria anche per alleviare la pressione sui nervi, in particolare per la sindrome del tunnel carpale, che causa intorpidimento e debolezza nelle mani.^[1]

I pazienti che sviluppano idrocefalo (un accumulo di liquido nel cervello) potrebbero aver bisogno del posizionamento chirurgico di uno shunt per drenare il liquido in eccesso e alleviare la pressione. Coloro con grave restringimento delle vie aeree potrebbero richiedere una tracheostomia, un’apertura chirurgica nel collo che permette la respirazione quando le vie aeree superiori diventano troppo strette. I problemi articolari e le anomalie scheletriche talvolta richiedono interventi chirurgici ortopedici per migliorare la mobilità.^[11]

L’anestesia pone sfide speciali per i bambini con sindrome di Hunter a causa dei tessuti ispessiti nelle vie aeree, lingua ingrossata e anomalie nelle ossa del collo. Qualsiasi procedura chirurgica deve essere eseguita in una struttura medica con personale esperto che comprenda queste complicazioni e sappia come gestire vie aeree difficili. Le complicazioni postoperatorie possono includere problemi respiratori e malattia reattiva delle vie aeree.^[11]

I problemi alle valvole cardiache sono comuni e progressivi nella sindrome di Hunter. Molti pazienti sviluppano valvole cardiache ispessite che non funzionano correttamente, portando all’ingrossamento delle camere cardiache e infine a insufficienza cardiaca o ritmi cardiaci irregolari. I farmaci possono aiutare a gestire queste complicazioni cardiache, e alcuni pazienti potrebbero eventualmente richiedere un intervento chirurgico alle valvole cardiache.^[1]

Il supporto respiratorio è spesso necessario man mano che la malattia progredisce. Tonsille e adenoidi ingrossate causano frequentemente ostruzione delle vie aeree superiori, e la rimozione chirurgica può fornire sollievo. L’apnea notturna, in cui la respirazione si ferma ripetutamente durante il sonno, è molto comune e può essere gestita con la terapia a pressione positiva continua delle vie aeree (CPAP). Questo comporta indossare una maschera durante il sonno che fornisce aria pressurizzata per mantenere aperte le vie aeree. Nei casi gravi, i pazienti potrebbero aver bisogno di supporto respiratorio più avanzato o tracheostomia.^[15]

La perdita dell’udito si verifica nella maggior parte dei pazienti a causa di infezioni ricorrenti dell’orecchio, accumulo di liquido nell’orecchio medio e anomalie nelle strutture dell’orecchio. Il trattamento include la gestione aggressiva delle infezioni dell’orecchio con antibiotici, il posizionamento chirurgico di tubi di equilibrio della pressione nei timpani e apparecchi acustici quando appropriato. Nonostante il trattamento, l’udito tipicamente continua a peggiorare nel tempo.^[15]

La fisioterapia e la terapia occupazionale svolgono ruoli di supporto importanti. La rigidità articolare e le contratture possono limitare significativamente la mobilità, ma la fisioterapia regolare aiuta a mantenere la flessibilità e la funzionalità il più a lungo possibile. Le attrezzature adattive e le tecniche insegnate dai terapisti occupazionali aiutano i pazienti a mantenere l’indipendenza nelle attività quotidiane nonostante le limitazioni fisiche progressive.^[15]

Terapie Emergenti negli Studi Clinici

I ricercatori stanno lavorando attivamente per sviluppare trattamenti nuovi e migliorati per la sindrome di Hunter attraverso studi clinici. Diversi approcci promettenti sono in fase di studio, ciascuno tentando di superare le limitazioni delle terapie attuali o fornire alternative per i pazienti che non possono accedere ai trattamenti standard.

Un’area significativa di ricerca si concentra sullo sviluppo di terapie enzimatiche sostitutive che possano attraversare la barriera ematoencefalica e trattare i sintomi neurologici. Un’azienda chiamata Denali Therapeutics ha sviluppato un trattamento sperimentale designato DNL310. Questa terapia utilizza un approccio innovativo che modifica l’enzima iduronato-2-solfatasi per essere trasportato attraverso la barriera ematoencefalica utilizzando i sistemi di trasporto naturali. L’obiettivo è fornire l’enzima non solo ai tessuti del corpo ma anche ai neuroni e ad altre cellule importanti nel cervello, affrontando potenzialmente sia gli aspetti fisici che cognitivi della sindrome di Hunter.^[12]

ArmaGen sta sviluppando una tecnologia simile chiamata AGT-182, che è una proteina di fusione che combina l’enzima mancante con molecole che possono trasportarlo attraverso la barriera ematoencefalica. Questa terapia enzimatica sostitutiva sperimentale ha mostrato attività enzimatica paragonabile all’enzima ricombinante standard negli studi sugli animali. Il trattamento ha ricevuto la designazione Fast Track dalla FDA per le complicazioni neurologiche nei pazienti con sindrome di Hunter, il che potrebbe accelerare il suo processo di sviluppo e revisione.^[12]

La terapia genica rappresenta un altro approccio all’avanguardia studiato per la sindrome di Hunter. A differenza della terapia enzimatica sostitutiva, che richiede infusioni settimanali per tutta la vita, la terapia genica mira a fornire un trattamento unico che potrebbe consentire alle cellule del paziente di produrre l’enzima mancante. Esteve e l’Universitat Autònoma de Barcelona hanno creato una piattaforma di terapia genica che include EGT-301, specificamente progettata per la sindrome di Hunter. Questa terapia comporterebbe l’inserimento di una copia funzionale del gene IDS nelle cellule del paziente.^[12]

Un nuovo approccio di terapia cellulare è in fase di sviluppo da parte di Immusoft. La loro terapia di Programmazione del Sistema Immunitario (ISP) modifica le cellule immunitarie del paziente stesso per produrre l’enzima mancante. Questo approccio mira a bilanciare i benefici del trapianto di cellule staminali con un profilo di sicurezza migliore. A differenza del trapianto tradizionale, la terapia ISP utilizza le cellule del paziente stesso piuttosto che cellule del donatore, eliminando il rischio di malattia del trapianto contro l’ospite. La procedura inoltre non richiede la chemioterapia intensiva che rende il trapianto di cellule staminali così rischioso.^[12]

Un altro approccio innovativo si rivolge alle mutazioni genetiche a livello molecolare. Eloxx Pharmaceuticals sta studiando ELX-02, un farmaco che induce la lettura attraverso. Questa terapia è progettata specificamente per i pazienti la cui sindrome di Hunter è causata da mutazioni nonsenso—errori genetici che fermano prematuramente la produzione di proteine. Il farmaco funziona permettendo alle cellule di leggere attraverso questi segnali di stop e produrre una proteina enzimatica completa e funzionale. Questa strategia rappresenta la medicina di precisione, poiché funzionerebbe solo per pazienti con tipi specifici di mutazioni genetiche.^[12]

Approcci Diagnostici e Monitoraggio

Una diagnosi accurata e precoce è essenziale per iniziare il trattamento prima che si verifichino danni irreversibili agli organi. Il processo diagnostico per la sindrome di Hunter comporta più passaggi, combinando osservazione clinica, test biochimici e analisi genetica. In molti paesi, i programmi di screening neonatale ora includono test per la MPS II, permettendo la rilevazione prima che appaiano i sintomi.^[3]

Il test di screening misura l’attività dell’enzima iduronato-2-solfatasi in campioni di sangue raccolti dal tallone di un neonato. I neonati con bassa attività enzimatica potrebbero avere la sindrome di Hunter e richiedono ulteriori test di follow-up. Alcuni neonati con basso enzima allo screening hanno quella che viene chiamata pseudodeficienza, dove i livelli enzimatici appaiono bassi nel test ma sono in realtà normali nel corpo. Questi bambini non hanno e non svilupperanno mai la sindrome di Hunter.^[3]

La diagnosi definitiva richiede la dimostrazione di attività enzimatica assente o gravemente ridotta in un test più completo, insieme all’evidenza di accumulo di GAG. I test delle urine possono rilevare livelli anormalmente elevati di eparansolfato e dermatansolfato, i tipi specifici di GAG che si accumulano nella sindrome di Hunter. Gli esami del sangue misurano l’attività enzimatica nei globuli bianchi o nel plasma, con risultati confrontati ai livelli di attività normale.^[4]

Il test genetico fornisce conferma identificando la mutazione specifica nel gene IDS. Sono state riportate più di 600 diverse mutazioni che causano la sindrome di Hunter, incluse mutazioni puntiformi, delezioni, inserzioni e altri cambiamenti genetici. Comprendere la mutazione specifica può talvolta aiutare a prevedere la gravità della malattia e guidare le decisioni terapeutiche. Il test genetico consente anche l’identificazione di portatrici femminili nelle famiglie affette dalla sindrome di Hunter.^[2]

Una volta diagnosticati, i pazienti richiedono un monitoraggio regolare da parte di un team di specialisti. I cardiologi monitorano la funzione cardiaca attraverso ecocardiogrammi ed elettrocardiogrammi. Gli pneumologi monitorano la respirazione e la funzione polmonare. Gli specialisti ortopedici valutano i problemi scheletrici e la mobilità articolare. I neurologi valutano lo sviluppo cognitivo e la funzione neurologica nei pazienti con il fenotipo grave. Gli oftalmologi controllano i problemi di vista e gli audiologi testano l’udito. Questo approccio completo e multidisciplinare garantisce che tutti gli aspetti della malattia siano monitorati e che le complicazioni siano affrontate tempestivamente.^[14]

Accesso al Trattamento e Risorse di Supporto

L’accesso al trattamento per la sindrome di Hunter varia significativamente a seconda della posizione geografica e dei fattori economici. La terapia enzimatica sostitutiva è costosa e in molte parti del mondo solo una minoranza di pazienti può ottenerla a causa di vincoli finanziari e disponibilità limitata del farmaco. Lo sviluppo economico e l’infrastruttura sanitaria giocano ruoli importanti nel determinare se le famiglie possono accedere a trattamenti specializzati.^[9]

Nei paesi con copertura sanitaria completa o sistemi assicurativi, la terapia enzimatica sostitutiva può essere coperta, ma le famiglie affrontano ancora sfide legate all’impegno di tempo richiesto per le infusioni settimanali e ai viaggi verso centri specializzati. Nelle regioni con risorse sanitarie limitate, l’accesso anche alle cure di supporto di base può essere difficile.^[14]

Le organizzazioni di difesa dei pazienti forniscono supporto cruciale per le famiglie affette dalla sindrome di Hunter. La National MPS Society offre risorse, materiali educativi, conferenze per famiglie e programmi di supporto per membri con varie esigenze. Queste organizzazioni collegano le famiglie, forniscono informazioni sulle ultime ricerche e trattamenti e sostengono un migliore accesso alle cure. Supportano anche gli sforzi di ricerca volti a sviluppare trattamenti migliori.^[12]

I gruppi di supporto permettono alle famiglie di condividere esperienze, strategie di coping e consigli pratici sulla gestione delle sfide quotidiane. Poiché la sindrome di Hunter è così rara, molte famiglie si sentono isolate e beneficiano enormemente dal connettersi con altri che affrontano situazioni simili. Le comunità online e le conferenze annuali forniscono opportunità per il networking e il supporto emotivo.^[5]

La consulenza genetica è raccomandata per le famiglie con sindrome di Hunter. Poiché la condizione segue un modello di ereditarietà recessivo legato all’X, le parenti femminili dei maschi affetti potrebbero essere portatrici. I consulenti genetici possono spiegare i modelli di ereditarietà, discutere le opzioni di test per i membri della famiglia e fornire informazioni sui test prenatali per le donne che portano la mutazione e stanno considerando di avere figli.^[5]

Prognosi e Aspettativa di Vita

Comprendere le prospettive per una persona con diagnosi di mucopolisaccaridosi di tipo II può essere difficile, poiché la malattia colpisce ogni individuo in modo diverso. La prognosi dipende in gran parte dalla forma della condizione che una persona ha, e queste informazioni possono aiutare le famiglie a prepararsi per ciò che li aspetta, mantenendo allo stesso tempo speranza e concentrandosi sulla qualità della vita.^[1]

Per gli individui con la forma più grave, che include il coinvolgimento neurologico (il che significa che il cervello e il sistema nervoso sono colpiti), le prospettive sono più impegnative. Questi individui tipicamente sperimentano un declino nelle capacità di pensiero e apprendimento a partire dai 6-8 anni di età. In questa forma grave, l’aspettativa di vita è solitamente tra i 10 e i 20 anni. La progressione tende ad essere più rapida, con bambini che perdono abilità precedentemente acquisite, come parlare chiaramente o svolgere compiti quotidiani in modo indipendente.^[1]

La forma più lieve, chiamata tipo non-neuronopathico, offre un quadro diverso. Le persone con questa forma non sperimentano lo stesso declino nella funzione intellettiva. La loro intelligenza rimane inalterata per tutta la vita, il che consente loro di mantenere le capacità cognitive e l’indipendenza in molte aree. Tuttavia, affrontano comunque un’aspettativa di vita ridotta rispetto alla popolazione generale, anche se molti possono vivere fino all’età adulta e talvolta oltre i 20-60 anni di età.^[5]

Le principali cause di morte in entrambe le forme sono legate a malattie cardiache e problemi respiratori dovuti all’ostruzione delle vie aeree. Nel tempo, l’accumulo di molecole di zuccheri complessi in tutto il corpo danneggia gli organi vitali, in particolare il cuore e i polmoni, portando a queste complicazioni potenzialmente mortali.^[1]

Progressione Naturale della Malattia

Quando la mucopolisaccaridosi di tipo II non viene trattata, la malattia segue un decorso progressivo che colpisce molteplici sistemi del corpo nel tempo. I neonati con MPS II appaiono completamente normali alla nascita, senza mostrare segni esteriori della condizione. Questo può rendere difficile la diagnosi precoce, poiché la malattia inizia silenziosamente il suo lavoro all’interno del corpo fin dall’inizio.^[1]

I primi cambiamenti visibili emergono tipicamente tra i 2 e i 4 anni di età. I genitori possono notare che i lineamenti del viso del loro bambino stanno diventando più pieni e pronunciati. Le labbra diventano più spesse, le guance più rotonde, il naso si allarga e la lingua si ingrandisce. Questi cambiamenti avvengono gradualmente, quindi potrebbero non essere immediatamente evidenti alle persone che vedono il bambino ogni giorno.^[1]

Man mano che il bambino cresce, anche le corde vocali si ingrandiscono, portando a una voce più profonda e rauca. Questo avviene insieme al restringimento delle vie aeree, che crea difficoltà respiratorie. I bambini possono sviluppare frequenti infezioni delle vie respiratorie superiori, prendendo raffreddori e altre malattie più spesso dei loro coetanei. Il sonno viene disturbato da brevi pause nella respirazione note come apnea notturna, dove la respirazione si ferma per brevi periodi durante la notte.^[1]

La crescita fisica segue un modello insolito nella MPS II. Fino all’età di circa 5 anni, i bambini crescono a un ritmo costante e normale. Dopo questo punto, la crescita rallenta drammaticamente, portando a bassa statura. Il corpo si sviluppa in modi che rendono il movimento sempre più difficile, con le articolazioni che diventano rigide e deformate nel tempo.^[1]

Possibili Complicazioni

La mucopolisaccaridosi di tipo II porta con sé un’ampia gamma di complicazioni che possono colpire praticamente ogni sistema del corpo. Queste complicazioni spesso peggiorano nel tempo e possono avere un impatto significativo sulla salute e sul funzionamento quotidiano.

Una delle complicazioni più gravi riguarda le difficoltà respiratorie. L’accumulo di molecole di zucchero nei tessuti causa il restringimento delle vie aeree, rendendo più difficile respirare. Questo restringimento aumenta il rischio di infezioni e può rendere anche semplici malattie respiratorie più pericolose. Alcuni individui alla fine richiedono assistenza medica per mantenere aperte le vie aeree, e nei casi gravi, può essere necessaria un’apertura chirurgica nella gola chiamata tracheostomia per aiutare con la respirazione.^[4]

La perdita dell’udito è una complicazione comune che tende a peggiorare con il tempo. Questo accade a causa di deformità nelle strutture dell’orecchio medio e interno, combinate con frequenti infezioni dell’orecchio. La natura progressiva di questa perdita dell’udito può influenzare la comunicazione e le interazioni sociali, aggiungendo un altro livello di sfida alla vita quotidiana.^[2]

Il sistema scheletrico affronta molteplici complicazioni. La sindrome del tunnel carpale, una condizione in cui intorpidimento, formicolio e debolezza colpiscono le mani e le dita, si sviluppa comunemente nei bambini con MPS II. Questo si verifica quando i tessuti nel polso comprimono il nervo che lo attraversa. La colonna vertebrale può sviluppare un restringimento nella zona del collo, una condizione chiamata stenosi spinale, che può comprimere e danneggiare il delicato midollo spinale all’interno.^[1]

Impatto sulla Vita Quotidiana

Vivere con la mucopolisaccaridosi di tipo II influenza quasi ogni aspetto della vita quotidiana, toccando le capacità fisiche, il benessere emotivo, le relazioni sociali e le attività pratiche. Comprendere questi impatti aiuta le famiglie e gli individui a sviluppare strategie per mantenere la migliore qualità di vita possibile.

Le limitazioni fisiche diventano progressivamente più impegnative nel tempo. Attività semplici che la maggior parte delle persone dà per scontate, come camminare, salire le scale o raccogliere oggetti, diventano sempre più difficili man mano che la rigidità articolare e le contratture peggiorano. I bambini possono trovare difficile tenere il passo con i loro coetanei durante il gioco o l’educazione fisica a scuola. Vestirsi, fare il bagno e usare il bagno possono richiedere assistenza man mano che la mobilità diminuisce e la funzione delle mani diventa limitata a causa della sindrome del tunnel carpale.^[1]

Le difficoltà respiratorie possono rendere l’attività fisica estenuante. Le vie aeree ristrette significano che anche uno sforzo moderato può lasciare qualcuno senza fiato. I disturbi del sonno causati dall’apnea notturna portano a stanchezza diurna, rendendo più difficile rimanere vigili e impegnati durante il giorno. Questa stanchezza può influenzare il rendimento scolastico, la capacità lavorativa e la capacità di godersi attività ricreative.^[1]

Supporto per la Famiglia e Studi Clinici

Quando a un membro della famiglia viene diagnosticata la mucopolisaccaridosi di tipo II, l’intera famiglia intraprende insieme un viaggio impegnativo. Comprendere come supportare la persona cara, specialmente riguardo agli studi clinici e ai trattamenti sperimentali, diventa una parte importante della gestione di questa rara malattia.

Gli studi clinici rappresentano una speranza per trattamenti migliori e potenzialmente risultati migliorati per le persone con MPS II. Questi studi di ricerca testano nuove terapie, farmaci o approcci terapeutici per determinare se sono sicuri ed efficaci. Per una malattia rara come la MPS II, gli studi clinici sono particolarmente preziosi perché fanno avanzare la comprensione scientifica e possono offrire accesso a trattamenti non ancora disponibili al pubblico generale.^[12]

Le famiglie dovrebbero comprendere che partecipare a studi clinici è completamente volontario e comporta sia potenziali benefici che rischi. I possibili benefici includono l’accesso a nuovi trattamenti prima che diventino ampiamente disponibili, un monitoraggio ravvicinato da parte di specialisti medici e la soddisfazione di contribuire alla ricerca che può aiutare altri con MPS II in futuro. Tuttavia, i rischi possono includere effetti collaterali sconosciuti da trattamenti sperimentali, impegni di tempo aggiuntivi per visite di studio e la possibilità che il nuovo trattamento possa non funzionare meglio delle opzioni esistenti.

Chi Dovrebbe Sottoporsi alla Diagnosi

I genitori e gli operatori sanitari dovrebbero prendere in considerazione test diagnostici per la Mucopolisaccaridosi di tipo II, nota anche come sindrome di Hunter, quando i bambini mostrano determinati pattern di caratteristiche fisiche o preoccupazioni nello sviluppo. Poiché i bambini con questa condizione appaiono tipicamente normali alla nascita, i primi segni emergono solitamente tra i 2 e i 4 anni di età.^[1]

I bambini che sviluppano labbra carnose, guance rotonde e pronunciate, un naso largo e una lingua ingrossata durante la prima infanzia dovrebbero essere valutati da un medico esperto in disturbi metabolici. Altri segnali di allarme che suggeriscono la necessità di test diagnostici includono frequenti infezioni delle vie respiratorie superiori, una voce profonda o rauca in un bambino piccolo, fegato o milza ingrossati, caratteristiche escrescenze cutanee bianche che assomigliano a sassolini ed ernie ombelicali o inguinali.^[1]

I maschi sono quasi esclusivamente colpiti dalla MPS II perché la condizione è legata a una variazione genetica sul cromosoma X.^[4] Le femmine hanno due cromosomi X, quindi se uno porta il gene difettoso, l’altro cromosoma X può spesso fornire l’enzima necessario. Tuttavia, alcune ragazze sono state diagnosticate con la sindrome di Hunter, principalmente a causa di un processo chiamato inattivazione non casuale di un cromosoma X.^[2]

Metodi Diagnostici

La diagnosi della Mucopolisaccaridosi di tipo II richiede più passaggi per confermare la condizione e comprendere la sua gravità. Gli operatori sanitari utilizzano una combinazione di esame fisico, studi di imaging, test delle urine, misurazioni dell’attività enzimatica e test genetici per raggiungere una diagnosi definitiva e distinguere la MPS II da altre condizioni simili.

Esame fisico e valutazione clinica

Il processo diagnostico inizia tipicamente con un esame fisico approfondito. I medici osservano attentamente i tratti del viso del bambino, cercando l’aspetto caratteristico grossolano che include labbra carnose, un naso largo, guance grandi e una lingua ingrossata chiamata macroglossia.^[1] Durante l’esame, i medici controllano anche una testa ingrossata, una condizione nota come macrocefalia, così come un collo corto e un torace ampio.

Test delle urine per i glicosaminoglicani

Uno dei test di screening iniziali per la MPS II consiste nell’analizzare un campione di urina per misurare i livelli di glicosaminoglicani, o GAG, che in passato venivano chiamati mucopolisaccaridi.^[4] Queste sono molecole di zucchero complesse che si accumulano nel corpo quando manca l’enzima necessario per scomporle o non funziona correttamente. Nelle persone con sindrome di Hunter, l’urina contiene livelli anormalmente elevati di due tipi specifici di GAG: eparan solfato e dermatan solfato.

Test dell’attività enzimatica

Il test diagnostico definitivo per la MPS II misura l’attività dell’enzima iduronato 2-solfatasi, abbreviato come I2S, nel sangue o in altri tessuti. Questo enzima è responsabile della scomposizione dei glicosaminoglicani nelle cellule del corpo.^[3] Quando il gene IDS ha una variante patogena, il corpo produce poco o nessun enzima I2S funzionale, portando all’accumulo di GAG.

Gli operatori sanitari possono misurare l’attività enzimatica utilizzando diversi tipi di campioni. Gli esami del sangue effettuati su siero, plasma o globuli bianchi chiamati leucociti possono misurare i livelli dell’enzima I2S.^[4] Il test può anche essere eseguito su cellule della pelle chiamate fibroblasti ottenute tramite una piccola biopsia cutanea.

Test genetico

Una volta che i test enzimatici confermano un’attività I2S ridotta o assente, i test genetici identificano la mutazione specifica nel gene IDS responsabile della condizione. Il gene IDS si trova sul braccio lungo del cromosoma X nella posizione Xq28.^[9] I test genetici analizzano la sequenza del DNA di questo gene per trovare l’esatto cambiamento che sta causando la carenza enzimatica.

Diagnostica per la Qualificazione agli Studi Clinici

Gli studi clinici che studiano nuovi trattamenti per la Mucopolisaccaridosi di tipo II hanno criteri diagnostici specifici che i potenziali partecipanti devono soddisfare per essere idonei all’arruolamento. Questi requisiti standardizzati assicurano che i partecipanti allo studio abbiano diagnosi confermate e consentono ai ricercatori di misurare accuratamente gli effetti del trattamento attraverso le popolazioni dello studio.

Carenza enzimatica confermata

Gli studi clinici per la MPS II tipicamente richiedono evidenza documentata di attività enzimatica I2S carente come criterio primario di arruolamento. I protocolli di studio generalmente specificano che i partecipanti devono avere un’attività enzimatica I2S al di sotto di una certa soglia quando misurata in leucociti, fibroblasti o plasma.^[3]

Conferma genetica

Molti studi clinici richiedono test genetici per confermare la presenza di una variante patogena nel gene IDS.^[15] Questa conferma genetica serve a molteplici scopi. Garantisce che i partecipanti abbiano veramente la MPS II piuttosto che una condizione diversa con risultati di test enzimatici simili.

Studi Clinici in Corso

La mucopolisaccaridosi di tipo II (MPS II), nota anche come sindrome di Hunter, è una malattia metabolica rara causata dalla carenza dell’enzima iduronato-2-solfatasi. Questa carenza enzimatica porta all’accumulo di glicosaminoglicani (GAG) nelle cellule del corpo, causando una varietà di sintomi progressivi che interessano più organi e sistemi. Attualmente sono disponibili 6 studi clinici che stanno valutando nuove opzioni terapeutiche per i pazienti affetti da questa condizione.

Studio sugli Effetti e la Sicurezza di JR-141 e Idursulfase per Pazienti con Sindrome di Hunter

Località: Francia, Germania, Italia, Polonia, Spagna

Questo studio clinico valuta l’efficacia e la sicurezza di JR-141, un nuovo farmaco sperimentale, confrontandolo con Elaprase (idursulfase), un trattamento già approvato per la sindrome di Hunter. Lo studio ha una durata di circa due anni e include pazienti che riceveranno JR-141, Elaprase o placebo.

I criteri di inclusione principali comprendono pazienti con diagnosi confermata di MPS II, con attività enzimatica IDS ridotta al 10% o meno del range normale e mutazione documentata del gene IDS. Lo studio include due coorti: la Coorte A per bambini di età compresa tra 30 e 71 mesi con sintomi neurologici, e la Coorte B per pazienti di 6 anni o più con QI di 70 o superiore.

Studio sulla Sicurezza e gli Effetti a Lungo Termine di DNL310

Località: Belgio, Repubblica Ceca, Francia, Germania, Italia, Paesi Bassi, Spagna, Svezia

Questo studio di estensione a lungo termine valuta la sicurezza e la tollerabilità di DNL310 in pazienti con MPS II per un periodo fino a 5 anni. DNL310 è una proteina modificata somministrata tramite infusione endovenosa, progettata per aiutare a gestire i sintomi della malattia.

Studio sulla Sicurezza di DNL310 per Bambini con Sindrome di Hunter

Località: Paesi Bassi

Questo studio di fase 1/2 valuta la sicurezza e la farmacocinetica di DNL310 in bambini con sindrome di Hunter. Il trattamento viene somministrato tramite infusione endovenosa e i partecipanti vengono monitorati per valutare eventuali effetti collaterali e misurare i cambiamenti in determinate sostanze nel corpo correlate alla malattia.

Studio sulla Sicurezza ed Efficacia a Lungo Termine di JR-141

Località: Francia, Germania, Italia, Polonia, Spagna

Questo studio di estensione a lungo termine valuta gli effetti prolungati di JR-141 sui sintomi del sistema nervoso centrale in individui con sindrome di Hunter. I partecipanti devono aver completato lo studio precedente JR-141-GS31.

Studio sulla Sicurezza a Lungo Termine di Idursulfase-IT ed Elaprase

Località: Francia

Questo studio valuta la sicurezza a lungo termine di un approccio terapeutico combinato per pazienti con sindrome di Hunter che presentano anche deficit cognitivo. Il trattamento prevede la somministrazione di idursulfase-IT direttamente nel liquido spinale tramite iniezione intratecale.

Studio sull’Efficacia e la Sicurezza di DNL310 vs Idursulfase

Località: Belgio, Repubblica Ceca, Francia, Germania, Italia, Paesi Bassi, Spagna, Svezia

Questo studio comparativo valuta l’efficacia e la sicurezza di Tividenofusp Alfa (DNL310), un nuovo trattamento sperimentale, rispetto a Idursulfase, un trattamento esistente per la MPS II. Entrambi i farmaci vengono somministrati come soluzione tramite infusione endovenosa.

Metodi di Trattamento Più Comuni

• Terapia Enzimatica Sostitutiva
  • Infusioni endovenose settimanali di idursulfasi (Elaprase) per fornire l’enzima mancante
  • Approvata dalla FDA nel 2006 come primo trattamento specifico per la sindrome di Hunter
  • Migliora la capacità di camminare e riduce l’ingrossamento della milza nei pazienti di età pari o superiore ai 5 anni
  • Richiede trattamento per tutta la vita con ogni infusione che richiede diverse ore
  • Non può attraversare la barriera ematoencefalica, quindi non tratta i sintomi neurologici
• Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche
  • Sostituzione delle cellule che formano il sangue del paziente con cellule sane del donatore
  • Potenzialmente fornisce enzima che può raggiungere il cervello
  • Efficacia limitata dimostrata negli studi clinici, specialmente per i sintomi neurologici
  • Comporta rischi significativi tra cui chemioterapia intensiva e malattia del trapianto contro l’ospite
• Interventi Chirurgici
  • Riparazione di ernie ombelicali e inguinali
  • Intervento per il rilascio del tunnel carpale
  • Posizionamento di shunt per l’idrocefalo
  • Tracheostomia per ostruzione grave delle vie aeree
  • Procedure ortopediche per problemi articolari
• Approcci di Supporto
  • Fisioterapia per mantenere la mobilità
  • Terapia occupazionale per tecniche adattive
  • CPAP per l’apnea notturna
  • Apparecchi acustici per la perdita progressiva dell’udito
  • Farmaci cardiaci per problemi alle valvole cardiache
• Terapie Sperimentali negli Studi Clinici
  • Terapie enzimatiche che attraversano la barriera ematoencefalica (DNL310, JR-141)
  • Approcci di terapia genica (EGT-301)
  • Terapia di Programmazione del Sistema Immunitario
  • Farmaci di lettura attraverso per mutazioni specifiche

Sindrome di Hunter, MPS II

E76.1

D016538