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Ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 1 deficiency

Approcci innovativi al trattamento del deficit di ectonucleotide pirofosfatasi/fosfodiesterasi 1 e GACI

Il deficit di ectonucleotide pirofosfatasi/fosfodiesterasi 1 è un raro disturbo genetico che comporta significative sfide per la salute, in particolare nei neonati, a causa della sua associazione con la calcificazione arteriosa generalizzata infantile (GACI). Questa condizione porta a gravi complicanze cardiovascolari, che spesso causano elevati tassi di mortalità nei primi sei mesi di vita. Le opzioni di trattamento attuali sono limitate, con i bisfosfonati utilizzati off-label per gestire i sintomi, ma non affrontano tutti gli aspetti della malattia. Le terapie emergenti, come la terapia sostitutiva dell’enzima ENPP1, offrono speranza per un trattamento più efficace mirando alle cause profonde del disturbo. Sono in corso studi clinici, inclusi quelli per la promettente terapia INZ-701, per valutarne l’efficacia e la sicurezza, potenzialmente trasformando la prognosi per le persone colpite.

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    Comprendere il deficit di ectonucleotide pirofosfatasi/fosfodiesterasi 1 e GACI

    Il deficit di ectonucleotide pirofosfatasi/fosfodiesterasi 1 è un raro disturbo genetico che può portare a gravi complicazioni di salute, tra cui la calcificazione arteriosa generalizzata infantile (GACI). Questa condizione è caratterizzata dalla calcificazione delle arterie, che può provocare problemi cardiovascolari potenzialmente letali. Il disturbo è causato da mutazioni nel gene ENPP1, che normalmente aiuta nella degradazione dell’ATP extracellulare in AMP e pirofosfato (PPi), cruciale per prevenire la calcificazione[2][4]. Purtroppo, circa il 45-50% dei neonati con deficit di ectonucleotide pirofosfatasi/fosfodiesterasi 1 muore entro sei mesi dalla nascita[1].

    Sfide attuali del trattamento

    Attualmente, non esistono terapie approvate specificamente per il deficit di ectonucleotide pirofosfatasi/fosfodiesterasi 1. Tuttavia, i bifosfonati, che sono analoghi non idrolizzabili del PPi, vengono utilizzati off-label per ridurre la calcificazione arteriosa. Nonostante il loro utilizzo, questi trattamenti non affrontano l’ipertensione e la disfunzione cardiaca associate alla GACI[2][4]. Questo evidenzia l’urgente necessità di opzioni di trattamento più efficaci.

    Terapie emergenti: Terapia sostitutiva enzimatica ENPP1

    Studi recenti hanno mostrato risultati promettenti con la terapia sostitutiva enzimatica ENPP1 (ERT). Questa terapia mira a trattare sia la calcificazione vascolare che l’ipertensione, che sono le cause principali dell’insufficienza cardiaca nei pazienti GACI. In studi preclinici, il trattamento con ENPP1 umano ricombinante (rhENPP1) nei topi ha portato a una significativa riduzione della calcificazione aortica e a un miglioramento della funzione cardiovascolare[2][4]. Questi risultati suggeriscono che l’ENPP1 ERT potrebbe essere un’opzione terapeutica più efficace dei bifosfonati.

    Studi clinici e INZ-701

    INZ-701, una terapia sostitutiva enzimatica ENPP1, è attualmente in fase di valutazione in studi clinici. Lo studio ENERGY (INZ701-104) si concentra sulla valutazione della sicurezza e della tollerabilità di INZ-701 nei neonati con deficit di ectonucleotide pirofosfatasi/fosfodiesterasi 1[3]. Inoltre, lo Studio ENERGY 3 (INZ701-106) sta valutando l’efficacia e la sicurezza di INZ-701 nei bambini[6]. I dati preliminari di questi studi hanno mostrato risultati positivi in termini di biomarcatori, sicurezza e farmacocinetica, offrendo speranza per un futuro trattamento approvato[1][5].

    Potenziale impatto dell’ENPP1 ERT

    Lo sviluppo dell’ENPP1 ERT, incluso INZ-701, rappresenta un significativo avanzamento nel trattamento del deficit di ectonucleotide pirofosfatasi/fosfodiesterasi 1 e GACI. Mirando alle cause sottostanti della malattia, come la calcificazione vascolare e l’ipertensione, questa terapia ha il potenziale per migliorare i tassi di sopravvivenza e la qualità della vita delle persone colpite[2][4]. Con il progredire degli studi clinici, c’è speranza che l’ENPP1 ERT diventi un’opzione di trattamento praticabile per i pazienti in tutto il mondo.

    Farmaci utilizzati nel trattamento

    • Bisphosphonates (Alendronato): Utilizzato off-label per ridurre la calcificazione arteriosa nel deficit di ectonucleotide pirofosfatasi/fosfodiesterasi 1, anche se non tratta l’ipertensione e la disfunzione cardiaca.
    • INZ-701 (ENPP1 umana ricombinante): Una terapia enzimatica sostitutiva emergente in fase di sperimentazione clinica per ridurre la calcificazione vascolare e migliorare la funzione cardiovascolare.
    • Calcitriol (Calcitriolo): Utilizzato in combinazione con integratori di fosfato per trattare il rachitismo ipofosfatemico nei bambini con deficit di ectonucleotide pirofosfatasi/fosfodiesterasi 1.

    Vivere con il Deficit di ectonucleotide pirofosfatasi/fosfodiesterasi 1: Prognosi e Considerazioni sullo Stile di Vita

    Attenzione a queste patologie

    • Rachitismo ipofosforemico autosomico recessivo di tipo 2 (ARHR2): L’ARHR2 è una condizione che può manifestarsi nei bambini con deficit di ectonucleotide pirofosfatasi/fosfodiesterasi 1, caratterizzata da bassi livelli di fosfato e problemi ossei.
    • Osteomalacia: Gli adulti con deficit di ectonucleotide pirofosfatasi/fosfodiesterasi 1 possono sviluppare osteomalacia, una condizione di rammollimento delle ossa dovuta a una mineralizzazione ossea difettosa.
    • Pseudoxantoma elastico (PXE): Il PXE è un’altra condizione oggetto di studio in relazione al deficit di ectonucleotide pirofosfatasi/fosfodiesterasi 1, poiché entrambe coinvolgono problemi di calcificazione e tessuto connettivo.

    Comprendere la Prognosi

    Vivere con il Deficit di ectonucleotide pirofosfatasi/fosfodiesterasi 1 presenta una serie unica di sfide a causa delle sue diverse manifestazioni cliniche e della variabilità nella gravità della malattia tra i pazienti. Questo raro disturbo genetico è caratterizzato da una serie di sintomi che possono colpire gli individui in modo diverso in base all’età e ai fattori genetici. Per i neonati, la prognosi può essere particolarmente grave, con un alto tasso di mortalità di circa il 45-50% nei primi sei mesi di vita[9]. Ciò è principalmente dovuto a calcificazioni vascolari potenzialmente letali nelle grandi arterie, una condizione nota come Calcificazione Arteriosa Generalizzata dell’Infanzia (GACI)[8]. Con l’avanzare dell’età dei pazienti, il rischio di mortalità diminuisce, ma possono comunque manifestarsi problemi di salute significativi come il rachitismo ipofosfatemico autosomico recessivo di tipo 2 (ARHR2) nei bambini e dolori articolari, osteomalacia ed entesopatie negli adulti[7].

    Gestione dei Sintomi

    Sebbene attualmente non esistano terapie approvate specificamente per il Deficit di ectonucleotide pirofosfatasi/fosfodiesterasi 1, la gestione dei sintomi è fondamentale per migliorare la qualità della vita. Per i bambini con ARHR2, il trattamento con integratori di fosfato e calcitriolo può essere efficace, anche se comporta il rischio di nefrocalcinosi e potrebbe non risolvere completamente la bassa massa ossea[8]. Gli adulti possono manifestare osteoporosi precoce e calcificazioni dolorose, che richiedono una gestione attenta per mantenere la mobilità e ridurre il disagio[10]. Il monitoraggio regolare e un piano di trattamento personalizzato sviluppato in consultazione con gli operatori sanitari sono essenziali per gestire efficacemente questi sintomi.

    Vivere con la Condizione

    Per gli individui e le famiglie colpite dal Deficit di ectonucleotide pirofosfatasi/fosfodiesterasi 1, è fondamentale comprendere la condizione e il suo potenziale impatto. La variabilità nella gravità della malattia significa che l’esperienza di ogni paziente può essere diversa, anche tra coloro che hanno la stessa variante genetica[7]. Questo sottolinea l’importanza di un’assistenza personalizzata e la necessità di un approccio completo al trattamento che tenga conto delle esigenze uniche di ogni paziente. Inoltre, la partecipazione a registri di pazienti e studi clinici può fornire preziose informazioni sulla storia naturale della malattia e contribuire allo sviluppo di terapie future[11].

    Supporto e Risorse

    L’accesso a reti di supporto e risorse può essere prezioso per i pazienti e le loro famiglie. Il coinvolgimento con gruppi di sostegno ai pazienti e il collegamento con altri che hanno esperienze simili può fornire supporto emotivo e consigli pratici. Inoltre, mantenersi informati sulla ricerca in corso e sui potenziali nuovi trattamenti può offrire speranza e permettere ai pazienti di assumere un ruolo attivo nella gestione della propria salute. Con il progredire della ricerca, c’è ottimismo per lo sviluppo di terapie più efficaci che possano migliorare i risultati per coloro che vivono con il Deficit di ectonucleotide pirofosfatasi/fosfodiesterasi 1[9].

    Studi clinici sui deficit di ENPP1 e ABCC6: Una panoramica completa

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    Trial no. 1

    Double-blind Placebo-Controlled Randomized Clinical…

    #1

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    Trial no. 2

    Prospective evaluation of potential effects of repeated…

    #2

    Silver is the metallic element with the atomic number 47. Its symbol is Ag, from the Latin argentum, derived from the Greek ὰργὀς, and ultimately from a Proto-Indo-European language root reconstructed as *h2erǵ-, “grey” or “shining”.

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    Trial no. 3

    A study to learn about how itraconazole affects the level…

    #3

    Gold is a chemical element with symbol Au and atomic number 79. In its purest form, it is a bright, slightly reddish yellow, dense, soft, malleable, and ductile metal. Chemically, gold is a transition metal and a group 11 element.

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    Trial no. 4

    Randomized, double-blind, parallel group clinical trial…

    #4

    Roentgenium is a chemical element with symbol Rg and atomic number 111. It is an extremely radioactive synthetic element (an element that can be created in a laboratory but is not found in nature).

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    Studi clinici di Fase I

    Lo Studio ENERGY è uno studio clinico di Fase I che si concentra sulla sicurezza, tollerabilità, farmacocinetica e farmacodinamica di INZ-701 nei neonati con Deficit di ectonucleotide pirofosfatasi/fosfodiesterasi 1 o Deficit di ATP-binding Cassette Sub-family C Member 6 (ABCC6). Questo studio viene condotto in Spagna e mira a misurare i profili di concentrazione-tempo nel siero e i parametri farmacocinetici di INZ-701. Gli endpoint primari includono l’incidenza, la frequenza e la gravità degli eventi avversi, nonché le variazioni dei segni vitali, del peso e degli esami di laboratorio come chimica ed ematologia[14].

    Studi clinici di Fase II

    Lo Studio ADAPT è uno studio di Fase II che esplora la sicurezza a lungo termine di INZ-701 in pazienti con Pseudoxantoma Elastico (PXE), Calcificazione Arteriosa Generalizzata Infantile (GACI), Deficit di ectonucleotide pirofosfatasi/fosfodiesterasi 1 e Deficit di ABCC6. Condotto in Germania e Francia, questo studio valuta i parametri farmacocinetici plasmatici di INZ-701 e la sua attività enzimatica. Gli endpoint primari si concentrano sull’incidenza, frequenza e gravità degli eventi avversi, inclusi gli eventi avversi emergenti dal trattamento e gli eventi avversi gravi. Inoltre, vengono monitorate le variazioni degli esami di laboratorio clinici e i titoli di anticorpi anti-farmaco[12].

    Studi clinici di Fase III

    Due studi di Fase III, ENERGY 2 ed ENERGY 3, sono in corso per valutare l’efficacia e la sicurezza di INZ-701 nei neonati e nei bambini con Deficit di ectonucleotide pirofosfatasi/fosfodiesterasi 1. Lo Studio ENERGY 2 è uno studio in aperto condotto in Ungheria, Francia, Svezia, Italia e Spagna. Valuta le variazioni rispetto al basale della frazione di eiezione ventricolare sinistra, l’incidenza di insufficienza cardiaca e la calcificazione vascolare fino alla Settimana 52. L’endpoint primario è la variazione della concentrazione plasmatica di PPi nel tempo[13].

    Lo Studio ENERGY 3, uno studio randomizzato, controllato, in aperto, viene condotto in Francia e Spagna. Valuta le variazioni rispetto al basale del punteggio totale RSS e dello Z-score di crescita fino alla Settimana 52. L’endpoint primario è la variazione della concentrazione plasmatica di PPi nel tempo, insieme al punteggio globale RGI-C[15].

    Fatti

    • Il deficit di ectonucleotide pirofosfatasi/fosfodiesterasi 1 è associato a un alto tasso di mortalità infantile, con quasi la metà dei neonati affetti che muore entro i primi sei mesi.
    • La terapia enzimatica sostitutiva (ERT) con ENPP1 è in fase di studio come potenziale trattamento per affrontare sia la calcificazione vascolare che l’ipertensione nei pazienti GACI.
    • Lo studio ENERGY è uno studio clinico di Fase I che si concentra sulla sicurezza e la tollerabilità di INZ-701, una terapia enzimatica sostitutiva ENPP1, nei neonati.

    Sommario

    Il deficit di ectonucleotide pirofosfatasi/fosfodiesterasi 1 presenta sfide significative a causa del suo grave impatto sulla salute cardiovascolare, in particolare nei neonati con calcificazione arteriosa generalizzata infantile (GACI). La mancanza di terapie approvate richiede l’uso di trattamenti off-label come i bisfosfonati, che non affrontano completamente le complessità della malcome la terapia sostitutiva enzimatica ENPP1, offrono speranza mirando alle cause sottostanti del disturbo. Gli studi clinici, inclusi quelli per INZ-701, sono cruciali per valutare la sicurezza e l’efficacia di questi nuovi trattamenti. La prognosi per il deficit di ectonucleotide pirofosfatasi/fosfodiesterasi 1 varia, con un’alta mortalità nei neonati ma potenzialità di una migliore gestione nei pazienti più anziani. L’assistenza personalizzata, i registri dei pazienti e le reti di supporto svolgono un ruolo vitale nel migliorare la qualità della vita e far progredire la ricerca per terapie più efficaci.

    FAQ

    1. Che cos’è il deficit di ectonucleotide pirofosfatasi/fosfodiesterasi 1?
      Il deficit di ectonucleotide pirofosfatasi/fosfodiesterasi 1 è un raro disturbo genetico causato da mutazioni nel gene ENPP1, che porta a problemi come la calcificazione arteriosa e problemi cardiovascolari.
    2. Come viene diagnosticato il deficit di ectonucleotide pirofosfatasi/fosfodiesterasi 1?
      La diagnosi tipicamente coinvolge test genetici per identificare mutazioni nel gene ENPP1, insieme alla valutazione clinica dei sintomi come la calcificazione arteriosa.
    3. Esistono trattamenti disponibili per il deficit di ectonucleotide pirofosfatasi/fosfodiesterasi 1?
      Attualmente non esistono trattamenti approvati specificamente per il deficit di ectonucleotide pirofosfatasi/fosfodiesterasi 1, ma i bifosfonati vengono utilizzati off-label e sono in corso ricerche sulle terapie enzimatiche sostitutive.
    4. Quali sono i sintomi del deficit di ectonucleotide pirofosfatasi/fosfodiesterasi 1?
      I sintomi possono includere calcificazione arteriosa, ipertensione, disfunzione cardiaca e, in alcuni casi, problemi ossei come rachitismo o osteomalacia.
    5. Qual è la prognosi per i neonati con deficit di ectonucleotide pirofosfatasi/fosfodiesterasi 1?
      La prognosi può essere grave, con un alto tasso di mortalità nei primi sei mesi a causa delle calcificazioni vascolari, ma varia in base a fattori individuali e all’età.

    Fonti

    1. https://checkrare.com/what-is-enpp1-deficiency/
    2. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6215426/
    3. https://www.childrenshospital.org/clinical-trials/nct05734196
    4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30158213/
    5. https://checkrare.com/newly-diagnosed-enpp1-deficiency-advice-for-parents/
    6. https://ctv.veeva.com/study/the-energy-3-study-evaluation-of-efficacy-and-safety-of-inz-701-in-children-with-enpp1-deficiency
    7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36150100/
    8. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11062289/
    9. https://checkrare.com/enpp1-deficiency-overview/
    10. https://www.annualreviews.org/content/journals/10.1146/annurev-pathmechdis-051222-121126
    11. https://ctv.veeva.com/study/propel-a-prospective-observational-patient-registry-to-evaluate-enpp1-and-abcc6-deficiency
    12. Trial id 2024-512715-42-00
    13. Trial id 2024-512991-36-00
    14. Trial id 2023-507384-20-00
    15. Trial id 2023-507382-26-00
    Panoramica del Deficit di ectonucleotide pirofosfatasi/fosfodiesterasi 1
    Condizione Deficit di ectonucleotide pirofosfatasi/fosfodiesterasi 1
    Condizione Associata Calcificazione Arteriosa Generalizzata dell’Infanzia (GACI)
    Gene Coinvolto ENPP1
    Trattamenti Attuali Bifosfonati (off-label)
    Terapie Emergenti Terapia Enzimatica Sostitutiva ENPP1 (ERT)
    Alto tasso di mortalità infantile; ricerca in corso per trattamenti migliori
    Panoramica degli Studi Clinici
    Fase Nome dello Studio Focus
    Fase I Studio ENERGY Sicurezza e tollerabilità di INZ-701 nei neonati
    Località Spagna
    Fase II Studio ADAPT Sicurezza a lungo termine di INZ-701 in varie condizioni
    Località Germania, Francia
    Fase III ENERGY 2 Efficacia e sicurezza di INZ-701 in neonati e bambini
    Località Ungheria, Francia, Svezia, Italia, Spagna
    Studi clinici in corso con risultati preliminari promettenti

    Glossario

    • ENPP1 deficiency: Una rara malattia genetica causata da mutazioni nel gene ENPP1, che porta a problemi come la calcificazione arteriosa e problemi cardiovascolari.
    • Generalized Arterial Calcification of Infancy (GACI): Una condizione grave caratterizzata dalla calcificazione delle arterie nei neonati, che spesso porta a complicanze cardiovascolari potenzialmente letali.
    • ENPP1 gene: Un gene responsabile della degradazione dell’ATP extracellulare in AMP e pirofosfato, cruciale per prevenire la calcificazione arteriosa.
    • Bisphosphonates: Farmaci utilizzati off-label per ridurre la calcificazione arteriosa nel deficit di ectonucleotide pirofosfatasi/fosfodiesterasi 1, anche se non trattano tutti i sintomi come l’ipertensione.
    • ENPP1 enzyme replacement therapy (ERT): Un trattamento emergente volto a trattare la calcificazione vascolare e l’ipertensione nel deficit di ectonucleotide pirofosfatasi/fosfodiesterasi 1 sostituendo l’enzima carente.
    • Recombinant human ENPP1 (rhENPP1): Una forma di enzima ENPP1 prodotta in laboratorio utilizzata in studi preclinici per ridurre la calcificazione dell’aorta e migliorare la funzione cardiovascolare.
    • INZ-701: Una terapia enzimatica sostitutiva ENPP1 attualmente in fase di valutazione in studi clinici per la sua sicurezza ed efficacia nel trattamento del deficit di ectonucleotide pirofosfatasi/fosfodiesterasi 1.
    • Autosomal recessive hypophosphatemic rickets type 2 (ARHR2): Una condizione associata al deficit di ectonucleotide pirofosfatasi/fosfodiesterasi 1 nei bambini, caratterizzata da bassi livelli di fosfato che portano a problemi ossei.
    • Nephrocalcinosis: Un potenziale effetto collaterale del trattamento con fosfato e calcitriolo nell’ARHR2, che comporta depositi di calcio nei reni.
    • Pseudoxanthoma Elasticum (PXE): Un disturbo genetico che può essere associato al deficit di ectonucleotide pirofosfatasi/fosfodiesterasi 1, caratterizzato da alterazioni delle fibre elastiche nella pelle, negli occhi e nel sistema cardiovascolare.
    • ATP-binding Cassette Sub-family C Member 6 (ABCC6) Deficiency: Una condizione genetica correlata al deficit di ectonucleotide pirofosfatasi/fosfodiesterasi 1, che influisce sul trasporto di molecole attraverso le membrane cellulari.

    Studi clinici in corso con Ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 1 deficiency