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Studio di fase I su adulti sani per valutare farmacocinetica, farmacodinamica e sicurezza di d,l‑lysine acetylsalicylate inalato e aspirin i.v. nella migrazione

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Di cosa tratta questo studio?

Il trial riguarda la migraine, un tipo di mal di testa ricorrente che può essere molto doloroso. Viene studiato un farmaco chiamato D,L-LYSINE ACETYLSALICYLATE, conosciuto anche con il nome di LASAG, somministrato sia per inhalation (cioè respirato tramite nebulizzatore) sia per intravenous (cioè iniettato in una vena). Il confronto include anche l’uso di Aspirin® i.v. come riferimento.

Lo scopo principale è valutare come il corpo assorbe e utilizza il farmaco (concetto di pharmacokinetics) e quali effetti produce (concetto di pharmacodynamics) oltre a verificare la sua safety in soggetti sani.

Lo studio è diviso in due parti: nella prima parte i partecipanti ricevono tre diverse dosi di LASAG per inalazione e una dose per via endovenosa, in ordine casuale, con un periodo di pausa tra le somministrazioni; nella seconda parte un gruppo di volontari riceve una soluzione più concentrata di LASAG per inalazione. Dopo ogni somministrazione vengono raccolti campioni di sangue e vengono monitorati segni vitali, pressione sanguigna, frequenza cardiaca e funzioni respiratorie per verificare eventuali effetti indesiderati.

1 firma del consenso informato

viene chiesto di leggere e firmare il modulo di consenso informato, che spiega che lo studio è open‑label e si compone di due parti. la partecipazione è volontaria e comporta la somministrazione di una singola dose di farmaco.

2 valutazioni preliminari

vengono effettuati i seguenti accertamenti prima di qualsiasi somministrazione: misurazione della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca, elettrocardiogramma, esami del sangue di base, test di funzionalità polmonare e verifica del digiuno, poiché le dosi devono essere assunte a stomaco vuoto.

3 randomizzazione e sequenza della fase a

viene assegnata una sequenza di somministrazione secondo un disegno cross‑over. nella fase a sono previste tre somministrazioni di inalazione di d,l‑lysine acetylsalicylate a diversi livelli di dose e una somministrazione infusione endovenosa di aspirina.

4 somministrazione di inalazione (dose 750 mg)

viene somministrata una singola dose di 750 mg di d,l‑lysine acetylsalicylate in soluzione per nebulizzatore. la soluzione viene inalata tramite nebulizzatore, senza ripetizioni. dopo l’inalazione vengono monitorati i segni vitali e vengono prelevati campioni di sangue per valutare la concentrazione del farmaco.

5 somministrazione endovenosa (dose 500 mg)

viene somministrata una singola dose di 500 mg di aspirina (d,l‑lysine acetylsalicylate) in soluzione per infusione endovenosa. la dose viene infusa una volta, seguita da monitoraggio dei segni vitali e prelievi di sangue analoghi a quelli effettuati dopo l’inalazione.

6 somministrazioni inalatorie aggiuntive

vengono effettuate altre due somministrazioni di inalazione di d,l‑lysine acetylsalicylate a dosi differenti rispetto alla prima (livelli di dose non specificati). ogni dose è somministrata una sola volta, con lo stesso monitoraggio di segni vitali e prelievi di sangue.

7 raccolta dati e monitoraggio di sicurezza

dopo ciascuna somministrazione vengono registrati i parametri di farmacocinetica (concentrazione del farmaco nel sangue), i parametri di farmacodinamica (ad esempio concentrazione di txb2 e inibizione dell’aggregazione piastrinica) e gli eventuali eventi avversi. vengono inoltre controllati i segni vitali, la funzione polmonare e i risultati di laboratorio.

8 conclusione della fase a e passaggio alla fase b

terminata la fase a, tutti i dati raccolti vengono analizzati. successivamente lo studio prosegue con la fase b, che prevede una sola somministrazione di una soluzione di inalazione a concentrazione più elevata.

9 somministrazione inalatoria ad alta concentrazione (fase b)

viene somministrata una singola dose di d,l‑lysine acetylsalicylate in soluzione per nebulizzatore a concentrazione più alta rispetto alle dosi della fase a. la somministrazione avviene una volta, con monitoraggio dei segni vitali e prelievi di sangue come nelle fasi precedenti.

10 visita di follow‑up finale

viene effettuata una visita finale per valutare i segni vitali, eseguire gli esami di laboratorio di routine, verificare la presenza di eventuali eventi avversi tardivi e chiudere la partecipazione allo studio.

Chi può partecipare allo studio?

  • Età compresa tra 18 e 55 anni al momento della firma del consenso informato.
  • Fornire un consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura dello studio.
  • Dimostrare di saper usare correttamente l’inalatore dopo l’addestramento durante lo screening.
  • Peso corporeo di almeno 50 kg al momento dello screening.
  • Indice di massa corporea (BMI) compreso tra 20,0 e 29,9 kg/m² al momento dello screening (il BMI è il rapporto tra peso e altezza).
  • Essere di sesso maschile o femminile.
  • Se maschio, accettare di non donare sperma e di usare un metodo contraccettivo molto efficace (tasso di fallimento < 1 % all'anno) insieme a un metodo di barriera (ad esempio preservativo) durante i rapporti sessuali, fino a 90 giorni dopo l'ultima dose dello studio.
  • Se femmina, non essere incinta né in allattamento. Se non è più fertile (sterilizzata chirurgicamente o in menopausa) può partecipare; altrimenti deve usare un metodo contraccettivo molto efficace più un metodo di barriera, iniziando almeno 90 giorni prima del primo trattamento e continuando fino a 90 giorni dopo l’ultima dose.
  • Essere in buona salute generale, valutata tramite anamnesi, visita medica, segni vitali, ECG (elettrocardiogramma) e esami di laboratorio.
  • Capacità respiratoria misurata con FEV1 superiore all’80 % del valore previsto (il FEV1 è il volume d’aria espirato nel primo secondo di un respiro forzato).
  • Essere non fumatori da almeno 30 giorni prima dello screening e non aver usato prodotti contenenti nicotina (cerotti, gomme, sigarette elettroniche) nello stesso periodo.

Chi non può partecipare allo studio?

  • Storia o evidenza di malattie importanti (come cuore, polmoni, fegato, reni, stomaco, sistema nervoso, sangue, ecc.) che potrebbero cambiare il modo in cui il corpo assorbe, elabora o elimina i farmaci, o che rappresentano un rischio con il trattamento.
  • Tendenza a reazioni vasovagali (svenimenti dopo punture) o storia di svenimenti.
  • Segni o sintomi di COVID‑19 o infezione confermata negli ultimi 2 settimane.
  • Anomalie cliniche rilevanti trovate nell’esame fisico, nell’ECG, nella funzione polmonare o negli esami di laboratorio che, secondo il medico, impediscono la partecipazione.
  • Pressione sanguigna in posizione supina superiore a 140/90 mmHg o inferiore a 90/50 mmHg, frequenza cardiaca inferiore a 50 bpm o superiore a 90 bpm, o temperatura corporea inferiore a 35,9 °C o superiore a 37,6 °C dopo 5 minuti di riposo.
  • ECG con anomalie importanti, in particolare intervallo QTcF (QT corretto) >450 ms per gli uomini o >470 ms per le donne, o intervallo PR >215 ms o QRS >120 ms.
  • Numero di piastrine (trombociti) nel sangue inferiore a 150 × 10⁹/L.
  • Valori elevati di enzimi epatici: alanina aminotransferasi ≥1,1 volte il limite normale, aspartato aminotransferasi ≥1,2 volte, bilirubina ≥1,2 volte, o creatinina ≥1,1 volte il limite normale.
  • Disturbi della tiroide con TSH (ormone stimolante la tiroide) fuori dal range normale e FT3/FT4 (ormoni tiroidei liberi) anch’essi fuori dal range, a meno che il medico decida diversamente.
  • Test positivo per antigeni dell’epatite B, anticorpi dell’epatite C o anticorpi HIV (o antigene p24 HIV).
  • Test positivo per SARS‑CoV‑2.
  • Storia di allergie importanti, comprese allergie stagionali o a farmaci.
  • Test positivo per alcol, droghe o cotina (indicatore di fumo).
  • Test di gravidanza positivo nelle donne.
  • Uso di qualsiasi farmaco o integratore (inclusi rimedi naturali o erboristici) entro 14 giorni (o 10 volte l’emivita) prima del primo trattamento, eccetto contraccettivi, terapia ormonale stabile da almeno 3 mesi e paracetamolo occasionale (max 2 g/giorno).
  • Uso di farmaci sperimentali o partecipazione a studi clinici entro 30 giorni (o 10 emivite) prima del primo trattamento.
  • Aver già partecipato a questo studio (randomizzazione o assegnazione a trattamento).
  • Consumo di alcol superiore a 14 unità a settimana per gli uomini o 7 unità per le donne (una unità ≈ 12 g di alcol, ad es. 0,3 L di birra, 0,12 L di vino o 1 bicchierino di superalcolico).
  • Storia di abuso di droghe o alcol negli ultimi 6 mesi.
  • Consumo eccessivo di caffeina (>5 tazze di caffè al giorno o equivalente) o impossibilità a smettere 48 ore prima del trattamento.
  • Assunzione di prodotti contenenti resveratrolo o sostanze che inducono o inibiscono gli enzimi entro 14 giorni prima del trattamento.
  • Consumo di semi di papavero entro 72 ore prima del trattamento.
  • Chirurgia dell’apparato gastrointestinale o respiratorio che può interferire con l’assorbimento del farmaco, esclusi interventi minori come appendicectomia.
  • Seguire una dieta vegetariana, vegana, senza glutine o altre diete restrittive, oppure non poter mangiare i pasti forniti dallo studio.
  • Perdita di sangue significativa o donazione di più di 450 mL di sangue (o prodotti) o trasfusione entro 30 giorni prima del trattamento.
  • Attività fisica intensa entro 72 ore prima dell’ammissione.
  • Essere dipendente o dipendente dall’azienda sponsor, dal gruppo Nuvisan o da un’organizzazione di ricerca coinvolta nello studio.
  • Incapacità legale, capacità legale limitata o essere incarcerato.
  • Incapacità di comprendere o comunicare in modo affidabile con il medico o di collaborare con le istruzioni dello studio.
  • Incapacità di capire lo scopo, i rischi e gli effetti indesiderati dello studio.
  • Altre condizioni che, a giudizio del medico, potrebbero interferire con lo svolgimento dello studio.
  • Conoscenza o sospetto di ipersensibilità all’acido acetilsalicilico, alla lisina o alla glicina.
  • Controindicazioni al trattamento, come ipersensibilità a LASAG o altri salicilati, storia di asma o reazioni allergiche a farmaci anti‑infiammatori, ulcere gastriche, problemi renali o epatici, gotta o livelli elevati di acido urico.
  • Deficit di glucosio‑6‑fosfato deidrogenasi (G6PD).
  • Tendenza a sanguinare, ad esempio epistassi frequente, emorroidi o ragadi anali con sanguinamento.
  • Infezioni respiratorie virali, batteriche o fungine (laringe, bocca, gola) entro 2 settimane prima dello screening.
  • Altre infezioni croniche o acute o febbre entro 2 settimane prima dello screening.

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Stato della sperimentazione

Paese Stato dell’arruolamento Inizio dell’arruolamento
Germania Germania
Non reclutando
15.05.2023

Sedi della sperimentazione

Farmaci in studio:

LASAG (soluzione per inalazione)
Questo è un farmaco in forma di soluzione nebulizzata che contiene D,L‑lysine acetylsalicylate. Viene somministrato tramite un nebulizzatore, quindi il paziente respira il farmaco sotto forma di piccole particelle. Lo studio vuole capire quanto il farmaco entra nel sangue quando viene inalato e se è sicuro usarlo in questo modo. È il prodotto principale testato nella sperimentazione.

LASAG (soluzione per infusione endovenosa)
Questo è lo stesso principio attivo, D,L‑lysine acetylsalicylate, ma viene somministrato direttamente in vena tramite una soluzione per infusione. Viene usato come confronto per vedere se l’assorbimento e gli effetti del farmaco differiscono quando è dato per via endovenosa rispetto all’inalazione. Serve a valutare la sicurezza e l’efficacia del farmaco quando è somministrato in questo modo.

Malattie in studio:

Emicrania – è un disturbo neurologico caratterizzato da attacchi ricorrenti di mal di testa di intensità moderata‑severa, tipicamente unilaterali e pulsanti. Durante gli attacchi possono comparire nausea, vomito, fotofobia e fonofobia. Gli episodi si susseguono con periodi di remissione, ma la frequenza può aumentare nel tempo, portando a forme più frequenti o croniche.

ID della sperimentazione:
2022-503037-63-00
Codice del protocollo:
ASPI-AAP-006-01
Fase della sperimentazione:
Farmacologia umana (Fase I) – Altro

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