Studio di fase 1/2 su VS‑7375 in combinazione per pazienti con tumori solidi avanzati mutati KRAS G12D

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Di cosa tratta questo studio?

Lo studio riguarda tumori solidi avanzati che presentano una mutazione chiamata KRAS G12D. Questa mutazione è un cambiamento nel DNA delle cellule tumorali che le fa crescere più rapidamente. Tra i tipi di tumore più comuni con questa mutazione ci sono il pancreatic cancer, il non‑small cell lung cancer e l’colorectal adenocarcinoma.

Il farmaco sperimentale è una compressa da assumere per via orale chiamata VS-7375. Nel primo periodo i partecipanti la prendono da soli; successivamente il farmaco viene somministrato insieme ad altri medicinali già usati per il cancro, come cetuximab, carboplatin, pembrolizumab, pemetrexed, gemcitabine e nab‑paclitaxel. In una parte dello studio si verifica anche come il midazolam e il repaglinide vengano influenzati dal nuovo farmaco; questi due ultimi sono farmaci usati rispettivamente per l’ansia e per il diabete. Gli enzimi CYP3A4 e CYP2C8 sono le proteine del corpo che aiutano a trasformare i medicinali, e il loro ruolo viene osservato per capire eventuali interazioni.

Lo scopo principale è valutare quanto sia sicuro il nuovo trattamento e determinare la dose più adatta da usare in futuro, osservando anche se i tumori mostrano segni di riduzione. I partecipanti visitano il centro più volte per controlli medici, analisi del sangue e esami di imaging che mostrano la dimensione del tumore. Dopo le prime fasi con il farmaco da solo, le dosi vengono gradualmente aumentate e, se la sicurezza lo permette, il farmaco viene combinato con gli altri medicinali descritti, per capire quale combinazione funziona meglio.

1 valutazione iniziale

vengono eseguiti esami del sangue, elettrocardiogramma, valutazione delle funzioni degli organi e imaging per confermare la presenza di un tumore solido con mutazione kras g12d.

viene registrato lo stato di performance secondo la scala ecog (0‑2) e vengono raccolti i dati clinici di base.

2 fase a – dose escalation di <b>vs-7375</b>

inizia la somministrazione orale giornaliera di vs-7375 sotto forma di compressa; la dose viene aumentata gradualmente secondo il protocollo di sicurezza.

ogni giorno si assume la compressa a digiuno o con un piccolo pasto, secondo le indicazioni fornite.

vengono monitorati gli effetti avversi e le variazioni di laboratorio; il periodo di valutazione dei dlt (dose‑limiting toxicity) copre dal giorno 1 al giorno 21 di ciascun ciclo.

3 fase b – espansione della dose ottimale di <b>vs-7375</b>

una volta identificata la dose massima tollerata, si continua a prendere vs-7375 ogni giorno alla dose stabilita.

le visite di controllo, gli esami di laboratorio e le scansioni radiologiche vengono eseguiti periodicamente per valutare l’efficacia e la sicurezza.

il trattamento prosegue finché il tumore non mostra progressione, si verificano tossicità inaccettabili o si completa il periodo di studio previsto.

4 fase c – dose escalation in combinazione

vengono aggiunti farmaci per via endovenosa secondo il gruppo di studio:

cetuximab: somministrato per infusione endovenosa, tipicamente una volta alla settimana.

carboplatin, pembrolizumab e pemetrexed: tutti somministrati per infusione endovenosa in cicli di tre settimane, secondo il dosaggio stabilito dal protocollo.

gemcitabine con nab‑paclitaxel: infusioni endovenose in cicli di tre settimane, con dosi definite dal protocollo.

con vs-7375 si continua la somministrazione orale giornaliera.

ogni ciclo viene monitorato per effetti avversi e per eventuali segni di tossicità che richiedono interruzione o riduzione della dose.

5 fase d – espansione della combinazione ottimale

viene mantenuta la combinazione di vs-7375 con i farmaci endovenosi che hanno mostrato la migliore tollerabilità ed efficacia nella fase c.

le somministrazioni continuano secondo lo stesso programma di cicli (sette o tre settimane a seconda del regime).

le valutazioni cliniche, di laboratorio e di imaging continuano regolarmente per monitorare la risposta tumorale e la sicurezza.

6 fase e – studio di interazione farmacocinetica

si assume vs-7375 a una dose di 600 mg una volta al giorno.

in un giorno specifico del ciclo, viene somministrata una dose singola di midazolam (un farmaco per il sonno) o di repaglinide (un farmaco per il diabete) per valutare l’interazione.

vengono prelevati campioni di sangue a intervalli prestabiliti per misurare le concentrazioni di vs-7375, midazolam o repaglinide e dei loro metaboliti.

l’obiettivo è verificare se vs-7375 altera il metabolismo di questi farmaci.

7 visite di follow‑up

a intervalli regolari (ogni 3‑6 settimane) vengono eseguiti esami del sangue, valutazioni cliniche e scansioni per verificare la risposta del tumore e la comparsa di nuovi effetti avversi.

le informazioni raccolte servono a decidere se continuare, modificare o interrompere il trattamento.

8 conclusione dello studio

il trattamento termina quando il tumore progredisce, si verificano tossicità gravi, o al raggiungimento della durata massima prevista dallo studio.

vengono effettuati gli esami finali di sicurezza e di efficacia, e viene fornito un riepilogo dei risultati al paziente.

Chi può partecipare allo studio?

Età di almeno 18 anni al momento dell’arruolamento.
Accettare di firmare un modulo di consenso informato, dimostrando di aver compreso lo scopo e le procedure dello studio.
Avere una malattia tumorale misurabile secondo i criteri RECIST v1.1 (un metodo standard per valutare la dimensione dei tumori con esami di imaging). Gli esami devono essere stati fatti entro 28 giorni prima dell’inizio del trattamento.
Conferma, tramite esame di tessuto (biopsia) o di cellule, della presenza della mutazione KRAS G12D nel tumore, verificata con test di sequenziamento avanzato (NGS) o PCR.
Stato di salute generale valutato con la scala ECOG pari a 0 o 1 (capacità di svolgere le attività quotidiane senza limitazioni o con limitazioni minime).
Avere una funzione d’organo adeguata secondo i seguenti limiti di laboratorio:
- Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.0 × 10³/µL senza supporto con G‑CSF.
- Piastrine ≥ 100 × 10³/µL (stabili per almeno 72 ore dopo eventuali trasfusioni).
- Emoglobina ≥ 9 g/dL (stabile per almeno 72 ore se si è ricevuta una trasfusione).
- Funzione epatica: bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore normale (ULN); ALT e AST ≤ 2,5 ULN (o < 5 ULN se presenti metastasi epatiche).
- Funzione renale: clearance della creatinina ≥ 60 mL/min.
- Coagulazione: INR ≤ 1,5 e tempo di tromboplastina parziale (PTT) ≤ 1,5 × ULN.
- Albumina ≥ 3,0 g/dL.
- Funzione cardiaca: frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ 50 % (ecocardiogramma o MUGA).
- Intervallo QTc (misura dell’attività elettrica del cuore) < 470 ms.
Essere completamente recuperati da eventuali effetti collaterali (AE) delle terapie precedenti, con gravità ≤ 1 (tranne alopecia o neuropatia ≤ 2, o effetti endocrini ≤ 2 se trattati).
Non essere in età fertile o, se lo si è, accettare di usare metodi contraccettivi molto efficaci (due metodi o un metodo più un preservativo) durante lo studio e per almeno 6 mesi dopo l’ultima dose del farmaco; effettuare un test di gravidanza negativo entro 7 giorni dall’inizio del trattamento.
Accettare di non donare sperma e, se si hanno partner di sesso opposto, usare un preservativo oltre al metodo contraccettivo richiesto.
Per i pazienti con adenocarcinoma del colon metastatico:
- Aver ricevuto almeno 1 e non più di 3 linee di terapia precedente.
- Aver già ricevuto i farmaci fluoropirimidina, oxaliplatino, irinotecan e un inibitore del VEGF (un farmaco anti‑angiogenico).
Per i pazienti con pancreatite duttale adenocarcinoma (PDAC) metastatico:
- Avere conferma istologica o citologica del tumore.
- Essere candidati al trattamento con gemcitabina più nab‑paclitaxel.
- Aver ricevuto da 1 a 3 linee di terapia sistemica precedente o essere progressi durante la terapia adiuvante.
Per i pazienti con NSCLC (cancro del polmone non a piccole cellule) metastatico:
- Avere conferma istologica o citologica del tumore.
- Essere candidati al trattamento con carboplatino, pemetrexed e pembrolizumab.
- Aver ricevuto da 1 a 2 linee di terapia sistemica approvata per la malattia avanzata.
- Avere ricevuto una combinazione di chemioterapia a base di platino e un inibitore del checkpoint immunitario, se non controindicato.
Per i pazienti con tumori solidi diversi da PDAC, NSCLC e adenocarcinoma del colon (ad esempio tumori dell’intestino tenue, vie biliari, appendice, endometrio, ovaio, escluso LGSOC):
- Avere conferma istologica o citologica del tumore con mutazione KRAS G12D.
- Aver ricevuto da 1 a 2 linee di terapia sistemica per la malattia avanzata o metastatica, oppure essere progressi durante la terapia adiuvante senza altre opzioni terapeutiche dimostrate.
Avere ricevuto al massimo 3 linee di terapia sistemica per la malattia avanzata o metastatica (o 2‑3 linee per PDAC) prima di entrare nello studio.
Essere idonei a partecipare a una delle parti dello studio (A, B, C, D o E) in base al tipo di tumore e al numero di terapie precedenti ricevute.
Non essere idonei per l’iscrizione a nessun altro gruppo dello stesso studio (se gli altri gruppi sono già pieni, è possibile partecipare alla parte E).

Chi non può partecipare allo studio?

Hai subito un intervento chirurgico importante (definito dallo sperimentatore) entro le 4 settimane prima del primo giorno di studio, oppure è previsto un intervento importante durante lo studio. Alcuni piccoli interventi diagnostici sono permessi fino a 7 giorni prima.
Hai usato un inibitore forte del CYP3A4 entro 14 giorni (o entro 5 emivite del farmaco) oppure un induttore forte del CYP3A4 nello stesso periodo. Lo stesso vale per farmaci sensibili a CYP3A4, OAT1, CYP2C8 o P‑gp con finestra terapeutica stretta. È necessario anche evitare il succo di pompelmo per una settimana prima.
Hai assunto inibitori della pompa protonica (PPIs) negli ultimi 7 giorni o antagonisti H2 nell’ultimo 1 giorno prima del primo giorno di studio.
Hai metastasi cerebrali (CNS) sintomatiche, non trattate o in progressione. Le metastasi cerebrali già trattate sono ammesse solo se sei stabile, hai terminato il trattamento e i steroidi sono ridotti a ≤10 mg di prednisone (o equivalente).
Hai una malattia autoimmune attiva che richiede trattamento sistemico (corticosteroidi, immunosoppressori o altri farmaci modificanti la malattia). Le terapie di sostituzione (es. tiroxina, insulina) non sono considerate esclusioni.
Non riesci a deglutire farmaci orali. Anche condizioni gastrointestinali gravi (es. grandi interventi gastrici) potrebbero impedirti di partecipare.
Hai una malattia intercorrente non controllata, un’infezione grave che richiede terapia, abuso di droghe o una situazione sociale che rende difficile seguire le richieste dello studio.
Hai avuto un cancro in passato, ma non sei stato curato con intento curativo o il tumore è ricomparso entro 3 anni dall’inizio della terapia. Alcuni tumori a basso rischio (es. alcuni tumori cutanei, carcinoma in situ della cervice o del seno, tumori indolenti) sono comunque ammessi.
Sei incinta o stai allattando.
Sei allergico o ipersensibile a uno dei farmaci dello studio, ai loro eccipienti, o hai una controindicazione nota a tali trattamenti.
Hai un tumore LGSOC (Low‑Grade Serous Ovarian Cancer).
Hai avuto una forma grave di COVID‑19 che richiede ossigeno supplementare per mantenere la saturazione ≥90 % a riposo. Se l’infezione è stata lieve o sei completamente guarito, sei ammissibile.
Per la coorte B2 (NSCLC avanzato o metastatico): il tuo tumore presenta mutazioni ALK o EGFR, che ti escludono.
Per le coorti C1, C2, C3, D1/D1R, D2, D3: hai una storia o una diagnosi attuale di malattia polmonare interstiziale (ILD) o di pneumonite.
Per la coorte E: sei portatore eterozigote o omozigote dell’allele CYP2C8*3 (es. *1/*3 o *3/*3).
Il tuo livello di bilirubina totale è ≥1,5 volte il limite superiore normale (salvo la sindrome di Gilbert con bilirubina >3,0 mg/dL) oppure i valori di ALT o AST sono ≥2,5 volte il limite superiore normale.
Hai usato farmaci che inibiscono o inducono CYP3A4 o CYP2C8, incluso St. John’s Wort, entro 14 giorni dal primo dose di midazolam + repaglinide e durante il primo ciclo di studio.
Hai subito un intervento chirurgico gastrointestinale che può influire sull’assorbimento del farmaco (es. gastrectomia parziale, chirurgia bariatrica, colecistectomia), eccetto una semplice appendicectomia.
Non riesci a astenerti da alcol per almeno 72 ore prima del primo dose di midazolam + repaglinide e durante il primo ciclo.
Non riesci a astenerti da tutti i prodotti contenenti tabacco (sigarette, sigari, prodotti a tabacco riscaldato, vaping con tabacco) per almeno 7 giorni prima del primo dose e durante il primo ciclo.
Non riesci a astenerti da droghe ricreative, incluso cannabis (THC o CBD), per almeno 30 giorni prima del primo dose e durante il primo ciclo.
Hai un’infezione attiva da epatite B, epatite C o HIV che richiede terapia. Per infezioni croniche o risultati incerti, è necessario discuterne con lo sperimentatore.
Hai ricevuto un trapianto di tessuto o organo solido da donatore (trapianto allogenico).
Hai insufficienza cardiaca congestizia, una storia di malattia cardiaca di classe III/IV (NYHA), un infarto miocardico negli ultimi 6 mesi, aritmie o angina instabili, oppure una grave malattia polmonare ostruttiva.
Hai una malattia ematologica, renale, epatica, endocrina, polmonare, gastrointestinale, cardiovascolare, psichiatrica, coagulante, neurologica, dermatologica, autoimmune o allergica non controllata che aumenterebbe il rischio di tossicità.
Hai ricevuto chemioterapia, terapia mirata o radioterapia (escluse le radioterapie palliative) entro 4 settimane o 5 emivite del farmaco, o immunoterapia entro 4 settimane prima del primo giorno di studio. La radioterapia palliativa può essere più vicina, ma deve essere discussa con lo sperimentatore.
Hai partecipato a uno studio con farmaci sperimentali o hai assunto un farmaco investigativo entro 4 settimane o 5 emivite del farmaco prima del primo giorno di studio, o sei attualmente iscritto a un altro studio interventistico.
Hai una storia di trattamento con inibitori diretti di RAS; questi farmaci sono proibiti in tutte le parti dello studio.

Dove puoi partecipare a questa sperimentazione?

Siti verificati e consigliati

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Siti verificati

Nome del sito	Città	Paese
Comite Entreprise Paul Papin	Angers	Francia
Universitaet Leipzig	Lipsia	Germania
Technische Universitaet Dresden	Dresda	Germania
Katholieke Universiteit te Leuven	Lovanio	Belgio
Hospital Universitario Hm Sanchinarro	Madrid	Spagna
Institut Curie – Site Paris	Parigi	Francia

Altri siti

Nome del sito	Città	Paese
Stichting Radboud University Medical Center	Nimega	Paesi Bassi
Hospital Universitario Fundacion Jimenez Diaz	Madrid	Spagna
Klinikum der Technischen Universitaet Muenchen (TUM Klinikum)	Monaco di Baviera	Germania
Netherlands Cancer Institute	Amsterdam	Paesi Bassi
Istituto Europeo Di Oncologia S.r.l.	Milano	Italia
Hjidbudm Vdbo dikadiee	Barcellona	Spagna
Hohazdio Uopjuifeabxur du A Crzefp	La Coruña	Spagna
Aysaofizsy Ppszgvzw Hzixzhob Dz Mucfqbciq	Marsiglia	Francia
Abgmigx Onhakgolgej Uxcnxaldcqklk Pjfln	Parma	Italia
Cxgnzd Lpzr Bgbhkt	Lione	Francia

Stato della sperimentazione

Paese	Stato dell’arruolamento	Inizio dell’arruolamento
Belgio	Non ancora reclutando	01.06.2026
Francia	Non ancora reclutando	01.06.2026
Germania	Non ancora reclutando	01.06.2026
Italia	Non ancora reclutando	01.06.2026
Paesi Bassi	Non ancora reclutando	01.06.2026
Spagna	Non ancora reclutando	01.06.2026

Sedi della sperimentazione

Farmaci in studio:

VS-7375 è un farmaco sperimentale che blocca una specifica mutazione (KRAS G12D) presente in alcuni tumori solidi. Viene assunto per bocca sotto forma di compressa e viene testato sia da solo sia in combinazione con altri farmaci per capire se può rallentare la crescita del tumore e quale sia la dose più sicura.

Gemcitabina è un farmaco chemioterapico somministrato per via endovenosa. Viene usato per trattare tumori al pancreas e altri tumori solidi. Nel trial è combinato con VS-7375 e con nab‑paclitaxel per valutare se l’associazione migliora l’efficacia contro il cancro pancreatico.

Pembrolizumab è un anticorpo monoclonale che aiuta il sistema immunitario a riconoscere e attaccare le cellule tumorali. Viene somministrato per infusione endovenosa. Nel trial è combinato con VS-7375, carboplatino e pemetrexed nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule non trattati precedentemente.

Cetuximab è un anticorpo monoclonale che blocca una proteina (EGFR) coinvolta nella crescita delle cellule tumorali. Viene dato per via endovenosa. È testato insieme a VS-7375 in diversi tipi di tumore per capire se l’associazione può aumentare l’effetto anti‑cancro.

Pemetrexed è un farmaco chemioterapico somministrato per infusione endovenosa. Interferisce con la crescita delle cellule tumorali. Nel trial è usato in combinazione con VS-7375, carboplatino e pembrolizumab nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule.

Carboplatino è un agente alchilante somministrato per via endovenosa che danneggia il DNA delle cellule tumorali, impedendone la divisione. È parte della combinazione con VS-7375, pemetrexed e pembrolizumab nei pazienti con carcinoma polmonare.

nab‑paclitaxel (paclitaxel legato all’albumina) è una forma di chemioterapia somministrata per infusione endovenosa. Aiuta a interrompere la crescita delle cellule tumorali. Viene combinato con VS-7375 e gemcitabina nei pazienti con tumore al pancreas per valutare un possibile miglioramento dell’efficacia terapeutica.

Malattie in studio:

Neoplasia maligna delle mast cellule

tumore solido con mutazione KRAS G12D – è un gruppo di tumori solidi che presentano una specifica mutazione del gene KRAS (G12D). Questa alterazione spinge le cellule a proliferare più rapidamente e a ignorare i normali segnali di arresto. I tumori possono svilupparsi in diversi organi e tendono a crescere in dimensione. Con il tempo, le cellule tumorali possono invadere i tessuti circostanti e diffondersi ad altre parti del corpo.
Adenocarcinoma duttale del pancreas – è un cancro che origina nei dotti del pancreas e porta spesso la mutazione KRAS G12D. Le cellule cancerose si moltiplicano rapidamente, formando una massa che può ostruire il dotto pancreatico. La crescita del tumore può comprimere i vasi sanguigni e i nervi vicini. Man mano che avanza, può coinvolgere i linfonodi e altri organi addominali.
carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) – è il tipo più comune di cancro ai polmoni e, in alcuni casi, contiene la mutazione KRAS G12D. Le cellule tumorali si accumulano nei bronchi o negli alveoli, formando una lesione che può ridurre la capacità respiratoria. Il tumore può infiltrare i tessuti polmonari circostanti e i linfonodi regionali. Con la progressione, le cellule possono viaggiare attraverso il sangue verso altre parti del corpo.
Adenocarcinoma del colon-retto – è un cancro che inizia nella mucosa del colon o del retto e spesso presenta la mutazione KRAS G12D. Le cellule anormali formano una crescita che può estendersi lungo la parete intestinale. Il tumore può penetrare lo strato muscolare e raggiungere i vasi sanguigni o i linfonodi. Col tempo, può diffondersi al fegato o ad altri organi.

ID della sperimentazione:

2025-523432-39-01

Codice del protocollo:

VS-7375-101

NCT ID:

NCT07020221

Fase della sperimentazione:

Farmacologia umana (Fase I) – Altro

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