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PRT3789

PRT3789 è un farmaco sperimentale contro il cancro studiato in persone con tumori solidi avanzati o metastatici che presentano una alterazione del gene SMARCA4. Gli studi attuali stanno testando PRT3789 da solo e in combinazione con altri trattamenti oncologici come la chemioterapia con docetaxel o l’immunoterapia con pembrolizumab (KEYTRUDA®). Queste sperimentazioni si concentrano principalmente sulla sicurezza (effetti collaterali), sulla dose ottimale da utilizzare e sui primi segnali di efficacia del trattamento. [1][2]

Indice dei contenuti

Che cos’è PRT3789?

In queste sperimentazioni cliniche, PRT3789 è descritto come un degradatore di SMARCA2 (chiamato anche “degradatore di proteine mirato a SMARCA2”), il che significa che è progettato per ridurre la proteina SMARCA2 nell’organismo. Gli studi si concentrano sui tumori che presentano alterazioni di SMARCA4, come la perdita di SMARCA4 dovuta a specifiche mutazioni dannose o a una delezione, poiché questi tumori possono dipendere da vie correlate che coinvolgono SMARCA2. [1][2]

Chi è coinvolto negli studi su PRT3789?

Gli studi includono persone con tumore solido avanzato o tumore solido metastatico e una mutazione del gene SMARCA4. “Avanzato” indica generalmente che il cancro è in uno stadio avanzato, mentre “metastatico” significa che si è diffuso ad altre parti del corpo. [1][2]

I tumori specifici elencati negli studi includono i carcinomi polmonari non a piccole cellule (NSCLC) e il cancro esofageo (nello studio di combinazione di fase 2). Queste sperimentazioni non sono limitate a un unico tipo di tumore, purché il tumore sia solido e presenti la mutazione SMARCA4 descritta. [1][2]

Come viene somministrato PRT3789 (via e programmazioni)

PRT3789 è somministrato mediante infusione endovenosa, il che significa che il farmaco viene introdotto direttamente in una vena. Questo metodo consente al team di studio di controllare la somministrazione del farmaco e di raccogliere campioni di sangue a tempi prestabiliti per i test farmacocinetici. [1]

Nello studio PRT3789 più pembrolizumab, PRT3789 viene somministrato una volta alla settimana per 3 settimane, mentre il pembrolizumab è somministrato a 200 mg per infusione endovenosa in 30 minuti ogni 3 settimane. Questo descrive la programmazione della combinazione nello studio. [2]

Studio di fase 1: PRT3789 da solo e con docetaxel (NCT05639751)

Si tratta di uno studio di fase 1, aperto, multicentrico, di prima somministrazione in uomo, con escalation di dose, di PRT3789 somministrato da solo e anche in combinazione con docetaxel. Gli studi di fase 1 si concentrano principalmente sulla valutazione della sicurezza e sulla determinazione della dose appropriata da utilizzare negli studi successivi. [1]

Lo studio include partecipanti con tumori solidi avanzati o metastatici che presentano perdita di SMARCA4 a causa di una mutazione tronca e/o delezione. “Mutazione tronca” è una alterazione genica che può rendere la proteina troppo corta per funzionare correttamente, mentre “delezione” indica l’assenza di materiale genetico. [1]

La sperimentazione valuta dosi crescenti di PRT3789 fino a quando lo studio determina la dose massima tollerata o seleziona una dose raccomandata per la fase 2. La decisione si basa sui risultati di sicurezza (incluse le tossicità dose‑limitanti) insieme alle informazioni PK e PD dei livelli di dose precedenti. [1]

Lo studio prevede di arruolare circa 186 partecipanti attraverso l’escalation di dose in monoterapia, il backfill e i gruppi di combinazione. “Cohort” sono sottogruppi di partecipanti trattati in modo specifico (ad esempio, una determinata dose o combinazione). [1]

Studio di fase 2: PRT3789 con pembrolizumab/KEYTRUDA® (NCT06682806)

Si tratta di uno studio di fase 2, aperto, multicentrico, che testa PRT3789 in combinazione con pembrolizumab in persone con tumori solidi avanzati, recidivanti o metastatici con mutazione SMARCA4. Le sperimentazioni di fase 2 continuano a valutare la sicurezza e a esaminare più approfonditamente l’efficacia del trattamento. [2]

Lo studio descrive PRT3789 come il primo degradatore di proteine mirato a SMARCA2 della sua classe e il pembrolizumab come un potente anticorpo monoclonale IgG4 umanizzato che si lega al recettore PD‑1. “Anticorpo monoclonale” è un tipo di farmaco basato sul sistema immunitario progettato per legarsi a un bersaglio specifico nell’organismo. [2]

Questo studio è suddiviso in due parti: la Parte 1 è una fase di sicurezza preliminare per stabilire la dose di PRT3789 da usare con pembrolizumab, e la Parte 2 è lo studio principale. Gli endpoint primari dello studio principale includono il tasso di risposta obiettiva e la durata della risposta basati sulla valutazione dell’investigatore secondo RECIST v1.1. [2]

Lo studio prevede di arruolare circa 46‑60 pazienti tra la Parte 1 e la Parte 2, a seconda della dose selezionata/approvata nella fase di sicurezza preliminare. [2]

Quali risultati misurano questi studi?

In tutti gli studi, un focus principale è l’identificazione delle tossicità dose‑limitanti e la valutazione della sicurezza mediante la segnalazione degli eventi avversi e la classificazione CTCAE. Nello studio di fase 1, le tossicità dose‑limitanti sono valutate durante un periodo di osservazione di 21 giorni. [1][2]

Per cercare segnali precoci di beneficio del trattamento, le sperimentazioni misurano il tasso di risposta obiettiva usando RECIST v1.1, dove le risposte includono risposta completa e risposta parziale. Queste sono categorie basate su imaging che descrivono se i tumori scompaiono o si riducono di una quantità definita. [1][2]

Gli studi monitorano anche la durata dei benefici mediante risultati come la durata della risposta e la sopravvivenza libera da progressione. Lo studio di fase 1 include la sopravvivenza libera da progressione e il tasso di beneficio clinico (inclusa la malattia stabile duratura per 24 settimane o più), mentre lo studio di fase 2 include la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale. [1][2]

  • Beneficio clinico può includere la riduzione del tumore (CR/PR) o una malattia stabile che dura almeno 24 settimane, il che significa che il cancro non cresce in modo significativo per quel periodo. [1][2]

  • Sopravvivenza libera da progressione è il tempo dall’inizio del trattamento nello studio fino a quando il cancro è documentato come peggiorato (progressione) o il paziente muore, secondo le regole dello studio. [1][2]

  • Sopravvivenza globale (inclusa nello studio di fase 2) è il tempo dalla prima dose fino al decesso per qualsiasi causa. [2]

Monitoraggio della sicurezza e classificazione degli effetti collaterali

Entrambi gli studi valutano la sicurezza registrando gli eventi avversi e classificandoli con il NCI CTCAE. Il CTCAE è un metodo standardizzato per classificare e graduare gli effetti collaterali, in modo che i risultati possano essere confrontati tra pazienti e studi. [1][2]

La sicurezza è inoltre valutata in base al fatto se gli effetti collaterali provocano interruzione della dose, modifica della dose o interruzione del trattamento. Nello studio di fase 1, ciò fa parte della valutazione di sicurezza e tollerabilità durante tutta la durata dello studio; nello studio di fase 2, la modifica della dose a causa di eventi avversi è un risultato specifico. [1][2]

Lo studio di combinazione di fase 2 elenca inoltre i “principali parametri di laboratorio clinico” che vengono monitorati per variazioni e cambiamenti di grado CTCAE, inclusi ALT, AST, bilirubina, creatinina, emoglobina, conta piastrinica, conta neutrofili, conta linfociti e conta leucociti. Questi esami di laboratorio aiutano il team a rilevare segni di stress d’organo (come alterazioni epatiche o renali) e cambiamenti nelle cellule del sangue/immune. [2]

PK e PD: come gli investigatori studiano i livelli del farmaco e i suoi effetti

Entrambi gli studi misurano la farmacocinetica (PK), che descrive i livelli del farmaco nel sangue nel tempo. I risultati PK riportati includono la concentrazione plasmatica massima osservata e l’area sotto la curva, e nello studio di fase 2 includono anche il tempo di concentrazione massima e l’emivita usando metodi non compartimentali standard. [1][2]

Lo studio di fase 1 valuta anche la farmacodinamica (PD) e l’engagement del bersaglio valutando la proteina SMARCA2 nei PBMC (cellule immunitarie prelevate dal sangue) e nel tessuto tumorale. Questo ha lo scopo di dimostrare se PRT3789 sta influenzando il suo bersaglio previsto nell’organismo. [1]

Argomento Cosa dicono le sperimentazioni
Farmaco in studio PRT3789 (un degradatore SMARCA2 / degradatore di proteine mirato a SMARCA2)
A chi è destinato (in questi studi) Persone con tumori solidi avanzati o metastatici con mutazione/perdita SMARCA4 (inclusi NSCLC; e in uno studio, cancro esofageo)
Come viene somministrato Infusione endovenosa; nello studio di combinazione con pembrolizumab, una volta alla settimana per 3 settimane
Combinazioni studiate PRT3789 da solo; PRT3789 + docetaxel (fase 1); PRT3789 + pembrolizumab/KEYTRUDA® (fase 2)
Obiettivi principali di sicurezza DLT, eventi avversi classificati con NCI CTCAE, interruzioni/modifiche/interruzioni di dose; definizione di MTD/RP2D (fase 1) e dose di combinazione (fase 2 run‑in)
Obiettivi principali di attività (efficacia) ORR e DOR (entrambi gli studi), più PFS e misure di beneficio clinico; OS è incluso nello studio di fase 2
Misurazioni del farmaco PK (Cmax, AUC; anche Tmax e emivita nello studio di fase 2) e PD/engagement del bersaglio (proteina SMARCA2 nei PBMC e nel tessuto tumorale nella fase 1)
Dimensione dello studio (circa) Fase 1: ~186 partecipanti; Fase 2: ~46–60 partecipanti

FAQ

  • Che cos'è PRT3789 e come è descritto in questi studi? PRT3789 è descritto come un degradatore di SMARCA2 (chiamato anche degradatore di proteine mirato a SMARCA2). Ciò significa che è progettato per ridurre (degradare) la proteina SMARCA2 nell’organismo. Viene studiato in persone i cui tumori presentano perdita di SMARCA4 a causa di specifiche mutazioni dannose (tronche) e/o delezioni geniche.
  • Quali tumori sono studiati con PRT3789? Gli studi includono persone con tumori solidi avanzati o metastatici che presentano una mutazione SMARCA4. Esempi specifici elencati includono il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) e il cancro esofageo (nello studio di combinazione con pembrolizumab).
  • Come viene somministrato PRT3789 in queste sperimentazioni cliniche? In queste sperimentazioni, PRT3789 è somministrato mediante infusione endovenosa (IV), il che significa che viene introdotto in una vena. Nello studio di combinazione con pembrolizumab, PRT3789 è somministrato una volta alla settimana per 3 settimane.
  • Quali combinazioni con PRT3789 vengono testate? Uno studio di fase 1 testa PRT3789 da solo e in combinazione con docetaxel (un farmaco chemioterapico), entrambi somministrati per infusione endovenosa. Un altro studio di fase 2 testa PRT3789 insieme a pembrolizumab (KEYTRUDA®), un farmaco immunoterapico che mira al recettore PD‑1.
  • Quali sono gli obiettivi principali che i ricercatori misurano in questi studi? Gli obiettivi principali includono sicurezza e tollerabilità (quanto sono gestibili gli effetti collaterali), tossicità dose‑limitanti (DLT) e la determinazione della dose massima tollerata (MTD) e/o della dose raccomandata per la fase 2 (RP2D). I ricercatori cercano anche segnali di beneficio come il tasso di risposta obiettiva (riduzione del tumore misurata con RECIST v1.1), la durata della risposta, la sopravvivenza libera da progressione e altri risultati, oltre alla farmacocinetica (come il farmaco si distribuisce nell’organismo) e alla farmacodinamica/engagement del bersaglio (se influisce sui livelli della proteina SMARCA2 nelle cellule del sangue e nel tessuto tumorale).

Sperimentazioni cliniche in corso su PRT3789

  • Studio sulla Sicurezza ed Efficacia di PRT3789 e Pembrolizumab in Tumori Solidi Avanzati o Metastatici con Mutazione SMARCA4

    Arruolamento concluso

    1 1 1
    Farmaci in studio:
    Francia Germania Spagna

Glossario

  • Tumore solido avanzato: Un cancro che ha avuto origine in un organo (un cancro “solido”, non un cancro del sangue) ed è in uno stadio avanzato, spesso significa che è difficile da rimuovere con la chirurgia o è cresciuto notevolmente. Queste sperimentazioni includono persone con malattia avanzata.
  • Metastatico: Cancro che si è diffuso dal punto di origine ad altre parti del corpo.
  • Mutazione SMARCA4 (incluse mutazioni tronche) e/o delezione: Una alterazione del gene SMARCA4. Una mutazione “tronca” è un tipo di cambiamento dannoso che può rendere la proteina troppo corta per funzionare correttamente. Una “delezione” indica che una parte o l’intero gene è mancante. Lo studio di fase 1 si concentra su tumori con perdita di SMARCA4 dovuta a questi tipi di alterazioni.
  • Degradatore SMARCA2 / degradatore di proteine mirato a SMARCA2: Un farmaco progettato per ridurre (degradare) la proteina SMARCA2 nelle cellule. PRT3789 è descritto in questo modo in entrambi gli studi.
  • Studio di fase 1: Una fase precoce di sperimentazione clinica principalmente focalizzata sulla sicurezza, sugli effetti collaterali e sulla determinazione della dose ottimale. Lo studio di fase 1 di PRT3789 include l’escalation di dose per trovare livelli di dose sicuri.
  • Studio di fase 2: Una fase di sperimentazione clinica che continua a monitorare la sicurezza e osserva più attentamente l’efficacia del trattamento in un gruppo specifico di pazienti. Lo studio di fase 2 testa PRT3789 con pembrolizumab.
  • Aperto: Un disegno di studio in cui sia il team di ricerca sia i partecipanti sanno quale trattamento viene somministrato (non c’è mascheramento).
  • Multicentrico: Uno studio condotto in più di un ospedale o clinica.
  • Escalation di dose: Un metodo in cui piccoli gruppi di partecipanti ricevono dosi crescenti per aiutare a trovare la dose più sicura e comprendere gli effetti collaterali.
  • Tossicità dose‑limitante (DLT): Un effetto collaterale sufficientemente grave da impedire ulteriori aumenti di dose. Nello studio di fase 1, le DLT sono valutate durante un periodo di osservazione di 21 giorni; nello studio di fase 2 sono una misura chiave durante la fase di sicurezza preliminare.
  • Dose massima tollerata (MTD): La dose più alta che può essere somministrata con effetti collaterali accettabili.
  • Dose raccomandata per la fase 2 (RP2D): La dose scelta (spesso basata su sicurezza più dati sui livelli del farmaco e sugli effetti biologici) per passare alla sperimentazione di fase 2.
  • Sicurezza e tollerabilità: La sicurezza si riferisce al tipo e alla gravità degli effetti collaterali. La tollerabilità indica quanto siano gestibili tali effetti, inclusa la necessità di interruzioni di dose, modifiche di dose o interruzione del trattamento.
  • Evento avverso (AE): Qualsiasi problema medico indesiderato che si verifica durante uno studio, indipendentemente dal fatto che sia chiaramente causato dal farmaco in studio.
  • NCI CTCAE: Un sistema standard (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) utilizzato per classificare e segnalare gli effetti collaterali nelle sperimentazioni cliniche.
  • Tasso di risposta obiettiva (ORR): La percentuale di pazienti i cui tumori si riducono di una quantità definita. In questi studi, l’ORR include risposta completa (CR) o risposta parziale (PR) misurata con RECIST v1.1.
  • Risposta completa (CR): Scomparsa di tutti i segni di cancro nelle scansioni e negli esami, basata sulle regole di risposta dello studio (RECIST v1.1).
  • Risposta parziale (PR): Una diminuzione significativa della dimensione del tumore nelle scansioni, basata sulle regole di risposta dello studio (RECIST v1.1).
  • RECIST v1.1: Un insieme standardizzato di regole che utilizza l’imaging (come le scansioni TC) per misurare i tumori e definire le risposte come CR, PR e progressione.
  • Sopravvivenza libera da progressione (PFS): Il tempo dall’inizio del trattamento fino a quando il cancro cresce/si diffonde (progessa) o il paziente muore per qualsiasi causa, a seconda della definizione dello studio.
  • Durata della risposta (DOR): Quanto tempo dura una risposta tumorale (CR o PR) prima che il cancro ricresca o il paziente muoia per qualsiasi causa, a seconda della definizione dello studio.
  • Tasso di beneficio clinico / risposta di beneficio clinico: Una misura che include i pazienti che hanno CR o PR, o che hanno una malattia stabile che dura almeno 24 settimane (malattia stabile duratura).
  • Sopravvivenza globale (OS): Il tempo dalla prima dose nello studio fino al decesso per qualsiasi causa.
  • Farmacocinetica (PK): Come l’organismo assorbe, distribuisce e elimina un farmaco. Questi studi misurano valori come la concentrazione massima (Cmax), l’area sotto la curva (AUC), il tempo alla concentrazione massima (Tmax) e l’emivita (T1/2).
  • Concentrazione plasmatica massima osservata (Cmax): Il livello più alto misurato del farmaco nel sangue (plasma) dopo la somministrazione.
  • Area sotto la curva (AUC): Una misura riassuntiva dell’esposizione totale al farmaco nel sangue nel tempo.
  • Tmax: Il tempo necessario dopo la somministrazione per raggiungere il livello più alto nel sangue (Cmax).
  • Emivita (T1/2): Il tempo necessario perché il livello ematico di un farmaco diminuisca di circa la metà.
  • Farmacodinamica (PD) / engagement del bersaglio: Come il farmaco influisce sull’organismo e se colpisce il suo bersaglio previsto. Nello studio di fase 1, l’engagement del bersaglio è valutato misurando la proteina SMARCA2 nei PBMC e nel tessuto tumorale.
  • Cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC): Un gruppo di cellule immunitarie prelevate da un campione di sangue. Lo studio misura la proteina SMARCA2 in queste cellule per verificare se PRT3789 sta influenzando il suo bersaglio.
  • Docetaxel: Un farmaco chemioterapico somministrato per infusione endovenosa. Uno studio valuta PRT3789 da solo e con docetaxel.
  • Pembrolizumab (KEYTRUDA®): Un farmaco immunoterapico descritto come un anticorpo monoclonale IgG4 umanizzato che si lega al recettore PD‑1. Viene somministrato per infusione endovenosa (200 mg in 30 minuti ogni 3 settimane) nello studio di combinazione di fase 2.
  • Recettore PD-1: Una proteina sulle cellule immunitarie che può agire come un “freno” sulla risposta immunitaria. Pembrolizumab si lega al PD‑1 come parte del suo meccanismo descritto nello studio.
  • Infusione endovenosa (IV): Un modo per somministrare il farmaco direttamente in una vena per un periodo di tempo.

Riferimenti