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NIZUBAGLUSTAT

Nizubaglustat (noto anche come AZ-3102) è attualmente in studio come potenziale trattamento per la malattia di Niemann-Pick di tipo C (NPC), un raro disturbo genetico che compromette la capacità dell’organismo di trasportare colesterolo e altre sostanze grasse. È in corso una sperimentazione clinica di fase 3 per valutare la sicurezza e l’efficacia di questo farmaco orale nei pazienti con forme late-infantili e giovanili di NPC. Lo studio di 18 mesi è progettato come una sperimentazione doppio cieco, randomizzata e controllata con placebo in più centri, concentrandosi in particolare su come il farmaco possa migliorare i sintomi atassici (problemi di coordinazione motoria) che influiscono significativamente sulla qualità della vita dei pazienti. Questa ricerca rappresenta un passo importante nello sviluppo di trattamenti per questa complessa condizione neurodegenerativa.

Indice

Che cos’è Nizubaglustat?

Nizubaglustat, noto anche come AZ-3102, è un farmaco orale sperimentale in studio per il trattamento della malattia di Niemann-Pick di tipo C (NPC), specificamente nelle forme late-infantili e giovanili della condizione[1]. Il farmaco è attualmente in sperimentazioni cliniche di fase 3, una fase avanzata di test che precede l’approvazione per l’uso diffuso.

Sulla base delle informazioni disponibili sulla sperimentazione clinica, Nizubaglustat sembra agire influenzando alcuni processi biologici legati alla malattia. Sebbene il meccanismo esatto non sia esplicitamente indicato nella descrizione dello studio, la ricerca misura le variazioni dei livelli di glucosilceramide (GlcCer), il che suggerisce che il farmaco possa agire modificando il metabolismo dei lipidi nell’organismo[1].

Che cos’è la malattia di Niemann-Pick di tipo C?

La malattia di Niemann-Pick di tipo C è un raro disturbo genetico che influisce sul modo in cui l’organismo elabora i grassi (lipidi). In questa condizione, quantità nocive di lipidi si accumulano nella milza, nel fegato, nei polmoni, nel cervello e in altri organi. Questo accumulo porta a un deterioramento progressivo del sistema nervoso e a vari altri sintomi[1].

La sperimentazione clinica si concentra specificamente su pazienti con forme late-infantili e giovanili di NPC. Questi termini indicano quando i sintomi tipicamente iniziano a manifestarsi:

  • Forma late-infantile: i sintomi di solito iniziano a manifestarsi tra i 2 e i 6 anni di età
  • Forma giovanile: i sintomi tipicamente compaiono tra i 6 e i 15 anni di età

NPC spesso si presenta con problemi di movimento, in particolare atassia (mancanza di coordinazione muscolare), che è un punto focale della sperimentazione clinica di Nizubaglustat[1].

Informazioni attuali sulla sperimentazione clinica

La principale sperimentazione clinica per Nizubaglustat è uno studio di 18 mesi descritto come “doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, multicentrico, fase 3”[1]. Analizziamo cosa significa:

  • Doppio cieco: né i partecipanti né i medici sanno chi sta ricevendo il farmaco reale o il placebo durante lo studio
  • Randomizzato: i partecipanti sono assegnati casualmente a ricevere Nizubaglustat o un placebo
  • Controllato con placebo: alcuni partecipanti ricevono una sostanza inattiva (placebo) al posto del farmaco, il che aiuta a determinare se il farmaco è realmente efficace
  • Multicentrico: lo studio è condotto in più strutture mediche
  • Fase 3: è una fase avanzata di test clinici che si concentra sulla conferma dell’efficacia, sul monitoraggio degli effetti collaterali e sul confronto con i trattamenti comunemente usati

L’obiettivo primario di questo studio è dimostrare se Nizubaglustat è più efficace del placebo nel trattare le manifestazioni atassiche (problemi di coordinazione del movimento) in persone con forme late-infantili e giovanili della malattia NPC nel corso di un periodo di 18 mesi[1].

Come viene somministrato Nizubaglustat

Secondo le informazioni della sperimentazione clinica, Nizubaglustat è somministrato sotto forma di compresse orali dispersibili una volta al giorno[1]. “Dispersibile” significa che le compresse possono dissolversi in liquido, il che può renderle più facili da assumere, in particolare per i pazienti più giovani o per chi ha difficoltà a deglutire le compresse.

La sperimentazione confronta questo farmaco con un placebo corrispondente, che ha lo stesso aspetto ma non contiene principio attivo. Questo aiuta i ricercatori a determinare se i miglioramenti osservati sono davvero dovuti al farmaco e non solo all’aspettativa di miglioramento (noto come effetto placebo)[1].

Come viene misurata l’efficacia del trattamento

La sperimentazione clinica utilizza diverse misurazioni per valutare l’efficacia di Nizubaglustat. Le misurazioni primarie si concentrano sull’atassia (problemi di coordinazione), che è un sintomo principale della malattia NPC[1].

Misure di risultato primarie:

  • Punteggio della Scala Totale per la Valutazione e la Classificazione dell’Atassia (SARA): misura otto categorie di sintomi atassici, con punteggi che vanno da 0 (nessuna atassia) a 40 (atassia più grave)[1]
  • Punteggio Functional SARA: una scala abbreviata con punteggi da 0 a 16, con punteggi più alti che indicano un deficit più grave[1]

Misure di risultato secondarie:

La sperimentazione esamina anche molti altri aspetti di come il farmaco potrebbe aiutare, includendo[1]:

  • Componenti specifici della SARA: variazioni nella deambulazione/ postura, nel linguaggio e nel movimento (cinetica)
  • Comportamento adattivo: utilizzo della Vineland Adaptive Behavior Scale (VABS) per valutare comunicazione, abilità della vita quotidiana, socializzazione e abilità motorie
  • Funzione deglutitoria: utilizzo della Penetration-Aspiration Scale (PAS) per valutare la sicurezza della deglutizione
  • Abilità motorie fini: utilizzo del 9-Hole Peg Test per misurare la destrezza manuale
  • Gravità complessiva della malattia: utilizzo della NPC-Clinical Severity Scale (NPC-CSS)
  • Raggiungimento degli obiettivi individuali: utilizzo della Goal Attainment Scale (GAS)
  • Impressioni globali del cambiamento: sia da parte dei clinici (CGI-C) sia dei partecipanti/caregiver (PGI-C)
  • Frequenza e durata delle crisi: come registrato nei diari delle crisi

Lo studio traccia anche quanto tempo impiega per verificarsi determinati eventi negativi, come il peggioramento dei punteggi nei vari test. Questo aiuta a determinare se il farmaco può ritardare la progressione della malattia[1].

Sicurezza e monitoraggio

La sperimentazione clinica include diverse misure per monitorare la sicurezza e il modo in cui l’organismo elabora Nizubaglustat[1]:

Proprietà farmacocinetiche (PK):

Queste misurazioni mostrano come il farmaco si muove nell’organismo[1]:

  • Concentrazione plasmatica massima osservata (Cmax): il livello più alto del farmaco nel sangue
  • Tempo al Cmax (Tmax): il tempo necessario per raggiungere la concentrazione massima
  • Concentrazione plasmatica minima (Ctrough): il livello più basso tra le dosi
  • Area sotto la curva concentrazione-tempo plasmatica (AUC0-24): una misura dell’esposizione totale al farmaco in 24 ore
  • Rapporto di accumulo: quanto il farmaco si accumula nel sistema nel tempo

Effetti farmacodinamici (PD):

La sperimentazione misura le variazioni dei livelli di glucosilceramide (GlcCer) nel sangue. GlcCer è un tipo di lipide (grasso) che può essere coinvolto nel processo patologico di NPC. Misurando le variazioni di questi livelli, i ricercatori possono osservare come il farmaco influisce sulla biologia di base della malattia[1].

Anche se le informazioni della sperimentazione clinica non dettagliano effetti collaterali specifici, sicurezza e tollerabilità sono elencati come aspetti importanti valutati durante l’intero periodo di studio di 18 mesi[1].

Aspetto dello studio Dettagli
Nome del farmaco Nizubaglustat (AZ-3102)
Condizione trattata Malattia di Niemann-Pick di tipo C (forme late-infantili e giovanili)
Disegno dello studio Studio di 18 mesi doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, multicentrico, fase 3
Somministrazione Compresse orali dispersibili una volta al giorno
Obiettivi primari Dimostrare un’efficacia superiore sulle manifestazioni atassiche rispetto al placebo
Misure di risultato primarie Variazione dal basale del punteggio totale SARA (scala 0-40)
Variazione dal basale del punteggio Functional SARA (scala 0-16)
Principali risultati secondari Variazioni nella deambulazione/postura, nel linguaggio e nelle abilità motorie fini
Comportamento adattivo e funzione deglutitoria
Gravità complessiva della malattia e raggiungimento degli obiettivi
Tempo al peggioramento dei sintomi
Concentrazione del farmaco ed effetti nell’organismo
Punti temporali di valutazione Basale e mesi 6, 12 e 18

FAQ

  • Che cos'è Nizubaglustat e come viene testato? Nizubaglustat (AZ-3102) è un farmaco orale sperimentale studiato come potenziale trattamento per la malattia di Niemann-Pick di tipo C. È testato in una sperimentazione clinica di fase 3 della durata di 18 mesi. Lo studio è 'doppio cieco' (né i pazienti né i ricercatori sanno chi riceve il farmaco reale), 'randomizzato' (i partecipanti sono assegnati casualmente al gruppo farmaco o al gruppo placebo) e 'controllato con placebo' (i risultati sono confrontati con una sostanza inattiva). I pazienti assumono il farmaco sotto forma di compresse orali dispersibili una volta al giorno.
  • Che cos'è la malattia di Niemann-Pick di tipo C? La malattia di Niemann-Pick di tipo C (NPC) è un raro disturbo genetico in cui l'organismo non riesce a trasportare correttamente colesterolo e altre sostanze grasse (lipidi) all'interno delle cellule. Ciò porta a un accumulo anomalo di queste sostanze in vari tessuti, incluso il cervello. La sperimentazione si concentra specificamente sulle forme late-infantili e giovanili di NPC, che tipicamente compaiono nell'infanzia. NPC è progressiva e influisce sulla coordinazione dei movimenti (causando atassia), sul linguaggio, sulla deglutizione e su altre funzioni neurologiche.
  • Quali sono gli obiettivi principali di questa sperimentazione clinica? L'obiettivo primario della sperimentazione è determinare se Nizubaglustat è più efficace del placebo nel migliorare le manifestazioni atassiche (problemi di coordinazione del movimento) nei pazienti con forme late-infantili e giovanili della malattia NPC nell'arco di 18 mesi. Gli obiettivi secondari includono la valutazione di benefici aggiuntivi sia per i sintomi atassici sia per quelli non atassici, la comprensione di come il farmaco si distribuisce nell'organismo (farmacocinetica), la misurazione dei suoi effetti biologici (farmacodinamica) e la conferma della sua sicurezza e tollerabilità con somministrazione giornaliera per 18 mesi.
  • Come stanno misurando se il farmaco funziona? Le misurazioni principali si concentrano sulle variazioni della Scale for the Assessment and Rating of Ataxia (SARA). Questo include sia il punteggio totale SARA (da 0 a 40, con punteggi più alti che indicano atassia più grave) sia il punteggio Functional SARA (da 0 a 16). Misurazioni aggiuntive includono aspetti specifici della SARA (deambulazione/postura, linguaggio e cinetica), comportamento adattivo (VABS), funzione deglutitoria (PAS), abilità motorie fini (9-Hole Peg Test), gravità complessiva della malattia (NPC-CSS), raggiungimento degli obiettivi e impressioni di cambiamento sia da parte dei clinici sia dei pazienti/caregiver. Vengono inoltre monitorati la frequenza delle crisi e il tempo necessario al peggioramento dei sintomi.
  • Cosa accade ai partecipanti durante la sperimentazione? I partecipanti sono assegnati casualmente a ricevere Nizubaglustat o un placebo corrispondente sotto forma di compresse orali dispersibili giornaliere per 18 mesi. Durante lo studio, sottopongono a valutazioni regolari per misurare le variazioni dei sintomi, concentrandosi in particolare sulla coordinazione dei movimenti (atassia). I ricercatori raccolgono campioni di sangue per comprendere come il farmaco si distribuisce nell'organismo e i suoi effetti. Monitorano inoltre eventuali effetti collaterali o problemi di sicurezza. Vari test misurano le variazioni nei movimenti, nel linguaggio, nella deglutizione, nel comportamento adattivo e nella progressione complessiva della malattia. Lo studio prevede valutazioni al basale e ai mesi 6, 12 e 18 per monitorare i cambiamenti nel tempo.

Sperimentazioni cliniche in corso su NIZUBAGLUSTAT

  • Studio sull’efficacia e sicurezza di Nizubaglustat nei pazienti con Niemann-Pick tipo C e gangliosidosi GM1/GM2 in forma infantile tardiva e giovanile

    In arruolamento

    1 1
    Farmaci in studio:
    Francia Germania Italia Portogallo Spagna Svezia

Glossario

  • Niemann-Pick Type C Disease (NPC): Un raro disturbo genetico ereditario in cui l'organismo non riesce a trasportare correttamente colesterolo e altre sostanze grasse all'interno delle cellule, portando al loro accumulo anomalo in vari tessuti, in particolare nel cervello. Questo provoca un deterioramento neurologico progressivo.
  • Nizubaglustat (AZ-3102): Il farmaco sperimentale studiato in questa sperimentazione clinica come potenziale trattamento per la malattia di Niemann-Pick di tipo C.
  • Ataxia: Un sintomo neurologico che comporta problemi di coordinazione dei movimenti, equilibrio e precisione. È un sintomo principale della malattia NPC su cui si concentra questo trattamento.
  • Double-blind: Un disegno di studio in cui né i partecipanti né i ricercatori sanno chi sta ricevendo il farmaco reale rispetto al placebo, contribuendo a prevenire bias nella valutazione dei risultati.
  • Randomized: Il processo di assegnare casualmente i partecipanti al gruppo di trattamento (che riceve il farmaco) o al gruppo di controllo (che riceve il placebo), il che aiuta a garantire che i gruppi siano comparabili.
  • Placebo-controlled: Un disegno di studio che confronta gli effetti del farmaco sperimentale con una sostanza inattiva (placebo) dall'aspetto identico, consentendo ai ricercatori di determinare se gli effetti del farmaco sono reali.
  • Phase 3 trial: Una sperimentazione clinica su larga scala condotta per confermare l'efficacia, monitorare gli effetti collaterali e confrontare con i trattamenti comunemente usati. È tipicamente una delle fasi finali prima di richiedere l'approvazione del farmaco.
  • Scale for the Assessment and Rating of Ataxia (SARA): Uno strumento di misurazione clinica usato per valutare la gravità dell'atassia (problemi di coordinazione). Il punteggio totale SARA varia da 0 (nessuna atassia) a 40 (atassia più grave).
  • Functional SARA: Una versione abbreviata della scala SARA che assegna punteggi da 0 a 16, concentrandosi sugli aspetti più funzionalmente rilevanti dell'atassia, con punteggi più alti che indicano un deficit più grave.
  • Pharmacokinetics (PK): Lo studio di come un farmaco si muove nell'organismo, includendo assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione.
  • Pharmacodynamics (PD): Lo studio degli effetti di un farmaco sull'organismo, includendo gli effetti biochimici e fisiologici e i meccanismi d'azione.
  • Oral dispersible tablets: Una forma di medicinale che si dissolve rapidamente in bocca, rendendo più facile l'assunzione, in particolare per i pazienti che possono avere difficoltà a deglutire.
  • Vineland Adaptive Behavior Scale (VABS): Uno strumento di valutazione che misura il funzionamento adattivo in quattro ambiti: comunicazione, abilità della vita quotidiana, socializzazione e abilità motorie.
  • Penetration-Aspiration Scale (PAS): Una scala a 8 punti che valuta la funzione deglutitoria e il rischio che cibo o liquido entrino nelle vie aeree, con punteggi più alti che indicano problemi più gravi.
  • 9-Hole Peg Test (9-HPT-D): Un test che misura la coordinazione motoria fine cronometrando quanto rapidamente una persona può inserire e rimuovere i perni da una tavola, fornendo informazioni sulla destrezza.
  • NPC-Clinical Severity Scale (NPC-CSS): Una scala specifica per la malattia che misura la gravità complessiva della malattia di Niemann-Pick di tipo C attraverso molteplici ambiti, con punteggi che vanno da 0 a 61 (punteggi più alti indicano un deficit più grave).
  • Goal Attainment Scale (GAS): Un metodo per valutare i progressi verso obiettivi individualizzati stabiliti per ciascun partecipante all'inizio dello studio.
  • Clinician Global Impression of Change (CGI-C): Una scala a 7 punti in cui i professionisti sanitari valutano la loro percezione di quanto la condizione del paziente sia cambiata durante il trattamento.
  • Participant/Caregiver Global Impression of Change (PGI-C): Simile al CGI-C, ma valutato dai pazienti o dai loro caregiver, fornendo la loro prospettiva sui cambiamenti della condizione.
  • Late-infantile and juvenile forms: Classificazioni della malattia NPC basate sul momento in cui i sintomi compaiono per la prima volta. Late-infantile si riferisce tipicamente a un esordio tra i 2 e i 6 anni, mentre giovanile a un esordio tra i 6 e i 15 anni.
  • Glucosylceramide (GlcCer): Un tipo di glicoesfingolipide (molecola di grasso) che può accumularsi nella malattia NPC. Le variazioni dei suoi livelli sono misurate come marcatore farmacodinamico in questo studio.

Riferimenti

  1. https://clinicaltrials.gov/study/NCT07082725