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Galunisertib

Questo articolo fornisce una panoramica degli studi clinici che utilizzano galunisertib (noto anche come LY2157299), un inibitore a piccola molecola che agisce sul percorso di segnalazione del TGF-β. Galunisertib è stato studiato in diversi tipi di cancro, tra cui carcinoma epatocellulare, cancro al pancreas, glioblastoma, cancro colorettale e altri. Gli studi clinici hanno valutato galunisertib sia come monoterapia sia in combinazione con altri trattamenti come chemioterapia, immunoterapia e radioterapia. Queste ricerche mirano a valutare la sicurezza, la tollerabilità, l’efficacia e le proprietà farmacocinetiche di galunisertib nei pazienti con vari tumori avanzati.

Indice

Che cos’è Galunisertib?

Galunisertib, noto anche con il codice di ricerca LY2157299, è un farmaco antitumorale sperimentale che viene studiato per il trattamento di diversi tipi di cancro. Appartiene a una classe di farmaci chiamati inibitori della chinasi del recettore I del TGF-β, il che significa che agisce su un percorso specifico nell’organismo che può contribuire alla crescita tumorale[1]. Questo farmaco non è ancora approvato per l’uso regolare al di fuori degli studi clinici, che sono ricerche volte a verificare l’efficacia di nuovi approcci medici nelle persone. I ricercatori stanno studiando galunisertib per capire se può aiutare a trattare diversi tipi di cancro, da solo o in combinazione con altri trattamenti[2].

Come funziona Galunisertib

Galunisertib agisce bloccando una proteina chiamata Transforming Growth Factor-beta (TGF-β), in particolare inibendo la chinasi del recettore I del TGF-β. Il percorso TGF-β svolge un ruolo importante in molti processi cellulari, tra cui la crescita cellulare, la funzione del sistema immunitario e la riparazione dei tessuti[3]. Nelle cellule normali, il TGF-β aiuta a controllare la crescita e la divisione cellulare. Tuttavia, nel cancro, questo percorso può diventare disfunzionale e favorire la crescita, la diffusione e l’evasione del sistema immunitario da parte delle cellule tumorali. Bloccando questo percorso, galunisertib può contribuire[4]:
  • Rallentare o arrestare la crescita delle cellule tumorali
  • Ridurre la capacità del cancro di diffondersi (metastatizzare) ad altre parti del corpo
  • Aiutare il sistema immunitario a riconoscere e attaccare le cellule tumorali
  • Potenzialmente superare la resistenza ad altri trattamenti oncologici

Condizioni trattate con Galunisertib

Sulla base degli studi clinici, galunisertib è in fase di investigazione per il trattamento di diversi tipi di cancro, tra cui[5][6]:
  • Carcinoma epatocellulare (HCC) – Un tipo di cancro al fegato
  • Cancro al pancreas – Soprattutto il cancro pancreatico avanzato o metastatico
  • Glioblastoma – Un tipo aggressivo di tumore cerebrale
  • Cancro colorettale – In particolare casi avanzati con caratteristiche genetiche specifiche
  • Cancro polmonare non a piccole cellule (NSCLC) – Soprattutto casi ricorrenti o refrattari
  • Sindrome mielodisplastica (MDS) – Un gruppo di disturbi in cui il midollo osseo non produce un numero sufficiente di cellule del sangue sane
  • Cancro al seno triplo negativo – Un tipo di cancro al seno che risulta negativo per i recettori estrogeni, i recettori del progesterone e l’eccesso di proteina HER2
  • Carcinosarcoma ovarico – Un tipo raro di cancro che presenta caratteristiche sia di carcinoma sia di sarcoma

Come viene somministrato Galunisertib

Galunisertib è tipicamente somministrato come medicinale orale sotto forma di compresse. Sulla base degli studi clinici, il regime di dosaggio più comune è[7]:
  • Assunto due volte al giorno (mattina e sera)
  • Di solito segue uno schema di 14 giorni di assunzione del farmaco, seguiti da 14 giorni di pausa (ciclo di 28 giorni)
  • Le dosi comuni variano da 80 mg a 150 mg due volte al giorno, a seconda dello studio specifico e della condizione trattata
Il farmaco può essere assunto con o senza cibo, sebbene alcuni studi abbiano valutato l’effetto del cibo sull’assorbimento del farmaco da parte dell’organismo[8].

Ricerca clinica attuale

Galunisertib è in fase di valutazione in diverse fasi di studi clinici. Questi studi sono progettati per valutare[9]:
  • Sicurezza e effetti collaterali – Comprendere come il farmaco influisce sull’organismo e quali effetti collaterali può provocare
  • Dosaggio efficace – Determinare la quantità corretta di farmaco da somministrare ai pazienti
  • Come il farmaco agisce nell’organismo – Studiare come il farmaco viene assorbito, distribuito, metabolizzato ed eliminato
  • Efficacia – Misurare quanto bene il farmaco funziona contro diversi tipi di cancro
Molti di questi studi stanno esaminando galunisertib sia come agente singolo (monoterapia) sia in combinazione con altri trattamenti oncologici[1].

Terapie in combinazione

La ricerca mostra che galunisertib può funzionare meglio quando combinato con altri trattamenti oncologici. Alcune delle combinazioni in studio includono[10][11]:
  • Galunisertib + Sorafenib – Per il cancro al fegato (HCC)
  • Galunisertib + Gemcitabina – Per il cancro al pancreas
  • Galunisertib + Nivolumab o Durvalumab – Questi sono farmaci di immunoterapia (anticorpi anti-PD-1/PD-L1) testati in combinazione con galunisertib per vari tumori
  • Galunisertib + Lomustina – Per il glioblastoma ricorrente (tumore cerebrale)
  • Galunisertib + Capecitabina – Per il cancro colorettale, soprattutto quelli con attivazione del TGF-β
  • Galunisertib + Paclitaxel – Per il cancro al seno triplo negativo
  • Galunisertib + Enzalutamide – Per il cancro alla prostata
  • Galunisertib + Radioterapia – In fase di test in diversi tipi di cancro
Queste combinazioni sono progettate per colpire il cancro attraverso più percorsi simultaneamente, potenzialmente rendendo il trattamento più efficace rispetto all’uso di ciascun farmaco da solo[12].

Effetti collaterali potenziali

Come per qualsiasi medicinale, galunisertib può causare effetti collaterali. Sulla base degli studi clinici, alcuni potenziali effetti collaterali possono includere[13]:
  • Affaticamento
  • Nausea
  • Diarrea
  • Diminuzione dell’appetito
  • Vomito
  • Dolore addominale
  • Alterazioni nei test di funzionalità epatica
  • Anemia (bassa conta dei globuli rossi)
È importante notare che gli effetti collaterali possono variare a seconda del dosaggio, della specifica combinazione di trattamenti e dei fattori individuali del paziente. Negli studi clinici, i ricercatori monitorano attentamente i pazienti per gli effetti collaterali e adeguano il trattamento secondo necessità[4].

Efficacia di Galunisertib

L’efficacia di galunisertib è ancora in fase di valutazione negli studi clinici. Alcuni studi hanno mostrato risultati promettenti in alcuni tipi di cancro, tra cui[14]:
  • Miglioramento della sopravvivenza in alcuni pazienti con carcinoma epatocellulare
  • Segni di attività nel cancro al pancreas quando combinato con gemcitabina
  • Potenziale beneficio nei pazienti con glioblastoma
  • Possibili effetti su biomarcatori specifici che indicano che il farmaco sta agendo come previsto
Tuttavia, è importante comprendere che i risultati possono variare significativamente tra gli individui, e sono necessarie ulteriori ricerche per capire pienamente quali pazienti hanno maggiori probabilità di trarre beneficio da questo trattamento[15].

Monitoraggio durante il trattamento

Durante il trattamento con galunisertib negli studi clinici, i pazienti sono tipicamente monitorati con[12]:
  • Esami del sangue regolari – Per verificare i conteggi delle cellule del sangue, la funzionalità epatica e altri valori importanti
  • Scansioni di imaging – Come TC o RM per valutare come il cancro risponde al trattamento
  • Elettrocardiogrammi (ECG) – Per monitorare l’attività cardiaca, poiché alcuni studi valutano l’effetto di galunisertib sull’attività elettrica del cuore
  • Visite di controllo regolari – Per valutare la salute generale e eventuali effetti collaterali
Alcuni studi raccolgono anche campioni di sangue per misurare i livelli del farmaco nella circolazione e per cercare biomarcatori che possano indicare l’efficacia del trattamento[16].

Considerazioni importanti per i pazienti

Se stai valutando la partecipazione a uno studio clinico che coinvolge galunisertib, ecco alcuni punti importanti da considerare[10]:
  • Partecipazione a studi clinici – Poiché galunisertib è un farmaco sperimentale, è disponibile solo tramite la partecipazione a studi clinici
  • Criteri di ammissibilità – Ogni studio ha requisiti specifici per chi può partecipare, includendo fattori come tipo di cancro, stadio, trattamenti precedenti e salute generale
  • Programma di trattamento – Comprendere l’impegno di tempo necessario per assumere il farmaco e partecipare alle visite di follow‑up
  • Benefici e rischi potenziali – Discutere con il tuo team sanitario quali benefici potresti sperimentare e quali rischi devi conoscere
  • Trattamenti alternativi – Comprendere quali altre opzioni terapeutiche sono disponibili per la tua condizione specifica
  • Copertura assicurativa – Sebbene il farmaco dello studio sia tipicamente fornito senza costi negli studi clinici, altri aspetti dell’assistenza potrebbero o meno essere coperti dall’assicurazione
È fondamentale avere discussioni approfondite con il tuo team sanitario riguardo a queste considerazioni prima di decidere se partecipare a uno studio clinico[1].
Categoria Dettagli
Nome del farmaco Galunisertib (LY2157299)
Meccanismo d’azione Inibitore della chinasi del recettore I del TGF-β
Somministrazione Compresse orali, tipicamente 150 mg due volte al giorno per 14 giorni seguiti da 14 giorni di pausa (ciclo di 28 giorni)
Tipi di cancro studiati Carcinoma epatocellulare, cancro al pancreas, glioblastoma, cancro colorettale, carcinoma polmonare non a piccole cellule, sindrome mielodisplastica, cancro al seno triplo negativo, carcinosarcoma ovarico, cancro alla prostata, carcinoma nasofaringeo
Terapie in combinazione Chemioterapia (gemcitabina, capecitabina, paclitaxel, carboplatino, lomustina), immunoterapia (nivolumab, durvalumab), terapie mirate (sorafenib, enzalutamide, ramucirumab), radioterapia
Principali risultati misurati Sicurezza, tollerabilità, sopravvivenza globale, sopravvivenza libera da progressione, tasso di risposta obiettiva, farmacocinetica, variazioni dei biomarcatori, qualità della vita
Fasi di studio Fase 1, Fase 1b, Fase 2, Fase 2/3 e studi combinati Fase 1b/2
Design di studio comuni Studi di escalation di dose, studi randomizzati controllati, studi umbrella, studi di terapia combinata
Monitoraggio della sicurezza Valutazione delle tossicità limitanti la dose, eventi avversi, parametri di laboratorio, monitoraggio cardiaco (intervallo QT)
Valutazioni dei biomarcatori Livelli di TGF-β, alfa-fetoproteina (AFP) per il cancro al fegato, sottoinsiemi di cellule immunitarie, livelli di citochine, profilazione molecolare del tumore

FAQ

  • Che cos'è galunisertib e come funziona? Galunisertib (noto anche come LY2157299) è un inibitore a piccola molecola che agisce sulla chinasi del recettore I del TGF-β, parte del percorso di segnalazione del fattore di crescita trasformante beta (TGF-β). Il TGF-β svolge molteplici ruoli nello sviluppo del cancro, tra cui promuovere la crescita tumorale, sopprimere il sistema immunitario e favorire la diffusione del cancro. Bloccando questo recettore, galunisertib mira a interrompere questi segnali che favoriscono il cancro e potenzialmente rallentare la crescita tumorale o rendere i tumori più sensibili ad altri trattamenti.
  • In quali tipi di cancro è stato studiato galunisertib? Sulla base dei dati degli studi clinici, galunisertib è stato studiato in diversi tipi di cancro, tra cui carcinoma epatocellulare (cancro al fegato), cancro al pancreas, glioblastoma (cancro al cervello), cancro colorettale con metastasi peritoneali, carcinoma polmonare non a piccole cellule, sindrome mielodisplastica, cancro al seno triplo negativo, carcinosarcoma ovarico, cancro alla prostata e carcinoma nasofaringeo. Il farmaco è stato investigato sia nelle fasi precoci sia avanzate di questi tumori.
  • Come viene somministrato galunisertib ai pazienti? Galunisertib è somministrato per via orale sotto forma di compresse. Il regime di dosaggio tipico nella maggior parte degli studi è di 150 mg assunti due volte al giorno per 14 giorni, seguiti da 14 giorni senza trattamento (ciclo di 28 giorni). Alcuni studi hanno testato dosi diverse, comprese tra 40 mg e 300 mg al giorno. Questo regime di dosaggio intermittente (14 giorni di assunzione, 14 giorni di pausa) sembra essere stato progettato per gestire gli effetti collaterali potenziali mantenendo l'efficacia terapeutica.
  • Con quali altri trattamenti è stato combinato galunisertib negli studi clinici? Galunisertib è stato studiato in combinazione con vari altri trattamenti oncologici, tra cui: agenti chemioterapici (gemcitabina, capecitabina, paclitaxel, carboplatino, lomustina); farmaci di immunoterapia (nivolumab, durvalumab – entrambi inibitori PD‑1/PD‑L1); terapie mirate (sorafenib, enzalutamide, ramucirumab); e radioterapia (inclusa la radioterapia stereotassica corporea e la radioterapia convenzionale). Questi approcci combinati mirano a migliorare l'efficacia del trattamento colpendo il cancro attraverso più meccanismi simultaneamente.
  • Quali sono i principali risultati misurati negli studi clinici su galunisertib? I principali risultati misurati negli studi clinici su galunisertib includono: sicurezza e tollerabilità (monitoraggio degli eventi avversi e determinazione della dose massima tollerata); misure di efficacia come sopravvivenza globale, sopravvivenza libera da progressione, tempo alla progressione tumorale e tasso di risposta obiettiva; proprietà farmacocinetiche (come il farmaco viene assorbito, distribuito ed eliminato dall'organismo); variazioni dei biomarcatori (come i livelli di TGF‑β e i marcatori immunitari); valutazioni della qualità della vita; e sintomi specifici della malattia. Nelle fasi iniziali gli studi si concentrano sulla sicurezza, mentre nelle fasi successive l'attenzione è sull'efficacia contro il cancro.

Sperimentazioni cliniche in corso su Galunisertib

  • Studio clinico su galunisertib e capecitabina per pazienti con cancro del colon-retto avanzato resistente alla chemioterapia con metastasi peritoneali

    Arruolamento concluso

    1 1 1
    Farmaci in studio:
    Paesi Bassi

Glossario

  • TGF-β (Fattore di crescita trasformante beta): Una proteina che controlla la crescita cellulare, la divisione cellulare e altre funzioni nelle cellule. Nel cancro, il TGF‑β può favorire la crescita tumorale, sopprimere il sistema immunitario e aiutare il cancro a diffondersi ad altre parti del corpo. Galunisertib agisce bloccando il percorso di segnalazione del TGF‑β.
  • Galunisertib: Un inibitore a piccola molecola (noto anche come LY2157299) che blocca il dominio chinasi del recettore I del TGF‑β, impedendo la segnalazione del TGF‑β. È studiato come potenziale trattamento per vari tipi di cancro.
  • Pharmacokinetics (PK): Lo studio di come un farmaco si muove nell'organismo, includendo l'assorbimento, la distribuzione nei tessuti, il metabolismo e l'eliminazione. Le misurazioni PK includono la concentrazione massima (Cmax), il tempo alla concentrazione massima (Tmax) e l'area sotto la curva (AUC).
  • Overall Survival (OS): Il periodo di tempo trascorso dalla data di diagnosi o dall'inizio del trattamento durante il quale i pazienti sono ancora in vita. È una misura chiave dell'efficacia dei trattamenti oncologici negli studi clinici.
  • Progression-Free Survival (PFS): Il periodo di tempo durante e dopo il trattamento in cui un paziente vive con il cancro senza che la malattia peggiori. La PFS è misurata dall'inizio del trattamento fino a quando il cancro progredisce o il paziente muore per qualsiasi causa.
  • Objective Response Rate (ORR): La percentuale di pazienti il cui cancro si riduce o scompare dopo il trattamento. Combina i tassi di risposta completa (CR) e risposta parziale (PR).
  • Dose-Limiting Toxicity (DLT): Effetti collaterali di un farmaco sufficientemente gravi da impedire un aumento della dose o che richiedono una riduzione della dose. L'identificazione delle DLT aiuta a determinare la dose massima tollerata.
  • Maximum Tolerated Dose (MTD): La dose più alta di un farmaco che può essere somministrata senza causare effetti collaterali inaccettabili. Viene tipicamente determinata negli studi clinici di fase 1.
  • Recommended Phase 2 Dose (RP2D): La dose determinata negli studi di fase 1 come appropriata per ulteriori test negli studi di fase 2. Questa dose bilancia l'efficacia potenziale con effetti collaterali accettabili.
  • BID: Dosaggio due volte al giorno (dal latino 'bis in die'). Negli studi su galunisertib, il farmaco era tipicamente somministrato come compresse orali due volte al giorno.
  • RECIST: Response Evaluation Criteria in Solid Tumors – un metodo standard per misurare quanto bene un paziente oncologico risponde al trattamento basandosi sui cambiamenti nella dimensione del tumore osservati nei test di imaging.
  • Complete Response (CR): La scomparsa di tutti i tumori target. Non si rilevano nuovi tumori e i marcatori tumorali (se presenti) devono tornare nei valori normali.
  • Partial Response (PR): Una diminuzione di almeno il 30 % nella somma dei diametri dei tumori target, rispetto alle misurazioni di base.
  • Stable Disease (SD): Né una riduzione sufficiente del tumore da qualificarsi come risposta parziale né un aumento sufficiente da qualificarsi come malattia progressiva.
  • Progressive Disease (PD): Un aumento di almeno il 20 % nella somma dei diametri dei tumori target o la comparsa di nuovi tumori.
  • Hepatocellular Carcinoma (HCC): Il tipo più comune di cancro primario al fegato che inizia nelle cellule epatiche. Diversi studi su galunisertib si sono concentrati su questo tipo di cancro.
  • Glioblastoma (GB): Un tipo aggressivo di cancro che inizia nel cervello o nel midollo spinale. È uno dei tipi di cancro studiati negli studi clinici su galunisertib.
  • Myelodysplastic Syndromes (MDS): Un gruppo di disturbi causati da cellule del sangue mal formate o disfunzionali. Galunisertib è stato studiato in pazienti con MDS a rischio molto basso, basso e intermedio.
  • Best Supportive Care (BSC): Trattamento somministrato per migliorare la qualità della vita prevenendo o trattando i sintomi della malattia o gli effetti collaterali causati da altri trattamenti il più presto possibile.
  • Peritoneal Metastases (PM): Cancro che si è diffuso al peritoneo (il tessuto che riveste la parete addominale e copre la maggior parte degli organi dell'addome). Galunisertib è stato studiato nel cancro colorettale con metastasi peritoneali.

Riferimenti

  1. https://clinicaltrials.gov/study/NCT02423343
  2. https://clinicaltrials.gov/study/NCT01722825
  3. https://clinicaltrials.gov/study/NCT02304419
  4. https://clinicaltrials.gov/study/NCT01682187
  5. https://clinicaltrials.gov/study/NCT02178358
  6. https://clinicaltrials.gov/study/NCT02734160
  7. https://clinicaltrials.gov/study/NCT01582269
  8. https://studi-clinici.it/studio/studio-clinico-su-galunisertib-e-capecitabina-per-pazienti-con-cancro-del-colon-retto-avanzato-resistente-alla-chemioterapia-con-metastasi-peritoneali/
  9. https://clinicaltrials.gov/study/NCT02008318
  10. https://clinicaltrials.gov/study/NCT02672475
  11. https://clinicaltrials.gov/study/NCT01246986
  12. https://clinicaltrials.gov/study/NCT01373164
  13. https://clinicaltrials.gov/study/NCT01220271
  14. https://clinicaltrials.gov/study/NCT02752919
  15. https://clinicaltrials.gov/study/NCT01965808
  16. https://clinicaltrials.gov/study/NCT03470350
  17. https://clinicaltrials.gov/study/NCT02240433
  18. https://clinicaltrials.gov/study/NCT02452008
  19. https://clinicaltrials.gov/study/NCT02906397
  20. https://clinicaltrials.gov/study/NCT02688712
  21. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04605562
  22. https://clinicaltrials.gov/study/NCT01746004